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温阳健脾方调控vegf/pi3k/akt通路改善RSA小鼠母胎界面血管生成的作用机制研究

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温阳健脾方调控VEGF/PI3K/Akt通路改善RSA小鼠母胎界面血管生成的...

作者：张字抒云南中医药大学

学位级别：硕士

目的:本课题在姜丽娟教授临床“和畅”思想的指导下,探索国家级名中医张良英教授经验方温阳健脾方(白术15g、川续断15g、黄芪20g、甘草6g、淫羊藿15g、桑寄生15g、菟丝子20g、党参20g、茯苓15g、杜仲15g、阿胶15g)。本研究以vegf/pi3k/... 详细信息

目的:本课题在姜丽娟教授临床“和畅”思想的指导下,探索国家级名中医张良英教授经验方温阳健脾方(白术15g、川续断15g、黄芪20g、甘草6g、淫羊藿15g、桑寄生15g、菟丝子20g、党参20g、茯苓15g、杜仲15g、阿胶15g)。本研究以vegf/pi3k/akt信号通路为切入点,研究温阳健脾中药通过激活vegf/pi3k/akt通路作用于RSA小鼠母胎界面血管从而改善生成情况的过程,观察RSA小鼠母胎界面vegf、HIF-1α的表达及组织形态学的变化,检测促血管生成因子(vegf)、抑血管生成因子、pi3k/akt通路蛋白等表达情况,探讨温阳健脾方通过调控vegf/pi3k/akt信号通路促进RSA小鼠母胎界面血管有效改善,进而保护妊娠的具体作用机制,进一步为中医药温阳健脾方剂在临床治疗RSA提供理论支撑。方法:1.阅读文献及医书,总结RSA的病因病机。查阅各朝代中医大家对RSA的研究及用药特点,进一步了解中西医RSA的发病机制、诊断及治疗手段,为治疗RSA的提供新思路。2.实验方法:以CBA/J雌鼠×BALB/c孕鼠作为空白对照组,通过CBA/J雌鼠×DBA/2孕鼠构建RSA小鼠模型,并将其分为温阳健脾方低剂量组(8.43g/kg)、温阳健脾方高剂量组(16.85g/kg)、模型对照组。每组8只,给予药物14天后取其蜕膜组织,计算孕鼠存活率、胚胎丢失率。此外,通过H&E染色观察蜕膜组织病理形态学改变,RT-q PCR检测蜕膜组织中vegf、HIF-α、pi3k、akt m RNA表达,免疫组化观察蜕膜组织中vegf、HIFA、pi3k、akt蛋白表达,Western blot检测蜕膜组织vegf、HIFA、pi3k、akt蛋白表达。结果:1.与正常妊娠小鼠,RSA小鼠胚胎丢失率显著升高(pvegf、HIF、pi3k、akt m RNA表达下调(pvegf、pi3k、akt m RNA的表达上调(ppi3k、p-akt、vegf、HIF蛋白表达显著下调(ppi3k、p-akt、vegf、HIF蛋白表达明显增加(ppi3k蛋白表达具上调趋势,其余指标蛋白表达变化较模型组均无明显差异(p>0.05)。结论:温阳健脾方可以明显改善RSA小鼠胚胎丢失率、促进母胎蜕膜组织新生。温阳健脾方药剂高剂量组明显改善RSA小鼠母胎界面组织vegf/pi3k/akt表达促进界面血管新生。

关键词：复发性流产温阳健脾方 vegf/pi3k/akt通路母胎界面

冠心Ⅱ号组方对颈动脉损伤兔血管内皮修复作用及相关vegf/pi3k/akt通路的影响

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冠心Ⅱ号组方对颈动脉损伤兔血管内皮修复作用及相关VEGF/PI3K/Ak...

