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骨架蛋白调节相关原发性免疫缺陷病的机制研究

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重庆医科大学学报 2021年第9期46卷 1014-1019页

作者：李亚男赵晓东重庆医科大学附属儿童医院风湿免疫科国家儿童健康与疾病临床医学研究中心儿童发育疾病研究教育部重点实验室儿童感染免疫重庆市重点实验室

原发性免疫缺陷病(primary immmunodeficiency disease,PID)是一组由基因突变导致的免疫失衡性疾病,主要表现为反复、严重感染,特殊病原微生物感染,常伴自身免疫及肿瘤高度易感性。细胞骨架是一组维持细胞形态、促进细胞移动且可调节细... 详细信息

原发性免疫缺陷病(primary immmunodeficiency disease,PID)是一组由基因突变导致的免疫失衡性疾病,主要表现为反复、严重感染,特殊病原微生物感染,常伴自身免疫及肿瘤高度易感性。细胞骨架是一组维持细胞形态、促进细胞移动且可调节细胞多项功能的蛋白网状结构,主要由微管、微丝和中间纤维组成。本文以PID为研究背景,以威斯科特-奥尔德里奇综合征(Wiskott-Aldrich syndrome,WAS)和DOCK8缺陷为例,对was蛋白和DOCK8蛋白在细胞免疫、体液免疫及其在免疫代谢、核内调节的的作用机制进行工作综述,并对尚存科学问题进行展望。

关键词：原发性免疫缺陷病骨架蛋白 was蛋白 DOCK8

HLA单倍体相合造血干细胞移植治疗Wiskott-Aldrich综合征一例报告及文献复习

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中华血液学杂志 2014年第11期35卷 1027-1029页

作者：马宏炜刘丽辉徐数娜胡文青马永涛张永清解放军第309医院血液科北京100091 河南省开封市儿童医院

Wiskott-Aldrich综合征（WAS）又称湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征,是位于Xp1 1.22-p 11.23区域was蛋白（WASP）基因突变所致的单基因遗传病,临床表现为免疫缺陷、血小板减少及湿疹的三联征,患者常合并自身免疫性疾病,发生恶性肿瘤的... 详细信息

Wiskott-Aldrich综合征（WAS）又称湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征,是位于Xp1 1.22-p 11.23区域was蛋白（WASP）基因突变所致的单基因遗传病,临床表现为免疫缺陷、血小板减少及湿疹的三联征,患者常合并自身免疫性疾病,发生恶性肿瘤的风险也较高，流行病学调查显示发达国家新生儿中WAS的发病率为1/100万～10/100万,目前研究证实造血干细胞移植（HSCT）是根治WAS最有效的方法;未接受HSCT的WASP阴性患儿中位生存期仅为15岁,约59％的患者死于感染，我们采用HLA单倍体相合HSCT成功治疗1例WAS患儿,现报道如下并进行文献复习。

关键词： Wiskott-Aldrich综合征单倍体相合HSCT 造血干细胞移植文献复习移植治疗 HLA 免疫缺陷综合征 was蛋白

Wiskott-Aldrich综合征的研究进展

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免疫学杂志 2022年第9期38卷 825-828页

作者：任安雯刘超红华中科技大学同济医学院基础医学院病原生物学系武汉430030

Wiskott-Aldrich综合征是一种WASP缺陷导致的先天性免疫异常病,其典型症状为湿疹、血小板减少导致的出血、免疫缺陷导致的反复感染。诊断主要依靠WASP水平降低以及WAS基因缺陷,目前最有效的治疗手段为造血干细胞移植,近年来基因治疗也... 详细信息

Wiskott-Aldrich综合征是一种WASP缺陷导致的先天性免疫异常病,其典型症状为湿疹、血小板减少导致的出血、免疫缺陷导致的反复感染。诊断主要依靠WASP水平降低以及WAS基因缺陷,目前最有效的治疗手段为造血干细胞移植,近年来基因治疗也在逐渐进入应用;对症治疗方面,促血小板生成素受体激动剂的使用为减少甚至避免输注血小板提供了可能。关于WASP的基础研究揭示了WASP在免疫系统的调节、血小板的维持以及肿瘤的发生等方面具有重要作用,这类研究也将为WAS的诊断和治疗提供依据。

