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黄芪甲苷调控vegf/PI3K/AKT信号通路干预肺微血管内皮细胞血管新生的影响及临床研究

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黄芪甲苷调控VEGF/PI3K/AKT信号通路干预肺微血管内皮细胞血管新...

作者：王璐山东中医药大学

学位级别：硕士

目的:间质性肺疾病（interstitial lung disease,ILD）是以间质增生、炎症细胞浸润为主要病理改变的一组异质性疾病,肺间质纤维化（pulmonaryfibrosis,PF）是间质性肺疾病中最常见的类型,在中医学中,其多归于“肺痿”范畴,病程一般呈进... 详细信息

目的:间质性肺疾病（interstitial lung disease,ILD）是以间质增生、炎症细胞浸润为主要病理改变的一组异质性疾病,肺间质纤维化（pulmonaryfibrosis,PF）是间质性肺疾病中最常见的类型,在中医学中,其多归于“肺痿”范畴,病程一般呈进行性发展,目前尚无确切有效的临床治疗药物。研究发现,血管新生及修复在肺纤维化疾病中发挥了重要作用,vegf/PI3K/AKT信号通路为血管新生机制相关的重要通路之一。中药单体黄芪甲苷是黄芪中生物活性最高的一种单体化合物,黄芪为中医临床治疗肺纤维化的常用药物之一。临床研究通过对山东省中医院肺病科门诊用于治疗间质性肺疾病的相关方剂、中药进行整理归类,分析常用药物规律;实验研究则以黄芪甲苷为实验药物,在大鼠肺微血管内皮细胞诱导损伤后,给予黄芪甲苷干预,观察黄芪甲苷调控vegf/PI3K/AKT信号通路对大鼠肺微血管内皮细胞（PMVECs）血管新生的作用,以期为临床治疗提供参考及依据。方法:1.临床研究:整理2016年1月～2017年12月山东省中医院肺病科治疗间质性肺疾病的门诊病历资料,从中选择符合本次研究纳入标准病例316例,处方316首,运用EXCEL软件,建立数据库,对处方中药物的使用频次及用药规律进行相关分析。同时选取临床典型病案进行病例分析。2.实验研究:2.1大鼠肺微血管内皮细胞（PMVECs）诱导损伤模型的建立及黄芪甲苷的浓度的选择。应用CCK-8法选取不同浓度的诱导剂IL6及黄芪甲苷作用于的大鼠PMVECs,选取实验药物浓度;2.2基于vegf/PI3K/AKT信号通路观察血管新生及黄芪甲苷对于IL6诱导损伤的大鼠PMVECs的影响。分为空白对照组（A组）、模型组（B组）、黄芪甲苷+PMVECs+IL6组（C组）、vegf抑制剂组+PMVECs+IL6（D组）四组,除空白对照以外,以上每组细胞先用IL-6实验浓度处理12h,然后加入不同药物处理24h。此后,观测细胞增殖及细胞凋亡情况,同时Western blot法检测各组vegf、PI3K、AKT、mTOR蛋白水平并比较,qPCR测定各组vegf的mRNA水平并比较。结果:1.临床研究:通过对临床316例病例处方用药进行分析,最常用的中药种类有补气药、活血化瘀药、清热化痰类药物。使用频次最高者为黄芪,其次还有麻黄、前胡、白前、枇杷叶等。典型病案分析中,运用扶正益气法治疗的间质性肺疾病患者,患者自诉相关呼吸道症状较前缓解,因感染加重次数亦较前减少。2.实验研究:根据CCK-8结果,将诱导剂IL-6的浓度（1μg/mL）定为干预浓度,黄芪甲苷浓度（10μM）定为实验浓度。IL-6干预大鼠PMVECs后,与A组相比,IL-6抑制了细胞的增殖,vegfmRNA蛋白水平下降,PI3K等相关因子蛋白表达水平亦降低。VGEF抑制剂作用后可降低细胞的增殖,下调表达vegf mRNA,并使vegf等因子蛋白水平降低;与A组、B组相比,C组可以促进细胞的增殖,提高vegf mRNA蛋白水平,PI3K等相关因子蛋白表达水平亦提高。结论:（1）该院肺病科门诊在应用中药治疗间质性肺疾病时,黄芪的应用频率高,导师张伟教授治疗间质性肺疾病时,辨证论治,重视补益气血,亦多应用黄芪配伍治疗,同时兼顾止咳化痰、活血化瘀,临床有一定效果,对指导临床用药具有重要意义。（2）IL-6可以抑制大鼠PMVECs细胞增殖,从而对细胞造成损伤,黄芪甲苷能够促进大鼠PMVECs细胞的增殖,提高vegf及PI3K等相关因子的蛋白表达,考虑其可能通过vegf/PI3K/AKT通路发挥作用,促进血管新生。

