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tsc1/tsc2 complex: A molecular target of capsaicin for protection against testicular torsion induced injury in rats

Chinese Herbal Medicines 2019年第2期11卷 216-221页

作者： Nasim Javdan Seyed Abdulmajid Ayatollahi Muhammad Iqbal Choudhary Safaa Al-Hasani Farzad Kobarfard Kobra Mokhtarian Majid Khoshmirsafa Athar Ata Phytochemistry Research Center Shahid Beheshti University of Medical Sciences Tehran 19839-63U3 Iran Department of Chemistry Richardson College for the Environmental Science Complex The University of Winnipeg Winnipeg R3C 1X6 Canada Department of Pharmacognosy School of Pharmacy Shahid Beheshti University of Medical Sciences Tehran 19839-63113 Iran International Center for Chemical and Biological Sciences H.E.J. Research Institute of Chemistry University of Karachi Karachi 75270 Pakistan Reproductive Medicine Unit University of Schleswig-Holstein Luebeck 24105 Germany Department of Medicinal Chemistry Shaheed Beheshti School of Pharmacy Tehran J9839-63113 Iran Medical Plant Research Center Basic Health Sciences Institute Shahrekord University of Medical Sciences Shahrekord 14747-17531 Iran Department of Immunology School of Medicine Iran University of Medical Sciences Tehran 14496-14535 Iran

Objective: The detailed knowledge about protective effects of capsaicin(cap) and involved mechanisms against testicular torsion(TT) is still not available ***: Male Wistar rats were assigned into four major cohorts:(i) sham,(ii) TT,(iii) three subgroups subjected to TT and different doses of cap(100, 500, and 1000 μg/mL), and(iv) three subgroups of healthy animals subjected to various concentrations of cap. The animals were decapitated at 24 h after reperfusion, and the evaluation of protein expression was performed by Western blotting assay. At 72 h after reperfusion, apoptotic cell death and tissue injury were evaluated by TUNEL nuclear and H&E staining,***: The results showed that cap administration following TT significantly increased the expression of tuberous sclerosis proteins 1 and 2(tsc1/tsc2) in a dose-dependent manner(P 1000 μg/m L).Conclusion: Collectively, our findings demonstrate the validity of cap as a therapeutic agent against TT through targeting tsc1/tsc2 in a dose-dependent manner.

关键词： capsaicin cell survival molecular targets testicular torsion tsc1/tsc2 complex

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tsc1/tsc2复合物失活上调EGFR促进tsc肿瘤发生的机制及功能研究

TSC1/TSC2复合物失活上调EGFR促进TSC肿瘤发生的机制及功能研究

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作者：万晓枫安徽医科大学

学位级别：硕士

常染色体显性遗传病——结节性硬化症(Tuberous sclerosis complex,tsc)是一种以全身多器官良性肿瘤为特征的常染色体显性遗传病,抑癌基因tsc1或tsc2的突变失活是导致tsc发病的主要原因,但其具体机制不完成清楚。tsc1和tsc2能够形成一... 详细信息