关键词： Wiskott-Aldrich综合征 was蛋白先天性免疫异常

Wiskott-Aldrich综合征研究进展

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实用儿科临床杂志 2012年第21期27卷 1621-1624页

作者：赵晓东重庆医科大学附属儿童医院肾脏免疫科重庆400014

Wiskott-Aldrich综合征(WAS)是一种少见的X-连锁隐性遗传性免疫缺陷病,以血小板减少伴小血小板、湿疹、免疫缺陷为主要表现,易患自身免疫性疾病和恶性肿瘤。该病由编码was蛋白(WASp)的WAS基因突变所致。WASp仅在造血系统表达,在造血细... 详细信息

Wiskott-Aldrich综合征(WAS)是一种少见的X-连锁隐性遗传性免疫缺陷病,以血小板减少伴小血小板、湿疹、免疫缺陷为主要表现,易患自身免疫性疾病和恶性肿瘤。该病由编码was蛋白(WASp)的WAS基因突变所致。WASp仅在造血系统表达,在造血细胞分化、迁移,细胞信号传导,免疫突触形成及淋巴细胞凋亡中起重要作用,可导致多种免疫细胞的功能异常。近来对WAS发病机制,尤其是各种免疫细胞的功能进行了深入研究。但自身免疫和血小板减少的机制仍不清楚。现将近年WAS的研究进展综述如下。

关键词： Wiskott-Aldrich综合征 was蛋白免疫缺陷免疫细胞功能

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WASp缺陷对滤泡辅助T细胞功能的影响

WASp缺陷对滤泡辅助T细胞功能的影响

作者：张璇重庆医科大学

学位级别：硕士

第一部分：Wiskott-Aldrich综合征患儿滤泡辅助T细胞的数量和功能研究目的：通过检测Wiskott-Aldrich综合征(WAS)患儿外周血滤泡辅助T细胞(Tfh)的数量及功能,探讨Tfh在Wiskott-Aldrich综合征的发病机制中的作用。方法：收集35例WAS患儿... 详细信息