作者：郭春霞昆明医科大学

学位级别：硕士

[目的]采用兔颈动脉球囊损伤术联合高脂饮食建立术后支架内再狭窄（in-stent restenosis,ISR）模型,观察中药复方冠心Ⅱ号组方对血管内皮的修复作用评价其疗效,并从血管内皮生长因子/磷酯酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B（Vascular endothelial... 详细信息

[目的]采用兔颈动脉球囊损伤术联合高脂饮食建立术后支架内再狭窄（in-stent restenosis,ISR）模型,观察中药复方冠心Ⅱ号组方对血管内皮的修复作用评价其疗效,并从血管内皮生长因子/磷酯酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B（Vascular endothelial growth factor/phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B,vegf/pi3k/akt）信号通路探索相关机制。[方法]清洁级日本大耳兔30只适应性饲养1周后,随机分为假手术组、手术组、冠心Ⅱ号（GXⅡ）组、冠心Ⅲ号（GXⅢ）组、阿托伐他汀钙组,共计5组,每组6只。（1）假手术组（普通饲料+生理盐水）:不做球囊损伤手术,普通标准饮食,生理盐水4mL/day灌胃;（2）手术组（颈动脉球囊损伤+高脂饲料+生理盐水）:颈动脉球囊损伤手术,高脂饮食,生理盐水4 mL/day灌胃;（3）GXⅡ号组（颈动脉球囊损伤+高脂饲料+GXⅡ）:颈动脉球囊损伤手术,高脂饮食,GXⅡ溶液（4g/day）灌胃;（4）GXⅢ号组（颈动脉球囊损伤+高脂饲料+GXⅢ）:颈动脉球囊损伤手术,高脂饮食,GXⅢ溶液（9g/day）灌胃;（5）阿托伐他汀钙组（颈动脉球囊损伤+高脂饲料+阿托伐他汀钙片）:颈动脉球囊损伤手术,高脂饮食,阿托伐他汀钙溶液5 mg/day灌胃。所有实验兔干预15天后,空气栓塞法处死,摘取右颈总动脉,主动脉抽取全血。采用苏木精-伊红（hematoxylin-eosin,HE）染色,镜下观察各组损伤血管组织形态病理学的改变;Western blot测定颈动脉损伤段血管vegf,pi3k,akt,磷酸化akt（p-akt）、内皮细胞一氧化氮合成酶（eNOS）蛋白表达;酶联免疫吸附（ELISA）法分别检测兔血清内皮素-1（ET-1）及血清血脂指标总胆固醇（TC）,甘油三酯（TG）,低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）,高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。[结果]1.一般情况:假手术组兔精神状态良好,活动自如;余4组造模初期手术后兔精神倦怠,行动相对迟缓。经干预处理后,除手术组大鼠一般情况无明显缓解外,GXⅡ、GXⅢ及阿托伐他汀钙组兔较手术组兔一般情况均较干预前有不同程度的改善,精神状态好转,行动迟缓症状减轻。2.损伤血管组织形态学观察:假手术组血管内膜表面光滑,无明显增厚现象;与假手术组相比,手术组血管内膜厚度较假手术组明显增加,血管管腔面积减小;与手术组相比,各治疗组兔损伤血管内膜增厚的情况明显减轻,血管管腔面积相对增大。3.血脂水平:与假手术组比较,手术组兔血清TC、TG、LDL-C水平升高（P＜0.05）,HDL-C水平降低（P＜0.05）;与手术组相比,各治疗组兔血清TC、TG、LDL-C水平降低（P＜0.05）,HDL-C水平升高（P＜0.05）。4.损伤血管组织蛋白表达:与假手术组比较,手术组兔血管组织vegf、P13k、p-akt蛋白表达上调（P＜0.01）、eNOS蛋白表达下调（P＜0.01）;与手术组相比,各治疗组兔组织蛋白vegf、P13k、p-akt 蛋白的表达下凋（P＜0.01）、eNOS 表达上调（P＜0.01）。5.血清ET-1水平:与假手术组比较,手术组血清ET-1水平上升（P＜0.01）;与手术组相比,各治疗组血清ET-1水平降低（P＜0.01）。[结论]冠心Ⅱ号组方（冠心Ⅱ号、冠心Ⅲ号）对颈动脉球囊损伤兔模型能减轻血管内膜增厚程度,调节血脂TC、TG、LDL-C、HDL-C水平,具有血管内皮保护样作用。其作用可能与vegf/pi3k/akt信号通路相关,冠心Ⅱ号组方通过下凋p-akt、P13k、vegf表达、上调eNOS表达、降低ET-1水平,从而改善血管内皮功能,减轻血管内膜增生。

关键词：颈动脉球囊损伤 vegf/pi3k/akt通路冠心Ⅱ号组方血管内皮

基于vegf/pi3k/akt信号通路探究芪归药对干预糖尿病肾病大鼠肾脏组织纤维化的作用机制

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基于VEGF/PI3K/Akt信号通路探究芪归药对干预糖尿病肾病大鼠肾脏...

