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直接Xa因子抑制剂TY1703抗血栓作用及机制研究

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直接Xa因子抑制剂TY1703抗血栓作用及机制研究

作者：邱小妙天津医科大学

学位级别：硕士

目的:通过酶活性测定和多种动物血栓模型,研究直接Xa因子抑制剂TY1703体内外抗血栓活性和作用机制,并对其PK-PD情况进行初步探讨,为其新药开发提供实验依据。方法:1、体外抗凝活性与作用机制研究通过生色底物法和连续速率法,建立离体酶... 详细信息

目的:通过酶活性测定和多种动物血栓模型,研究直接Xa因子抑制剂TY1703体内外抗血栓活性和作用机制,并对其PK-PD情况进行初步探讨,为其新药开发提供实验依据。方法:1、体外抗凝活性与作用机制研究通过生色底物法和连续速率法,建立离体酶活性测定方法,研究TY1703的体外抗凝活性和对Fxa的抑制特异性。2、体内抗凝活性与抗栓作用研究通过大鼠血流阻滞所致或电刺激伴狭窄所致静脉血栓形成模型,分别观察TY1703单次灌胃给予不同剂量、不同给药时间及多次给药对血栓湿重和干重的影响,评价TY1703抗静脉血栓作用;通过大鼠动静脉旁路血栓形成模型,观察TY1703对血栓形成的影响,评价TY1703抗动静脉血栓作用;通过电刺激大鼠颈总动脉血栓形成模型,观察TY1703对血栓形成时间的影响,评价TY1703的抗动脉血栓作用。通过断尾法测定大鼠尾出血时间和出血量,比较等效剂量下TY1703相对于阿哌沙班的出血倾向;通过检测包括抗凝血因子(FIIa、FIxa、Fxa、FXIa)活性、PT、TT和APTT等在内的实验性指标,观察TY1703对凝血系统和纤溶系统的影响,评价TY1703抗血栓的作用机制。3、犬PK-PD研究建立测定犬血浆内TY1703浓度的LC-MS/MS方法和Fxa活性的生色底物法,初步评价TY1703在犬血浆内的药物动力学和药效学及其相关性。结果:1、TY1703作用机制在离体酶活性实验中,TY1703与阿哌沙班均能选择性地抑制Fxa活性,并呈剂量依赖性,Ki值均值分别为1.5 nM和1.2 nM,而对其他凝血因子如FIIa、FIxa、FXIa无明显抑制作用。在大鼠血栓模型实验中,TY1703与阿哌沙班均能剂量依赖性(10 mg·kg)地抑制Fxa的活性,而对其它凝血因子及纤溶系统无显著作用。2、抗血栓作用TY1703呈剂量依赖性(0.30 mg·kg)减少血栓湿重和干重,在给药6 h左右,血栓湿重和干重最低,药效最好,TY1703的抗血栓作用可维持10 h以上。TY1703呈剂量依赖性(10 mg·kg)延长由电刺激所致颈动脉血栓形成的时间,TY1703抗静脉血栓、动静脉血栓和动脉血栓作用与等剂量阿哌沙班相似。3、对出血的影响TY1703能显著延长出血时间,剂量依赖性(10 mg·kg)地增加出血量,给药后6 h左右,出血副作用最大。综合风险评价的结果提示TY1703有较好的安全性。4、对凝血功能的影响TY1703能显著延长大鼠血浆PT,对APTT和TT无明显影响,结果与等剂量的阿哌沙班相接近。5、犬PK-PD研究犬灌胃给予TY1703后,血药浓度迅速上升,给药后1h最高(2170 ng·ml),之后随时间逐渐降低,与血药浓度变化趋势相类似,Fxa抑制率在给药后2 h最大(81.7%),且在给药6 h内Fxa抑制率一直维持在50%以上,之后随时间逐渐减小,至药后30 h时,血药浓度仅为42 ng·ml,Fxa抑制率减至4.8%,血药浓度与Fxa抑制率呈高度相关性(r=0.9333,P抑制血浆内Fxa活性,并有高度的特异性。根据效益风险性评价,TY1703可能安全性较好。经PK-PD研究,TY1703抗Fxa活性与血药浓度高度相关(r=0.9333,P<0.001)。

