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umi-77的合成新方法

中国医药工业杂志 2018年第4期49卷 455-457页

作者：徐广森陈晨李悦方浩山东大学药学院药物化学研究所山东济南250012

本研究以4-氨基-1-萘酚(2)作为起始原料,经酰胺缩合得4-溴-N-(4-羟基萘-1-基)-1-苯磺酰胺,用负载在硅胶上的高碘酸钠氧化得4-溴-N-[4-氧代萘-1(4H)-亚基]苯磺酰胺,与巯基乙酸经Michael加成得目标产物umi-77,一种Mcl-1选择性抑制剂。与... 详细信息

本研究以4-氨基-1-萘酚(2)作为起始原料,经酰胺缩合得4-溴-N-(4-羟基萘-1-基)-1-苯磺酰胺,用负载在硅胶上的高碘酸钠氧化得4-溴-N-[4-氧代萘-1(4H)-亚基]苯磺酰胺,与巯基乙酸经Michael加成得目标产物umi-77,一种Mcl-1选择性抑制剂。与文献报道路线相比,本方法的反应步骤少,总收率高(19.2%),条件温和且不需使用昂贵的金属催化剂。

关键词： umi-77 Mcl-1选择性抑制剂合成

Mcl-1抑制剂umi-77诱导胃癌细胞MGC-803凋亡的机制研究

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安徽医科大学学报 2016年第4期51卷 506-511页

作者：朱雪萍吴萍张林杰安徽医科大学免疫学教研室合肥230032

目的探讨髓样细胞白血病-1(Mcl-1)分子选择性抑制剂umi-77诱导胃癌细胞MCC-803凋亡的机制。方法采用Annexin V/PI染色流式细胞术观察不同浓度umi-77作用后MGC-803细胞凋亡率;JC-1染色流式细胞术分析线粒体膜电位的改变;Western blot法检... 详细信息

目的探讨髓样细胞白血病-1(Mcl-1)分子选择性抑制剂umi-77诱导胃癌细胞MCC-803凋亡的机制。方法采用Annexin V/PI染色流式细胞术观察不同浓度umi-77作用后MGC-803细胞凋亡率;JC-1染色流式细胞术分析线粒体膜电位的改变;Western blot法检测umi-77作用后半胱天冬氨酸蛋白酶9(Caspase-9)、半胱天冬氨酸蛋白酶3(Caspase-3)和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的活化情况以及B淋巴细胞瘤2(Bcl-2)、Bcl-2蛋白1亚型1(Bcl-X_1)和Mcl-1蛋白的表达情况;转染Mcl-1 siRNA特异性沉默Mcl-1基因,Western blot验证基因沉默效果,Annexin V/PI染色流式细胞术检测转染对umi-77诱导的细胞凋亡的影响。结果 umi-77能诱导胃癌细胞MGC-803发生凋亡,随着药物浓度升高,细胞凋亡率逐渐增加;umi-77作用后,线粒体膜电位下降;Caspase-9、Caspase-3和PARP在umi-77处理24 h显著活化(Pumi-77作用前后的蛋白表达水平没有明显改变,而Mcl-1在12 h起即明显下调(Pumi-77处理,细胞凋亡率降低(Pumi-77可通过内源性凋亡途径诱导胃癌细胞MGC-803发生凋亡,下调Mcl-1表达会阻止umi-77诱导的凋亡。

关键词：胃癌 umi-77 Mcl-1 小分子抑制剂细胞凋亡

Mcl-1的小分子抑制剂umi-77对胃癌细胞的促凋亡作用

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Mcl-1的小分子抑制剂UMI-77对胃癌细胞的促凋亡作用

作者：朱雪萍安徽医科大学

学位级别：硕士

背景及目的：胃癌是我国消化系统中发病率和死亡率极高的恶性肿瘤之一,化疗是术后及部分晚期患者治疗的主要方式,但肿瘤对化疗药物的耐受导致治疗效果低下。细胞凋亡是普遍存在于机体的受多基因多信号途径严格控制的一种死亡方式,细胞... 详细信息