关键词：间质性肺疾病血管新生黄芪黄芪甲苷 VEGF信号通路

基于VEGF信号通路研究苗药血脉通对脑出血大鼠脑组织细胞自噬与凋亡的作用

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西部医学 2021年第5期33卷 660-664,669页

作者：饶斌查昀钟蕾姚益群黄石市第五医院湖北黄石420204 黄石市中心医院湖北黄石435000

目的探讨基于血管内皮生长因子(vegf)信号通路研究苗药血脉通对脑出血大鼠脑组织细胞自噬、凋亡的作用及其相关的作用机制。方法选取正常Wistar雄性大鼠50只,将12只大鼠作为假手术组,其余按照Rosenberg法建立脑出血大鼠模型随机分为脑... 详细信息

目的探讨基于血管内皮生长因子(vegf)信号通路研究苗药血脉通对脑出血大鼠脑组织细胞自噬、凋亡的作用及其相关的作用机制。方法选取正常Wistar雄性大鼠50只,将12只大鼠作为假手术组,其余按照Rosenberg法建立脑出血大鼠模型随机分为脑出血组、给药A组和给药B组。给药A组和给药B组分别予以15 mg/(kg·d)、30 mg/(kg·d)苗药血脉通治疗,假手术组、脑出血组予以等量生理盐水,给药方式为灌胃,均连续给药35 d。采用TUNEL法检测各组大鼠脑组织细胞凋亡情况;采用Weatern blot法检测Beclin-1、vegf、基质细胞衍生因子1(SCDF-1α)、CXCR-4蛋白表达量,免疫组化法检测PI3K、AKT蛋白水平;测定各组大鼠脑出血病灶体积。结果脑出血组、给药A组和给药B组大鼠脑组织细胞凋亡数、脑出血病灶体积、Beclin-1、vegf、PI3K、AKT、SCDF-1α、CXCR-4等蛋白表达量均显著高于假手术组(Pvegf、PI3K、AKT、SCDF-1α、CXCR-4等蛋白表达量均显著升高,差异具有统计学意义(PVEGF信号通路调节细胞自噬,抑制细胞凋亡,发挥脑保护作用。

关键词： VEGF信号通路苗药血脉通脑出血自噬凋亡

地骨皮甲素调节VEGF信号通路对分泌性中耳炎大鼠的作用研究

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实用药物与临床 2020年第12期23卷 1069-1073页

作者：卡迪丽娅·木拉提艾力根·阿不都热依木张瑾新疆维吾尔自治区人民医院耳鼻喉科诊疗中心新疆乌鲁木齐830001

目的研究地骨皮甲素对分泌性中耳炎大鼠的作用及机制。方法72只大鼠随机分为6组,分别为对照组,模型组,地骨皮甲素低、中、高剂量组及泼尼松组,除对照组外,其余各组采用注射卵清蛋白的方法建立分泌性中耳炎大鼠模型,造模完成后,对照组及... 详细信息

目的研究地骨皮甲素对分泌性中耳炎大鼠的作用及机制。方法72只大鼠随机分为6组,分别为对照组,模型组,地骨皮甲素低、中、高剂量组及泼尼松组,除对照组外,其余各组采用注射卵清蛋白的方法建立分泌性中耳炎大鼠模型,造模完成后,对照组及模型组灌胃给予生理盐水,地骨皮甲素低、中、高剂量组按照20 ml/kg分别灌胃给予大鼠0.5 mg/ml、1 mg/ml、2 mg/ml的地骨皮甲素,泼尼松组按照20 ml/kg灌胃给予大鼠0.25 mg/ml的泼尼松,连续给药21 d后,测定大鼠中耳灌洗液中IFN-γ、IL-4水平,血清TNF-α、IL-6及IL-1β水平,苏木精-伊红染色对大鼠中耳组织进行病理学检查,Western blot检测大鼠中耳组织vegf、vegfR-2水平。结果与模型组比较,地骨皮甲素各剂量组及泼尼松组大鼠血清TNF-α、IL-6及IL-1β水平,中耳灌洗液中IL-4水平均显著降低(Pvegf及vegfR-2水平均显著降低(PVEGF信号通路有关。