关键词： TY1703 Xa因子抑制剂抗凝活性抗栓作用静脉血栓动脉血栓动静脉血栓出血

心房颤动导管消融围术期不间断应用Xa因子抑制剂的疗效和安全性：对RCTs的荟萃分析

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心房颤动导管消融围术期不间断应用Xa因子抑制剂的疗效和安全性：...

作者：周栋徕杭州师范大学

学位级别：硕士

研究目的:评价在心房颤动导管消融围术期不间断应用Xa因子抑制剂的疗效和安全性。研究方法:采用计算机检索Pub Med、Web of Science、Clinicaltrials.gov和Embase等数据库,收集2019年7月底以前以英文公开发表的比较Xa因子抑制剂和华法... 详细信息

研究目的:评价在心房颤动导管消融围术期不间断应用Xa因子抑制剂的疗效和安全性。研究方法:采用计算机检索Pub Med、Web of Science、Clinicaltrials.gov和Embase等数据库,收集2019年7月底以前以英文公开发表的比较Xa因子抑制剂和华法林在房颤患者围术期不间断应用的疗效性和安全性的随机对照性研究（RCTs）。提取RCTs中的相关信息进行统计学处理及分析。研究结果:最终检索到6篇符合纳入标准的全英文文献,通过Review Manager5.3软件进行数据分析显示:与华法林比较,Xa因子抑制剂的总栓塞事件发生率（RR=1.09;95%CI:0.82-1.46;P=0.56）,中风/TIA发生率（RR=1.47;95%CI:0.31-6.97;P=0.63）,沉默型脑梗塞（SCE）发生率（RR=1.07;95%CI:0.81-1.42;P=0.63）无显著性差异;总出血事件发生率（RR=1.19;95%CI:0.87-1.63;P=0.28）,大出血事件的发生率（RR=0.93;95%CI:0.51-1.71;P=0.82）,非重大出血事件发生率（RR=1.32;95%CI:0.90-1.93;P=0.15）,心包填塞发生率（RR=0.76;95%CI:0.32-1.83;P=0.54）无显著性差异。结论:与华法林比较,在房颤患者导管消融围术期不间断使用Xa因子抑制剂不增加其栓塞风险（中风/TIA、SCE）,同时出血事件发生率及心包填塞事件也均无显著性差异。因此,在房颤导管消融围术期间不间断应用Xa因子抑制剂与华法林的疗效性及安全性相当。

关键词：心房颤动导管消融术华法林 Xa因子抑制剂抗凝

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Xa因子抑制剂

国外医药（合成药．生化药．制剂分册） 1996年第5期17卷 259-262页

作者：梅静

不同剂量Xa因子抑制剂在肺栓塞维持期抗凝治疗中临床疗效与安全性分析

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不同剂量Xa因子抑制剂在肺栓塞维持期抗凝治疗中临床疗效与安全性...

作者：王翔天津医科大学

学位级别：硕士

目的新型口服抗凝剂的出现得到很多临床医生的关注,包括Xa因子抑制剂和IIa因子抑制剂。其中利伐沙班作为一种Xa因子抑制剂已经III期临床实验证明抗凝疗效与华法林相似,且使用方便,目前在我国被广泛用于临床。随着人口数量的增长,寿命的... 详细信息