背景及目的：胃癌是我国消化系统中发病率和死亡率极高的恶性肿瘤之一,化疗是术后及部分晚期患者治疗的主要方式,但肿瘤对化疗药物的耐受导致治疗效果低下。细胞凋亡是普遍存在于机体的受多基因多信号途径严格控制的一种死亡方式,细胞凋亡调控异常与肿瘤的形成密切相关。Bcl-2家族成员蛋白是调控内源性凋亡的关键分子,Mcl-1是该家族中重要的抗凋亡蛋白,在抗肿瘤靶向研究中备受关注。本课题通过体外实验研究Mcl-1的小分子抑制剂umi-77对胃癌细胞的作用,以期为小分子抑制剂应用于临床提供更多思路。方法：***-77的促凋亡作用：采用不同浓度umi-77处理胃癌细胞MGC-803、HGC-27和GES-1人胃黏膜细胞。MTS和结晶紫染色检测umi-77对细胞的生存、增殖以及克隆形成的影响。Annexin V/PI染色流式细胞术检测细胞凋亡率。***-77诱导胃癌MGC-803细胞凋亡机制研究：Western blot检测caspase-3、 caspase-9、PARP的裂解活化、Bcl-2家族蛋白的表达以及胞浆、线粒体中Smac、Cyt C蛋白的释放。JC-1染色流式细胞术分析umi-77对细胞线粒体膜电位的影响。MTS法检测广谱caspases抑制剂(z-VAD-fmk)对umi-77诱导MGC-803细胞凋亡的影响。3.沉默Mcl-1表达对umi-77诱导凋亡的影响：特异性小干扰RNA沉默Mcl-1基因,将化学合成的Mcl-1 siRNA通过Lipofectamine 2000转染MGC-803细胞,Western blot检测Mcl-1基因的沉默效率。流式细胞术检测沉默Mcl-1对umi-77诱导MGC-803细胞凋亡的影响。qRT-PCR检测三株细胞中Mcl-1、Bcl-2以及Bcl-XLmRNA表达水平。结果：***-77处理细胞后,三株细胞的生存、增殖以及克隆形成受到抑制。其中umi-77对MGC-803细胞的抑制作用明显高于HGC-27、GES-1细胞。流式检测结果显示umi-77可诱导胃癌细胞MGC-803凋亡,并具有时间剂量相关性;而umi-77对HGC-27细胞的凋亡诱导作用不明显,未检测出凋亡的特征性改变。***-77作用后,MGC-803细胞线粒体膜电位下降,CytC、Smac在处理24 h后释放入胞浆;caspase-9、caspase-3和PARP在umi-77处理24 h即显著活化,且z-VAD-fink能部分抑制umi-77引起的细胞凋亡;Bcl-2、BcI-XL在umi-77作用前后的蛋白表达水平没有明显改变,Mcl-1蛋白表达水平在umi-77处理24 h后明显下调;3.转染Mcl-1 siRNA后MGC-803细胞中Mcl-1蛋白表达水平下调,而转染Mcl-1siRNA能部分抑制umi-77诱导的细胞凋亡。结论：三株细胞对umi-77敏感性存在差异;与HGC-27和GES-1细胞相比,umi-77可诱导MGC-803细胞显著凋亡。线粒体膜电位改变以及线粒体蛋白Cyt C和Smac的释放表明umi-77可诱导MGC-803细胞发生内源性凋亡。MGC-803对umi-77的敏感性高于HGC-27和GES-1可能与其Mcl-1高表达有关。沉默Mcl-1表达可以部分抑制umi-77诱导的凋亡,表明除了Mcl-1可能还存在其它调控参与umi-77诱导的胃癌细胞凋亡。

关键词：胃癌小分子抑制剂 Mcl-1 umi-77 细胞凋亡

Mcl-1抑制剂umi-77诱导胆囊癌细胞GBC-SD凋亡的机制研究

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东南大学学报（医学版） 2018年第5期37卷 771-776页

作者：张生彬刘宝琴董长城李冰内蒙古包钢医院肝胆外科内蒙古包头014010

目的:探讨髓样细胞白血病-1(Mcl-1)抑制剂umi-77诱导胆囊癌细胞GBC-SD凋亡的机制。方法:采用不同浓度的umi-77处理胆囊癌GBC-SD细胞,MTT比色法和Annexin V/PI分别检测细胞增殖和细胞凋亡情况; Western blotting检测umi-77作用后细胞中Mc... 详细信息

目的:探讨髓样细胞白血病-1(Mcl-1)抑制剂umi-77诱导胆囊癌细胞GBC-SD凋亡的机制。方法:采用不同浓度的umi-77处理胆囊癌GBC-SD细胞,MTT比色法和Annexin V/PI分别检测细胞增殖和细胞凋亡情况; Western blotting检测umi-77作用后细胞中Mcl-1、Bcl-2、Bcl-xL、Bax、Bak、cleaved-caspase 9、cleavedcaspase 3和cleaved-PARP蛋白的表达。结果:MTT检测结果显示,不同浓度的umi-77分别作用于GBC-SD细胞后均对细胞增殖产生不同程度的抑制作用,且呈剂量依赖性和时间依赖性。Annexin V/PI检测结果显示,随着umi-77作用浓度的升高,细胞凋亡率逐渐增加,且呈剂量依赖性。Western blotting结果显示,10μmol·L^(-1)umi-77处理GBC-SD细胞24 h后,其抗凋亡蛋白Mcl-1的表达量显著降低(P umi-77可通过caspase介导的内源性凋亡途径诱导胆囊癌GBC-SD细胞发生凋亡,且呈剂量依赖性,因此,Mcl-1可能成为胆囊癌研究中一个新的治疗靶点。

关键词： Mcl-1抑制剂 umi-77 胆囊癌细胞凋亡

Mechanism of apoptosis induced by Mcl-1 inhibitor umi-77 on gallbladder carcinoma GBC-SD cells

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Discussion of Clinical Cases 2019年第1期6卷 1-6页

作者： Shengbin Zhang Baoqin Liu Changcheng Dong Bing Li Department of Hepatobiliary Surgery Baogang HospitalBaotouInner MongoliaChina

Objective:To investigate the mechanism of apoptosis induced by myeloid cell leukemia-1(Mcl-1)inhibitor umi-77 on gallbladder carcinoma GBC-SD ***:GBC-SD cells were treated with different concentrations of ***-SD cell proliferation and apoptosis were detected by MTT assay and Annexin V/*** expressions of Mcl-1,Bcl-2,Bcl-xL,Bax,Bak,cleaved-caspase 9,cleaved-caspase 3 and cleaved-PARP proteins in GBC-SD cells treated with umi-77 were detected by Western ***:The results of MTT showed that different concentrations of umi-77 had different inhibitory effects on cell proliferation of GBC-SD cells in a dose-dependent and time-dependent *** V/PI results showed that the apoptosis rate was increasing gradually with the increase of umi-77 concentration in a dose-dependent *** blotting results showed that the expression of anti-apoptotic protein Mcl-1 was significantly decreased(pumi-77 can induce the apoptosis of GBC-SD cells in a dose-dependent manner through the caspase-mediated endogenous apoptosis ***,Mcl-1 may become a new therapeutic target in the research on gallbladder cancer.

关键词： Mcl-1 inhibitor umi-77 Gallbladder carcinoma Apoptosis