第一部分：Wiskott-Aldrich综合征患儿滤泡辅助T细胞的数量和功能研究目的：通过检测Wiskott-Aldrich综合征(WAS)患儿外周血滤泡辅助T细胞(Tfh)的数量及功能,探讨Tfh在Wiskott-Aldrich综合征的发病机制中的作用。方法：收集35例WAS患儿及35例同龄健康儿童外周血,流式细胞术检测WAS患儿及健康同龄儿童外周血Tfh细胞百分比,Tfh亚群变化,及分泌细胞因子IL21的Tfh百分比;流式分选WAS患儿及健康同龄儿童外周血CD4+T细胞,qPCR检测WAS患儿及健康同龄儿童CD4+T细胞中Tfh分化发育关键转录因子Bcl6和抑制分子Blimp-1 mRNA表达。结果：WAS患儿外周血Tfh细胞百分比较健康对照显著下降(HC: 7.0±0.6%;WAS: 3.9±0.4%;P<0.0001),且随WAS患儿年龄的增加外周血Tfh下降更加显著。WAS患儿外周血记忆Tfh较健康对照在各年龄均显著降低(HC:21.0±1.4%;WAS: 10.1±l.l%;P<0.0001)。WAS患儿外周血Thl样Tfh百分比显著低于健康对照(HC:37.8±1.6%;WAS 32.3±1.9%;P=0.02),Th2样和Th17样Tfh百分比与健康对照无差异,但WAS患儿外周血Th2样+Th17样Tfh/Th1样Tfh比例显著高于健康对照(HC:1.5±0.1%;WAS2.1±0.2%;P=0.02)。WAS患儿外周血ICOS+细胞占Tfh细胞百分比较健康对照显著升高(未刺激：HC:3.8±0.3%;WAS 7.1±0.8%;P=0.001;PHA刺激：HC：19±2.8%;WAS 28.6±2.6%;P=0.02)。WAS患儿外周血IL21+细胞占Tfh细胞百分比与健康对照无显著统计学差异。WAS患儿CD4+T细胞Bcl6表达较健康对照显著降低(HC:1.7±0.3%;WAS 0.5±0.1%;P=0.02), Blimp-1表达与健康对照比较无显著差异。结论：WAS患儿外周血Tfh数量较健康同龄对照显著下降,可能是因为WAS患儿外周血CD4+T细胞中的转录因子Bcl6表达下降,此结果部分阐明了WAS综合征免疫缺陷的发病机制。WAS患儿外周血Tfh亚群偏移,ICOS表达升高,可能是WAS患儿易发生自身免疫性疾病的原因之一。第二部分：WAS基因敲除小鼠滤泡辅助T细胞免疫记忆应答的研究目的：通过检测未免疫及二次免疫后WAS基因缺陷小鼠Tfh的变化,探讨WASp缺陷对Tfh免疫记忆反应的影响。方法：同窝内选取WASp缺陷小鼠6只,WT小鼠6只,每种各取3只一组,分为生理盐水组和免疫组。生理盐水组在d0天和d30天腹腔注射NS 400μL;免疫组在d0天和d30天腹腔注射NP-KLH 400μg。两组均在d35天心脏取血及处死取脾脏制成细胞悬液。流式细胞术检测外周血及脾脏细胞Tfh比例。结果：生理盐水组,WASp缺陷小鼠外周血及脾脏细胞CD4+CD44hiCXCR5+ T细胞百分比与WT小鼠无显著差异。然而,WASp缺陷小鼠外周血及脾脏细胞CD4+CXCR5+ICOS+ T细胞百分比(Blood, WT:2.3±0.3%;WAS 4.2±0.2%;P=0.01;Spleen, WT:4.1±0.9%;WAS 8.0±0.3%;P=0.02)及CD4+CXCR5+ PD-1+ T细胞百分比(Blood, WT:2.3±0.6%;WAS 5±0.3%;P=0.02;Spleen, WT:4.3±0.5%;WAS 8.6±0.3%;P=0.002)较WT小鼠均显著升高。免疫组,WASp缺陷小鼠外周血及脾脏细胞CD4+CD44hiCXCR5+ T细胞百分比均显著低于WT小鼠(Blood, WT:4.9±0.1%;WAS 3.1 ±0.1%;P=0.001;Spleen, WT:6.7±0.3%;WAS 8.4±0.1%;P=0.008 ) ,且脾脏细胞CD4+CXCR5+Bcl6+ T细胞也显著下降(WT:6.8±0.5%;WAS 4.6±0.5%;P=0.04)o与生理盐水组一致的是,WASp缺陷小鼠外周血及脾脏细胞CD4+CXCR5+ ICOS+ T细胞百分比(Blood, WT:5.8±0.4%;WAS 3.2±0.5%;P=0.02;Spleen, WT:13.8±0.2%;WAS 16.7±0.5%;P=0.007)及CD4+CXCR5+ PD-1+ T细胞百分比(Blood, WT:3.9±0.5%;WAS 6.5±0.7%;P=0.04;Spleen, WT:14.2±0.5%;WAS 17.5±0.4%;P=0.008)均较WT小鼠显著升高。结论：WASp缺陷导致二次免疫应答记忆Tfh数量减少,但共刺激分子

关键词： Wiskott-Aldrich综合征滤泡辅助T细胞发病机制 was蛋白二次免疫

Wiskott-Aldrich综合征10例临床与分子特点分析

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Wiskott-Aldrich综合征10例临床与分子特点分析

作者：肖慧勤重庆医科大学

学位级别：硕士

目的探讨10例Wiskott-Aldrich综合症(Wiskott-Aldrich syndrome ,WAS)患儿的临床、免疫学和分子生物学特点。方法 1.对2007-2009年在重庆医科大学附属儿童医院诊断的10例WAS患儿进行临床资料总结及临床表型评分。 2.对患儿进行血常规... 详细信息