目的新型口服抗凝剂的出现得到很多临床医生的关注,包括Xa因子抑制剂和IIa因子抑制剂。其中利伐沙班作为一种Xa因子抑制剂已经III期临床实验证明抗凝疗效与华法林相似,且使用方便,目前在我国被广泛用于临床。随着人口数量的增长,寿命的延长及生活方式的改变,肺栓塞的患病率越来越高,抗凝治疗的同时出血风险也随之增加,因此本研究主要讨论不同剂量Xa因子抑制剂在肺栓塞维持期抗凝治疗中临床疗效与安全性,以期指导临床治疗。方法通过回顾2017年9月至2018年6月因肺栓塞就诊于天津医科大学总医院并收治于呼吸与危重症医学科的病例,经筛选符合入选标准的病例共51例,对其进行长达6-12个月的治疗及随访。本试验研究药物均为利伐沙班,对照组抗凝剂量为20mg一天一次,共30例;实验组为10mg一天一次,共21例。对入选患者收集一般人口学信息、既往病史、高危因素、相关血液学指标及影像学检查结果等资料,并进行随访,从而比较不同剂量利伐沙班对于肺栓塞维持期的临床疗效(通过D-二聚体,临床症状及CTPA结果评估)与安全性(肝肾功能,出血事件,胃部不适)。结果1.对照组(20mg利伐沙班组)与实验组(10mg利伐沙班组)在年龄、性别、身高、体重、BMI、既往病史、高危因素及肺栓塞严重程度等方面未见显著统计学差异,具有可比性。2.临床疗效:就D-二聚体而言,两组间未见显著统计学差异;在临床症状方面分为完全缓解、好转、全因死亡或复发,两组之间P值>0.05。综合疗效评估中对照组显效17例(56.7%),有效11例(36.7%),无效2例(6.6%),相应地在实验组各为15例(71.4%),6例(28.6%),0例(0.0%),两组之间无统计学差异。3.安全性:肝肾功能损害在两组之间P值均>0.05;胃部不适,对照组2例,实验组2例,两者之间未见显著统计学意义;出血事件:对照组1人因脑出血死亡,7人出现不同程度牙龈出血或便潜血,不需要临床干预自行终止;实验组1人因呕血住院,1人因经量较多致血色素下降,3人出现少量牙龈出血;余未见出血事件,两组之间P值>0.05。结论1.通过比较实验组与对照组,两种剂量利伐沙班在肺栓塞维持期抗凝治疗中临床疗效未见显著性差异。2.安全性:两组相比,无论是胃部不适、肝肾功能,还是出血事件方面,在统计学上均无显著性差异。但在20mg组有1例患者因脑出血死亡。10mg组有2例出现临床相关非大出血事件。虽然出血事件两组间未见差异,但小出血事件在高剂量组数量更多,这是值得临床关注的问题。3.综上所述,两种剂量利伐沙班在肺栓塞维持期抗凝治疗中临床疗效及安全性结果相似。目前利伐沙班在临床已开始广泛应用,可以观察到患者依从性良好,但价格昂贵,在完成本研究后继续随访,有2名患者因利伐沙班价格昂贵更换为华法林抗凝治疗。因此我们十分需要大型临床研究比较不同剂量利伐沙班在肺栓塞维持治疗中的疗效及安全性,以期降低小出血事件发生率,同时改善患者的成本获益比。

关键词：肺栓塞 Xa因子抑制剂利伐沙班临床疗效安全性

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Χa因子抑制剂的研究进展

中国药科大学学报 2010年第2期41卷 104-111页

作者：陈鑫张惠斌黄文龙江凯中国药科大学新药研究中心南京210009

Χa因子是一种丝氨酸蛋白酶,在凝血过程中起关键作用,是临床上预防和治疗凝血的新靶点,在口服抗凝剂的开发中扮演着重要角色,近年来引起药学工作者的广泛关注。本文综述了几类主要的直接Χa因子抑制剂及其构效关系的最新研究进展,特别... 详细信息