关键词：地骨皮甲素分泌性中耳炎 VEGF信号通路

VEGF信号通路及结直肠癌抗vegf/vegfR靶向治疗

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现代肿瘤医学 2016年第21期24卷 3491-3495页

作者：王倩倩朱陵君南京医科大学第一附属医院肿瘤科江苏南京210029

化疗联合靶向药物是晚期结直肠癌的主要治疗手段。VEGF信号通路在结直肠癌发生发展中地位特殊,且针对VEGF信号通路的靶向药物临床应用广泛、疗效好。本文就VEGF信号通路及结直肠癌抗vegf/vegfR靶向药物作一综述。

关键词：结直肠癌 VEGF信号通路抗vegf/vegfR靶向药物

基于网络药理学推测和分子生物学验证探讨半枝莲抗胰腺癌的活性成分及其作用机制

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中草药 2020年第12期51卷 3234-3245页

作者：张红娜邹佳楠李昆翟真真翟静河北经贸大学生物科学与工程学院河北石家庄050061 复旦大学医学院上海200433 上海交通大学医学院上海200025 泰安市中心医院山东泰安271000 山东第一医科大学(山东省医学科学院)基础医学院山东省中药生物技术重点实验室山东泰安271000

目的运用网络药理学预测和分子生物学验证探讨半枝莲抗胰腺癌的活性成分及其作用机制。方法通过中医药系统药理学数据库和分析平台(TCMSP)筛选半枝莲的活性成分和相关潜在靶点;应用毒性与基因比较数据库(CTD)、治疗靶点数据库(TTD)、药... 详细信息

目的运用网络药理学预测和分子生物学验证探讨半枝莲抗胰腺癌的活性成分及其作用机制。方法通过中医药系统药理学数据库和分析平台(TCMSP)筛选半枝莲的活性成分和相关潜在靶点;应用毒性与基因比较数据库(CTD)、治疗靶点数据库(TTD)、药物基因组学知识库(PharmGKB)建立胰腺肿瘤靶点数据库;基于半枝莲潜在靶点与胰腺肿瘤靶点的匹配结果,构建PPI网络,拓扑分析筛选核心靶点;基于核心靶点的GO功能富集分析和KEGG通路富集分析建立半枝莲抗胰腺癌的信号通路图;采用Western blotting验证半枝莲中核心成分木犀草素对胰腺癌细胞PANC-1中P53、Bax和Bcl-2关键靶点的调控作用。结果共筛选出28种活性成分,包括槲皮素、木犀草素、汉黄芩素等;91个半枝莲作用靶点,经拓扑筛选获得24个核心靶点,涉及TP53、AKT1、JUN、vegf等。GO功能富集分析显示,半枝莲作用靶点共涉及到73条生物学过程,KEGG通路富集筛选出18条信号通路参与胰腺癌的治疗,主要是通过NF-κB、p53、PI3K-Akt和VEGF信号通路来调节肿瘤炎性微环境、细胞周期阻滞、促细胞凋亡以及抗血管生成。分子生物学实验发现半枝莲中木犀草素可调节p53信号通路中关键靶点促进胰腺癌细胞的凋亡,证明了本研究中网络药理学分析结果的可靠性。结论初步证实了半枝莲具有多成分-多靶点-多途径协同作用的特点以及治疗胰腺肿瘤的潜在分子机制,为进一步探索其作用机制及临床应用奠定基础。

关键词：网络药理学分子生物学半枝莲胰腺肿瘤分子机制槲皮素木犀草素汉黄芩素 TP53 AKT1 凋亡过程的正负调节炎症反应 NF-κB信号通路 p53信号通路 PI3K-Akt信号通路 VEGF信号通路