目的探讨10例Wiskott-Aldrich综合症(Wiskott-Aldrich syndrome ,WAS)患儿的临床、免疫学和分子生物学特点。方法 1.对2007-2009年在重庆医科大学附属儿童医院诊断的10例WAS患儿进行临床资料总结及临床表型评分。 2.对患儿进行血常规、免疫球蛋白、淋巴细胞分类、淋巴细胞转换率、硝基蓝四氮唑还原试验(NBT)及骨髓常规检查。 3.收集10例患儿及家庭成员新鲜全血标本。 ***-Hypaque密度梯度离心分离患儿及亲属外周血单个核细胞(PBMCs),送重庆医科大学电镜室行淋巴细胞扫描电镜(SEM)检查。 5.应用流式细胞术(Flow cytometry ,FCM)检测10例患儿及父母PBMCs中was蛋白(Wiskott-Aldrich syndrome protein ,WASP)表达。 6.提取患儿总RNA,RT-PCR逆转录合成cDNA,提取患儿及亲属基因组DNA,用于WASP基因的扩增。 7. PCR扩增WASP cDNA,12个外显子及内含子交接区域。琼脂糖胶回收纯化PCR产物直接进行双向测序,将测序结果与GeneBank的WASP基因序列进行比对,经RT-PCR发现突变后进一步行DNA分析明确。结果 1.本组均男性,多以自幼大便带血丝及皮肤瘀点瘀斑起病,均有血小板减少伴小血小板,湿疹和免疫缺陷表现,为典型WAS。2例发生自身免疫性溶血性贫血(AIHA),1例患视网膜母细胞瘤(RB),评5分。3例分别发生严重感染和湿疹评4分,4例评3分。 2.具有阳性家族史患儿临床诊断年龄(9个月)明显早于无家族史者(12.9个月)。 3.多数患儿IgA(8/9)、IgE(8/9)和IgG(7/9)升高,除6例CD4+T比例下降(6/9),其余患儿淋巴细胞亚群分类正常。1例淋巴细胞增殖功能降低(1/3),2例NBT下降(2/5)。 4. 6例患儿行骨髓细胞学检查,其结果缺乏特征性改变。 5. 5例患儿行SEM可见典型淋巴细胞微绒毛改变。 6. 10例患儿PBMCs均无WASP表达。 7. 9例行WASP基因突变分析共发现7种不同突变,3例为新型突变(*),8例位于编码区,1例位于内含子。4例突变位于EVH1区,2例BR区,1例VCA区,1例GBD区。突变类型包括无义突变4例(2例155 C>T, R 41 X;2例665 C>T,R 211 X),错义突变2例(*168 C>A, T 45 K;1487 G>A ,D485N/5′剪切),缺失突变1例(*747-748 del T, I 238 Fs X260),拼接位点突变1例(Ivs9 +2 T>C),插入突变1例(*253 Ins A,C73X)。8例患儿母亲为突变携带者。 8.除预防性抗生素及静注丙球(IVIG),3例接受造血干细胞移植(HSCT),移植后2例正常表达WASP,1例死于巨细胞病毒(CMV)所致的肺间质性病变。结论早发持续血小板减少伴血小板体积减小的男性患儿应怀疑WAS及相关疾病, WASP检测和基因分析是明确诊断的重要手段,基因分析还有利于发现携带者和进行遗传咨询。干细胞移植是目前根治WAS,尤其是重症患儿最有效的方法。

关键词： Wiskott-Aldrich综合征 was蛋白 was蛋白基因临床表型分子诊断

两个Wiskott-Aldrich综合征家系遗传学及分子发病机制研究

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两个Wiskott-Aldrich综合征家系遗传学及分子发病机制研究

作者：张文超河北医科大学

学位级别：硕士

第一部分一个Wiskott-Aldrich综合征家系遗传学及分子发病机制研究目的:探讨一个Wiskott-Aldrich综合征(Wiskott-Aldrich syndrome,WAS)患者家系发病机制与临床表型的相关性。方法:1.收集WAS家系家庭成员病史。2.采集先证者及其表弟外... 详细信息