Χa因子是一种丝氨酸蛋白酶,在凝血过程中起关键作用,是临床上预防和治疗凝血的新靶点,在口服抗凝剂的开发中扮演着重要角色,近年来引起药学工作者的广泛关注。本文综述了几类主要的直接Χa因子抑制剂及其构效关系的最新研究进展,特别是利用现有抑制剂-酶复合物晶体X-衍射研究得到的Χa因子结合位点的重要结构信息,从结构上进一步分析Χa因子与多种不同类型的药物分子相结合的作用机制,从而总结出抑制剂-酶紧密结合的重要分子间相互作用,为基于结构的药物设计以获得新型Χa因子抑制剂提供较好的理论依据。

关键词： Xa因子抑制剂构效关系研究进展

微生物来源的Xa因子抑制剂F02-2172的研究

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中国抗生素杂志 2007年第5期32卷 277-279页

作者：路新华郑智慧马瑛石英董悦生任晓穆栋张华贺建功华北制药集团新药研究开发中心微生物药物国家研究工程中心石家庄050015

利用一种由本中心建立的Xa因子抑制剂高通量体外筛选模型,从大量真菌菌库及其来源的代谢产物中筛选到了一株可产生阳性活性化合物的菌株F02ZA-2172,该菌株的发酵液经有机溶剂提取、硅胶柱色谱、ODS柱色谱、Sephadex LH-20柱色谱及HPLC... 详细信息

利用一种由本中心建立的Xa因子抑制剂高通量体外筛选模型,从大量真菌菌库及其来源的代谢产物中筛选到了一株可产生阳性活性化合物的菌株F02ZA-2172,该菌株的发酵液经有机溶剂提取、硅胶柱色谱、ODS柱色谱、Sephadex LH-20柱色谱及HPLC制备分离,得到F02-2172A、B和C三个活性化合物。经紫外、质谱、核磁等理化数据分析,确定这三个化合物分别与已知化合物6-epi-ophiobolin K、ophiobolin K和ophiobolin G的结构相同,但该类化合物对xa因子的抑制活性至今未见报道。

关键词：微生物 Xa因子抑制剂二倍半萜

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抗凝血药Xa因子抑制剂的合成与分子模拟

抗凝血药Xa因子抑制剂的合成与分子模拟

作者：李红伟浙江工业大学

学位级别：硕士

近年来血栓类疾病的发病率呈不断上升趋势,已经成为危害人类健康的第一杀手。传统的抗凝血药物虽广泛应用于临床,但存在许多缺陷,如治疗窗口窄,不同个体的剂量差异性大,并且容易与其它许多药物或食物相互作用等。所以亟需研究开发新型... 详细信息

近年来血栓类疾病的发病率呈不断上升趋势,已经成为危害人类健康的第一杀手。传统的抗凝血药物虽广泛应用于临床,但存在许多缺陷,如治疗窗口窄,不同个体的剂量差异性大,并且容易与其它许多药物或食物相互作用等。所以亟需研究开发新型的抗凝血药物。有研究表明,多肽类的小分子化合物对凝血因子xa有很好的活性,这类化合物由苯甲磺酰基部分、对甲基苯甲胺部分以及连接这两部分的两个氨基酸组成。其L型结构特征吻合靶点蛋白的结构。疏水性的苯甲磺酰基团中的苯环结构结合到因子xa的S1区域。对甲基苯甲胺部分占据凝血因子xa的S4口袋。在国内外文献报道的基础上,结合凝血因子xa的蛋白结构特征,对已报道化合物的基本结构进行取代基的改进。本文在化合物中引入环状氨基酸脯氨酸和侧链带有特殊官能团的氨基酸如谷氨酸和谷氨酰胺等,考察这类氨基酸的引入是否对因子xa的活性有影响。先期运用分子模拟对接手段对设计的化合物进行初步筛选,对接结果显示化合物结构可以吻合靶点蛋白的L型结构特征,一些化合物与凝血因子xa对接结果表现突出。在对接研究的基础上,设计了这些化合物的合成路线,并采用液相合成多肽的方法进行了合成。为提高反应产率,降低副产物的产生,采用分两段合成的方法。再以DCC/HOBt等偶联剂,通过合成肽键把两个片段连接到一起合成目标化合物。以苄氯、各种氨基酸和对氰基苄胺等为原料合成了10个化合物。合成的化合物通过核磁,质谱等检测方法对其进行了确认。为了得到化合物的实际抑制活性,对合成化合物的三个参数IC50、APTT和PT时间进行了测定。实验测定结果与对接结果基本吻合,验证了分子模拟的可信性。结果显示化合物可以延长APTT和PT时间,具有一定的抗凝活性。药物最终作用于人体,前期必须考察其药代动力学及毒性特征。本文对合成的化合物进行了ADMET预测,预测结果显示它们血浆蛋白结合率小于90%,99%无法穿过血脑屏障,对代谢酶无抑制作用。但同时显示其中的3个化合物存在潜在的肝毒性。总之,本文设计,对接筛选出一组具有潜在抗凝活性的化合物,并对其进行了合成。合成的化合物通过体外活性实验证实其有一定的抑制活性同时验证了对接结果的准确性。最后运用ADMET对化合物的药代动力学和毒性进行预测。研究结果表明环状氨基酸的引入对化合物的活性无明显影响,而在P2位引入谷氨酸特别是酯化的谷氨酸乙酯对活性影响突出。这些工作为后续的凝血因子xa抑制剂的结构设计和活性研究打下了一定的基础。