奶牛白细胞氧代谢vegf通路和新基因散热调节

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中国兽医学报 2020年第9期40卷 1817-1824页

作者：刘松松王剑西南大学动物科技学院重庆400703

旨在讨论奶牛适应高温散热生理基因调控和信号通路。采集热环境(25,30,35℃)中娟珊牛血液样品,分离白细胞提取总RNA,采用Smart-Seq2扩增、构建序列文库,RNA-seq高通量测序筛选基因和q-PCR荧光定量进行验证。结果显示热差异基因功能主要... 详细信息

旨在讨论奶牛适应高温散热生理基因调控和信号通路。采集热环境(25,30,35℃)中娟珊牛血液样品,分离白细胞提取总RNA,采用Smart-Seq2扩增、构建序列文库,RNA-seq高通量测序筛选基因和q-PCR荧光定量进行验证。结果显示热差异基因功能主要集中在免疫抑制、氧化应激和内分泌紊乱;qRT-PCR验证PRDM1、SAMSN1、BHLHE40、NR4A2、DUSP6、EDN1、MYL9、PTGS2和IL-8基因表达上调,而IL1A和TGFB2基因下调;VEGF信号通路调节氧代谢,发现新基因ENSBTAG00000005339与PRDM1、DUSP67、SAMSN1、END1、ENSBTAG00000010303、PTGS2和IL-1参与VEGF信号通路。结果显示,奶牛白细胞中VEGF信号通路及其基因(ENSBTAG00000005339和DUSP6、DUSP67、SAMSN1、END1、ENSBTAG00000010303、PTGS2和IL-1A)调控氧代谢实现高温散热。

关键词：娟珊牛高温调控 VEGF信号通路氧代谢 RNA-seq

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脉络膜新生血管相关信号通路研究进展

国际眼科杂志 2019年第5期19卷 762-765页

作者：邓宝娣李嘉王庭槐中山大学中山医学院生理学教研室中国广东省广州市510275 中山大学中山眼科中心眼科学国家重点实验室中国广东省广州市510060

脉络膜新生血管(CNV)又称视网膜下新生血管,是多种眼底病的基础病理改变,也是导致黄斑区病理性损害和严重视功能障碍的常见原因。目前CNV的治疗研究多以血管内皮生长因子(vegf)信号通路为靶向治疗,但其存在疗效不持久、需重复注射以及... 详细信息

脉络膜新生血管(CNV)又称视网膜下新生血管,是多种眼底病的基础病理改变,也是导致黄斑区病理性损害和严重视功能障碍的常见原因。目前CNV的治疗研究多以血管内皮生长因子(vegf)信号通路为靶向治疗,但其存在疗效不持久、需重复注射以及眼内注射可能带来的副作用等问题。因此,进一步研究CNV发生发展进程中可能具有重要影响作用的信号通路,对研发治疗CNV的新药物和新技术具有十分重要的作用。本文综述目前已报道的CNV相关信号通路的研究进展,以期深入了解CNV的发生发展进程,并为相关疾病的诊疗提供新思路。

关键词：脉络膜新生血管 VEGF信号通路 Wnt信号通路 Shh信号通路 TGF-β/Smad信号通路 Notch信号通路

有氧运动对高脂膳食大鼠棕色脂肪中vegf通路的影响

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西安体育学院学报 2018年第6期35卷 715-721页

作者：朱镕鑫龚丽景付鹏宇王孝强曾凡星胡扬北京体育大学北京100084 中国运动与健康研究院北京100084 山东体育学院济南250102

目的拟探讨8周有氧运动调控棕色脂肪(BAT)中vegf通路相关蛋白以抵抗高脂膳食对机体不良影响的可能机制。方法 7周龄雄性SD大鼠50只,随机分为普通膳食组(N组,n=14,饲喂维持饲料)和高脂膳食组(H组,n=36,饲喂高脂饲料)。饲喂10周后,N组随... 详细信息