作者：沈梦琪山东中医药大学

学位级别：硕士

目的:实验研究探讨黄芪配伍当归药对通过调控vegf/pi3k/akt通路相关mRNA的水平对糖尿病肾病(diabetic kidney disease,DkD)大鼠相关生化指标及尿蛋白排泄率的影响,通过观察DkD大鼠肾脏组织的病理改变,通过免疫组化法及RT-PCR法(quantita... 详细信息

目的:实验研究探讨黄芪配伍当归药对通过调控vegf/pi3k/akt通路相关mRNA的水平对糖尿病肾病(diabetic kidney disease,DkD)大鼠相关生化指标及尿蛋白排泄率的影响,通过观察DkD大鼠肾脏组织的病理改变,通过免疫组化法及RT-PCR法(quantitative Real-time PCR,RT-PCR)检测vegf/pi3k/akt通路mRNA蛋白表达水平的变化,以此来探究黄芪-当归药对在vegf/pi3k/akt通路上的作用机制,为黄芪-当归药对应用于临床治疗糖尿病肾病提供实验依据。方法:实验研究1.采用链脲佐菌素(streptozocin,STZ)30mg/kg腹腔注射进行DkD大鼠模型的构建,分为模型组、芪归药对组(黄芪:当归=3:2、5.40g/kg·d)、达格列净组(0.45mg/kg·d),每组各5只,以同周龄SD大鼠5只作为空白对照组。2.药期间分别测定各组大鼠体重、尿量、尿糖、尿酮、胰岛素,给药前和最后一次给药后进行糖化血红蛋白(glycated hemoglobin,Hb A1c)检查。3.8周后处死,各组均选择3只分离肾脏,按病理组织学资料制作肾组织石蜡切片,用于进行肾组织病理学、超微结构形态学的观察,RT-PCR法检测DkD大鼠肾脏组织vegf、pi3k及akt的mRNA表达量,免疫组化法检测vegf、pi3k及akt蛋白的表达情况。对各组实验结果进行数据统计分析,探究芪归药干预vegf/pi3k/akt通路mRNA蛋白的表达对D kD大鼠肾脏组织纤维化进程的影响。结果:1.对DkD大鼠症状及体征的影响:(1)空白对照组大鼠自主活动正常。(2)模型组大鼠反应迟钝。(3)与模型组相比,给药后的芪归药对组及达格列净组的大鼠一般情况均有好转。2.对DkD大鼠体质量的影响:(1)与空白对照组相比,灌胃前其余三组大鼠体质量增长较快(PkD大鼠血清的影响:(1)与空白对照组相比,模型组大鼠的空腹血糖(f asting plasma glucose,FPG)、血肌酐(serum creatinine,Scr)、甘油三酯(trigly cerides,TG)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、糖化血清蛋白(glycated serum protein,GSP)及Hb A1c水平均明显升高(Ppiration,INS)指标水平均有明显下降(PkD大鼠尿微量白蛋白(microscale albuminuria,MAU)及β2-微球蛋白(β2-microglobulin,β2-MG)的影响:(1)与空白对照组相比较,芪归药对组及达格列净组大鼠的β2-MG、MAU指标均升高明显(PkD大鼠肾脏组织病理学的影响:(1)与空白对照组比较,模型组大鼠可见肾小管上皮细胞出现了明显的颗粒样改变,肾小球囊腔出现硬化,毛细血管处可以观察到系膜细胞明显增生以及基底膜明显增厚,可见少量粒细胞浸润。(2)相比较于模型组,芪归药对组可见大鼠肾脏组织肾小球毛细血管清晰,少量肾小管上皮细胞出现空泡化改变,达格列净组也可见少量肾小管扩张与少量粒细胞浸润。6.对DkD大鼠肾脏组织纤维化的影响:(1)相比较于空白对照组,模型组组织中局部间质及血管周围可见较多蓝色着染胶原纤维。(2)在芪归药对组和达格列净组大鼠的局部肾小管间质中都发现了大量的蓝色着色胶原纤维。7.对DkD大鼠肾组织vegf/pi3k/akt信号通路mRNA表达量的影响:(1)VE GF、pi3k及akt的mRNA在DkD模型组大鼠肾脏组织中的含量明显较少(Pvegf、pi3k及akt的mRNA表达水平显著升高(P通路之间相比较,芪归药对与达格列净组m R NA的表达量从高到低依次是vegf、akt、pi3k。(4)达格列净组vegf的mRNA表达量稍高于芪