关键词：抗凝血药 Xa因子抑制剂类肽合成 ADMET

xa因子直接抑制剂治疗中心静脉导管相关血栓的疗效介绍

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广州医科大学学报 2017年第5期45卷 31-33页

作者：刘芯张还珠广州医科大学附属第一医院肿瘤内科广州医科大学肿瘤学系广东广州510230

目的:探讨Xa因子抑制剂治疗外周静脉置入中心静脉(PICC)导管相关血栓的疗效及安全性。方法:1例晚期乳腺癌患者PICC置管后4 d,静脉彩超检查显示PICC管周血栓形成,予利伐沙班20mg/d,口服48 d。结果:静脉彩超检查复查示PICC管周血流通畅,... 详细信息

目的:探讨Xa因子抑制剂治疗外周静脉置入中心静脉(PICC)导管相关血栓的疗效及安全性。方法:1例晚期乳腺癌患者PICC置管后4 d,静脉彩超检查显示PICC管周血栓形成,予利伐沙班20mg/d,口服48 d。结果:静脉彩超检查复查示PICC管周血流通畅,治疗过程无出血事件发生。结论:Xa因子抑制剂可作为中心静脉导管相关血栓有效、安全的药物。

关键词： Xa因子抑制剂中心静脉导管血栓

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新型抗凝药物直接Xa因子抑制剂利伐沙班

中国临床药理学与治疗学 2009年第4期14卷 361-367页

作者：柯永胜皖南医学院弋矶山医院心内科皖南医学院心血管疾病研究所

抗凝药物在防治血栓事件中发挥重要作用,但传统的抗凝药物如肝素需胃肠道外给药,院外使用不便。口服抗凝药如华法林治疗安全窗窄,需经常监测凝血酶原时间,也给患者使用带来不便。新型口服抗凝剂利伐沙班是直接Xa因子抑制剂,具有使用方... 详细信息

抗凝药物在防治血栓事件中发挥重要作用,但传统的抗凝药物如肝素需胃肠道外给药,院外使用不便。口服抗凝药如华法林治疗安全窗窄,需经常监测凝血酶原时间,也给患者使用带来不便。新型口服抗凝剂利伐沙班是直接Xa因子抑制剂,具有使用方便、无需监测的优点。现有的循证医学证据表明其在防治血栓事件中安全、有效。本文就利伐沙班的临床研究进展作一介绍。

关键词：抗凝药 Xa因子抑制剂利伐沙班静脉血栓急性冠脉综合征房颤