第一部分一个Wiskott-Aldrich综合征家系遗传学及分子发病机制研究目的:探讨一个Wiskott-Aldrich综合征(Wiskott-Aldrich syndrome,WAS)患者家系发病机制与临床表型的相关性。方法:1.收集WAS家系家庭成员病史。2.采集先证者及其表弟外周血进行实验室检查。3.流式细胞术(Flow cytometry,FCM)和免疫印迹实验(Western blot,WB)检测先证者及其母亲was蛋白(Wiskott-Aldrich syndrome protein,WASp)表达。4.下一代测序技术(next generation sequencing,NGS)对先证者及表弟进行靶向测序,筛选致病基因,并对其父母及表弟父母进行Sanger测序验证。5.利用生物信息学软件对基因检测结果进行致病性分析。结果:1.该WAS家系中先证者及表弟均为患儿,先证者反复感染伴严重湿疹,临床评分为4分,其表弟评分为5分;2.先证者及其表弟患有轻中度贫血,血常规计数均显示白细胞增高,血小板计数严重减少。免疫球蛋白检测中先证者的Ig G、Ig A和Ig M均减少,Ig E正常,表弟Ig G和Ig E增高,Ig A减低,Ig M正常。淋巴细胞检测中两人总T细胞均增高,CD19+/20+均减低,其中先证者CD3+和CD3-CD56+增高,CD3+CD4+和CD3+CD4+/CD3+CD8+正常,CD3+CD8+减低;表弟CD3+CD8+和CD3-CD56+正常,CD3+CD4+和CD3+CD4+/CD3+CD8+减低;3.先证者WASp表达量为3.8%,其母亲WASp表达量为72.8%,正常对照WASp表达量为96%,WB与FCM的结果相符;4.基因测序显示两位患儿均存在WAS基因外显子2上c.158T>C突变,导致氨基酸p.L53P改变,他们的母亲均为突变基因的携带者,同时其表弟还在内含子2发生ivs2273+14C>T突变;5.对突变基因进行突变致病性生物信息分析,结果显示两个突变均可能具有致病性。结论:***基因c.158T>C错义突变可能是该家系的致病原因。***表达减少甚至缺如导致先证者临床表型严重。3.应用NGS明确WAS患者的病因,对临床明确诊断及后期的治疗是至关重要的。第二部分一个X染色体倾斜性失活女性Wiskott-Aldrich综合征家系遗传学及分子发病机制研究目的:探讨一个Wiskott-Aldrich综合征(Wiskott-Aldrich syndrome,WAS)的女性患者的分子发病机制。方法:1.收集怀疑为WAS患者家系成员病史。2.采集先证者和其母亲的外周血进行详细的实验室检查。3.流式细胞术(Flow cytometry,FCM)和免疫印迹实验(Western blot,WB)检测先证者和其母亲was蛋白(Wiskott-Aldrich syndrome protein,WASp)表达。4.下一代基因测序技术(next generation sequencing,NGS)对先证者进行靶向测序,筛选致病基因,并对先证者父母进行Sanger测序验证。***(Polymerase chain reaction)扩增雄性激素受体(AR)基因第1外显子CAG重复序列对X染色体失活性进行检测。结果:1.家系调查发现其两个舅舅及表舅均患有免疫性血小板减少症(Immune thrombocytopenia,ITP),女性家庭成员无明显症状,符合伴X染色体隐性遗传特征;2.先证者中度贫血,血小板减少伴血小板体积减小,免疫系统异常,肺炎支原体抗体效价1:160。先证者母亲中度贫血,免疫球蛋白Ig M和Ig A低于正常水平,其他无明显异常;3.先证者WASp表达量为20.6%,其母亲WASp表达量为50.4%,均低于正常人的WASp;***测序发现先证者WAS基因的2号外显子发生c.173T>C基因杂合突变,使蛋白质p.P58L改变,脯氨酸被亮氨酸替代,导致WASp的表达量明显低于正常人。其母亲为突变基因的携带者,父亲为正常成年人;***甲基化分析发现经甲基化敏感性内切酶HpaⅡ酶切后,先证者及其母亲均存在X染色体失活。先证者携带正常WAS基因X染色体发生了失活,突变基因所在的X染色体保持活性,导致杂合子携带者表现出相应的临床症状。结论:Wiskott-Aldrich综合征女性杂合子携带者可因X染色体倾斜性失活导致患病,临床上对于女性患者应引起高度重视。

关键词： Wiskott-Aldrich综合征 was蛋白错义突变免疫缺陷 X染色体失活 WAS基因