关键词：糖尿病肾病黄芪-当归药对实验研究 vegf/pi3k/akt通路 mRNA蛋白表达量抗纤维化

新风胶囊通过调控miR-126-vegf/pi3k/akt信号通路改善类风湿关节炎患者血瘀状态的作用机制研究

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海南医学院学报 2022年第7期28卷 522-527,538页

作者：林章英汪元黄传兵张皖东王桂珍陈瑞莲龚雪安徽中医药大学研究生院安徽合肥230038 安徽中医药大学第一附属医院风湿病一科安徽合肥230031

目的:从miR-126-血管内皮细胞因子(vascular endothelia growth factor,vegf)/磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinases,pi3k)/丝-苏氨酸蛋白激酶(serine-threonine kinase,akt)信号通路角度探讨新风胶囊(XFC)改善类风湿关节炎(RA)患者血瘀状态的作用机制。方法:选取符合诊断标准的60例RA患者,按照随机数字表法将其分为XFC治疗组30例,来氟米特(LEF)对照组30例,治疗组口服新风胶囊(每次3粒,3次/d),对照组口服来氟米特(每次1粒,1次/d)。观察RA患者血瘀症状评分,检测实验室指标血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、类风湿因子(rheumatoid factors,RF)、抗环瓜氨酸肽抗体(anti-cyclic citrullinated peptides,CCP)、凝血酶时间(thrombin time,TT)、部分凝血酶原时间(activated partial thromboplastin time,APTT)、凝血酶原时间(prothrombin time,PT)、D二聚体(d-dimer,D-D)、纤维蛋白原(fibrinogen,FBG)、血小板(platelet,PLT)、血小板平均体积(mean platelet volume,MPV)、血小板分布宽度(platelet distribution width,PDW)水平,实时荧光定量PCR法检测miR-126水平,ELISA法检测肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、IL-35、vegf、pi3k、akt水平。采用Spearman方法对RA患者血瘀症状总积分、血瘀相关指标与疾病活动性指标、细胞因子、miR-126、vegf、pi3k、akt进行相关性分析。结果:两组治疗后相比,XFC组在改善血瘀症状、疾病活动性指标及降低miR-126、vegf、pi3k、akt、TNF-α、IL-6、D-D、FBG、PLT和升高IL-35水平方面明显优于LEF组,差异有统计学意义(Pvegf、pi3k、akt之间存在一定相关性。结论:RA患者体内存在血瘀状态,XFC可能通过miR-126-vegf/pi3k/akt信号通路改善患者细胞因子网络紊乱从而改善RA患者血瘀状态。

关键词：类风湿关节炎血瘀状态新风胶囊 miR-126 vegf/pi3k/akt通路

苦碟子注射液对急性脑梗死后血管新生的促进及对miR-210调控机制的研究

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苦碟子注射液对急性脑梗死后血管新生的促进及对miR-210调控机制...

作者：曾子修北京中医药大学

学位级别：硕士

脑梗死急性期风火痰瘀蕴化形成火毒是病情骤变、加重恶化的转折点。火毒致病,一方面其酷烈暴戾,可引发一系列损害性因子的启动,损伤脑络,既往研究证实此过程与以炎性反应为中心环节的缺血级联损伤相吻合;另一方面,火毒之急剧加重更损伤... 详细信息