目的拟探讨8周有氧运动调控棕色脂肪(BAT)中vegf通路相关蛋白以抵抗高脂膳食对机体不良影响的可能机制。方法 7周龄雄性SD大鼠50只,随机分为普通膳食组(N组,n=14,饲喂维持饲料)和高脂膳食组(H组,n=36,饲喂高脂饲料)。饲喂10周后,N组随机分为普通对照组(NC组,n=7)和普通运动组(NE组,n=7); H组随机分为高脂对照组(HC组,n=7)和高脂运动组(HE组,n=7)。NE与HE组进行8周中等强度有氧跑台运动干预。干预结束后对比各组大鼠体成分和肩胛间棕色脂肪湿重;测试血清甘油三酯和胆固醇含量; RT-qPCR检测BAT中血管内皮生长因子a(vegfa)及其受体(KDR/Flk-1)、环氧合酶2(COX2) mRNA表达水平; Western Blot检测BAT中vegfa、KDR/Flk-1、COX2、解偶联蛋白1 (UCP1)、肾上腺素能受体β3 (Adrβ3)和磷脂酰肌醇磷脂酶Cγ(PLCγ)蛋白表达水平。结果 (1)有氧运动可显著降低普通和高脂大鼠的体重、体脂含量和血脂水平;提高BAT含量和BAT占体脂量的百分比(BAT%);(2)有氧运动可提高vegfa、KDR/Flk-1、COX2 mRNA的表达;(3)有氧运动可显著提高普通膳食组BAT内UCP1、COX2、Adrβ3和PLCγ蛋白水平;高脂膳食组vegf通路相关蛋白的表达没有显著性差异,但有上调趋势。结论有氧运动可通过激活VEGF信号通路,上调BAT含量和活性,降低血脂水平,以达到降低体脂的目的。

关键词：有氧运动高脂膳食棕色脂肪 VEGF信号通路

基于网络药理学探讨逍遥散调控多囊卵巢综合征子宫内膜容受性的作用机制及实验验证

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湖南中医药大学学报 2023年第1期43卷 69-79页

作者：王茜何忆清李哲靓余歌星苏艳红刘慧萍杨硕湖南中医药大学湖南长沙410208

目的基于网络药理学及实验验证初步探究逍遥散调控多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)子宫内膜容受性的核心中药、活性成分、药物靶点和作用机制。方法通过TCMSP、ETCM数据库筛选逍遥散活性成分及潜在作用靶标,应用GeneGa... 详细信息

目的基于网络药理学及实验验证初步探究逍遥散调控多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)子宫内膜容受性的核心中药、活性成分、药物靶点和作用机制。方法通过TCMSP、ETCM数据库筛选逍遥散活性成分及潜在作用靶标,应用GeneGards和OMIM数据库检索PCOS疾病靶点,GEO数据库筛选子宫内膜容受性相关差异表达基因,取其交集获得PCOS子宫内膜容受性相关靶点;再将药物与PCOS子宫内膜容受性相关靶点取交集;通过STRING数据库对交集基因进行PPI分析,对交集基因进行GO和KEGG功能富集分析;运用Cytoscape软件,初步构建逍遥散调控PCOS子宫内膜容受性的“中药-核心成分-潜在靶点-通路”网络。验证实验以Ishikawa细胞为受试对象,通过Western blot及qRT-PCR检测逍遥散及其核心中药含药血清对Ishikawa细胞vegf、vegfR2、COX2、PKC和整合素αvβ3的蛋白及mRNA表达的影响。结果GeneGards和OMIM数据库获得5451个疾病基因,GEO数据库获得375个差异表达基因,取交集获得102个PCOS子宫内膜容受性相关靶点;在逍遥散方中获得161个药物活性成分,222个药物靶点,最终得到29个交集基因。GO功能富集分析发现,主要涉及脂质与动脉粥样硬化、流体剪切应力与动脉粥样硬化、蛋白多糖等分子功能。KEGG通路富集分析发现,其主要涉及P53、NF-κB、AGE-RAGE、vegf等信号通路。初步筛选出逍遥散调控PCOS子宫内膜容受性的核心中药为柴胡、白芍、薄荷、甘草4味。细胞实验表明,与空白血清组比较,逍遥散、逍遥散核心中药、阿司匹林含药血清组的vegf、vegfR2、COX2、PKC、整合素αvβ3蛋白及mRNA表达明显升高(PVEGF信号通路,促进子宫内膜血管生成,改善子宫内膜容受性。

关键词：逍遥散多囊卵巢综合征子宫内膜容受性网络药理学 VEGF信号通路