脑梗死急性期风火痰瘀蕴化形成火毒是病情骤变、加重恶化的转折点。火毒致病,一方面其酷烈暴戾,可引发一系列损害性因子的启动,损伤脑络,既往研究证实此过程与以炎性反应为中心环节的缺血级联损伤相吻合;另一方面,火毒之急剧加重更损伤机体正气,败坏形质。当前研究证实缺血级联损伤可导致神经血管单元结构及功能破坏、抑制血管新生。促进脑梗死后血管新生,对恢复缺血组织血氧供应,改善脑梗死后神经功能具有重要意义。miR-210为当前公认的缺氧特异性miRNA,其在缺血诱导下的血管新生中有明显促进作用,miR-210 还可调控血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,vegf）表达从而介导血管新生。苦碟子注射液,具有清热解毒通络之功效,对急性脑梗死损伤具有保护作用,然而其是否可以调控miR-210介导vegf/pi3k/akt通路,从而促进血管新生呢?目前尚未阐清。本研究选取大脑中动脉栓塞（middle cerebral artery occlusion,MCAO）大鼠模型,观察苦碟子注射液对急性脑梗死再灌注3天后血管新生的影响;进一步运用miR-210激动剂（miR-210 agomir）作为阳性对照,观察苦碟子注射液对miR-210的调控作用以及对miR-210介导的促血管新生信号通路的影响,明确苦碟子注射液调控急性脑梗死后血管新生的分子机制,阐明苦碟子注射液治疗急性脑梗死的关键环节和靶点,从分子层面为临床用药提供科学依据,进一步丰富祛邪扶正中医治病的整体观。[目的]建立大鼠MCAO模型,探索苦碟子注射液对大鼠缺血再灌注3天后血管新生的促进作用,通过miR-210介导vegf/pi3k/akt通路,寻找其作用环节和靶点;试图从血管新生角度,深化苦碟子注射液对急性脑梗死神经血管单元的保护机制,丰富祛邪扶正中医治病的整体观。[方法]1.研究一:雄性SD大鼠,8周龄,线栓法建立左侧大脑中动脉梗死模型,Zea Longa评分判定模型是否成功。实验随机分为3组:假手术组（Sham）、模型组（MCAO）、苦碟子注射液组（MCAO+kDZ）。MCAO术后3天,Garcia 18分评价大鼠神经功能缺损状况;TTC染色测定脑梗死体积;免疫荧光法检测缺血皮层中微血管内皮细胞特异性标记物vWF的表达;Western blot法检测缺血皮层vegf蛋白表达。2.研究二:雄性SD大鼠,8周龄,线栓法建立左侧大脑中动脉梗死模型,Zea Longa评分判定模型是否成功。实验随机分为6组:假手术组（Sham）、模型组（MCAO）、苦碟子注射液组（MCAO+kDZ）、agomir 阴性对照组（MCAO+miR-ctl）、miR-210 激动剂组（MCAO+miR-210）、miR-210激动剂合并苦碟子注射液治疗组（MCAO+miR-210+kDZ）。MCAO术后3天,Garcia 18分评价大鼠神经功能缺损状况;TTC染色测定脑梗死体积;荧光定量PCR法（Real Time PCR）法检测缺血皮层中miR-210含量;免疫荧光法检测缺血皮层中vWF表达;Western blot法检测缺血皮质中vegf、vegfR2、pi3k、akt 蛋白表达。[结果]1.研究一:MCAO术后3天,Garcia评分显示MCAO+kDZ组较MCAO组大鼠神经功能缺损症状有显著改善（P＜0.05）;TTC染色显示MCAO+kDZ组脑梗死体积较MCAO组显著减少（P＜0.05）;vWF标记免疫荧光显示MCAO组及MCAO+kDZ组均见一定程度的内皮细胞增殖,微血管密度增加（P＜0.05）,且MCAO+kDZ组缺血皮质区内皮细胞增殖数量较MCAO组明显增多,微血管密度显著增加（P＜0.05）;Western blot显示vegf在MCAO+kDZ中的表达较MCAO组显著增加（P＜0.05）。2.研究二:MCAO术后 3 天,Real Time PCR 显示与 Sham 组比较,MCAO+kDZ、MCAO+miR-210、MCAO+miR-210+kDZ 三组中 miR-210 含量呈现上升趋势,但miR-210含量在MCAO+miR-210、MCAO+miR-210+kDZ两组间无明显统计学差异（P＞0.05）;Garcia 评分及 TTC 染色均显示,与 MCAO 组相比,MCAO+miR-210、MCAO+miR-210+kDZ两组神经功能评分明显增高（P＜0.05）,而MCAO+miR-210、MCAO+miR-210+kDZ两组比较无明显统计学差异（P＞0.05）;vWF标记免疫荧光显示与Sham组相比,MCAO+miR-210+kDZ组微血管密度显著增加（P＜0.05）;Western blot 显示,与 MCAO 组比较,vegf/vegfR2/

关键词：急性脑梗死血管新生苦碟子注射液血管内皮细胞 miR-210 vegf/pi3k/akt通路