常染色体显性遗传病——结节性硬化症(Tuberous sclerosis complex,tsc)是一种以全身多器官良性肿瘤为特征的常染色体显性遗传病,抑癌基因tsc1或tsc2的突变失活是导致tsc发病的主要原因,但其具体机制不完成清楚。tsc1和tsc2能够形成一种功能性复合物,作为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(Mammalian target of rapamycin,mTOR)上游重要的抑制因子,tsc1或tsc2基因突变缺失或上游PI3K-AKT信号通路的激活都能引起tsc1/tsc2复合物失活,Rheb-GTP蓄积,从而导致mTORC1活化,促进细胞的生长、增殖,导致肿瘤的发生。但是mTORC1活化促进tsc肿瘤发生的具体机制仍不清楚,这是个亟待解决的科学问题。前期研究工作中,我们对tsc2缺失的小鼠胚胎成纤维细胞(Mouse embryonic fibroblasts,MEFs)及对照细胞(分别记为tsc2和tsc2MEFs)进行了RNA-seq分析,结果发现与对照MEFs相比,tsc2缺失细胞的表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor,EGFR)表达明显上调。和tsc2MEFs一样,我们通过免疫蛋白印记(Western Blot)和实时荧光定量PCR(qRT-PCR)检测,tsc1缺失的小鼠胚胎成纤维细胞中EGFR的表达明显高于对照tsc1MEFs,证实了RNA-seq的结果。接着,我们对NCBI-GEO数据库进行大数据分析,发现tsc患者的肿瘤组织中EGFR的mRNA表达丰度明显高于正常组织,这表明tsc1/tsc2复合物缺失促进EGFR的高表达。在本研究中,我们深入探讨了tsc1/tsc2复合物失活导致EGFR表达上调的机制及其功能。mTOR在tsc1和tsc2MEFs中呈现异常活化,特异性抑制mTORC1活性后EGFR的表达有所降低,表明EGFR的高表达依赖mTORC1活化。接着,我们成功构建了敲低EGFR的tsc2MEFs和过表达EGFR的tsc1MEFs,并进行了生物学功能的研究。用EGFR抑制剂吉非替尼作用于tsc1和tsc2MEFs,证实EGFR的表达水平调控STAT3的活性,而STAT3可以介导EGFR促进细胞增殖和肿瘤生长的功能。综上所述,我们的研究进一步阐明tsc1/tsc2负调控EGFR的分子机制及功能,发现tsc1/tsc2负调控EGFR依赖mTORC1激活,且证实了EGFR促进细胞增殖和细胞成瘤能力,mTOR活化促进EGFR高表达上调STAT3的活性,提出mTOR/EGFR/STAT3信号通路在肿瘤发展过程中的重要作用,为mTOR活化的肿瘤治疗提供新的靶向。

关键词： tsc1/tsc2 mTOR EGFR STAT3 肿瘤发生

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Loss of tsc1/tsc2 complex promotes cell migration through up-regulation of AKT2

Loss of TSC1/TSC2 complex promotes cell migration through up...

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第三届细胞结构与功能的信号基础研讨会

作者：查晓军中国医学科学院基础医学研究所

Tuberous sclerosis complex.(tsc) is an autosomal dominant tumor disorder caused by inactive mutations of either tsc1 or tsc2 tumor ***1 and tsc2 form a protein complex in restraining the activity of mTOR and loss of this protein complex leads to hyperactive mTOR,resulting in uncontrolled cell growth and *** found that AKT2 was significantly increased in tsc2 mouse embryonic fibroblasts(MEFs),compared to tsc2 *** addition,kidney tumor tissues from tsc2 heterozygous knockout mice also exhibited enhanced AKT2 ***,the elevated AKT2 expression was reversed by rapamycin,a mTOR ***,shRNA-mediated down-regulation of AKT2 expression in tsc2 MEFs led to markedly reduced cell migration,as measured by wound healing and transwell migration *** conclude that tscl/tsc2-mTOR pathway regulates cell migration through AKT2 and suggest that AKT2 may be a potential target for the treatment of tsc.

关键词： tsc1/tsc2 mTOR AKT2 cell migration

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嗜酸性实性囊性肾细胞癌7例临床及分子病理特征分析

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临床与实验病理学杂志 2020年第12期36卷 1407-1411页

作者：周露婷杨晓群许建昆王素英周军张培培李传应王朝夫上海交通大学医学院附属瑞金医院病理科上海200001 浙江省宁波市临床病理诊断中心宁波315021

目的探讨嗜酸性实性囊性肾细胞癌(eosinophilic solid and cystic renal cell carcinoma,ESC RCC)的临床病理特征、免疫表型、分子病理改变、鉴别诊断及预后。方法收集上海交通大学医学院附属瑞金医院和浙江省宁波市病理诊断中心诊断的7... 详细信息

目的探讨嗜酸性实性囊性肾细胞癌(eosinophilic solid and cystic renal cell carcinoma,ESC RCC)的临床病理特征、免疫表型、分子病理改变、鉴别诊断及预后。方法收集上海交通大学医学院附属瑞金医院和浙江省宁波市病理诊断中心诊断的7例ESC RCC,回顾性分析其临床病理学特征、免疫表型及分子遗传学改变等,并复习相关文献。结果7例患者中男性4例,女性3例;年龄22~66岁,平均42岁。镜下肿瘤呈境界清楚的实性及囊性结构,肿瘤细胞胞质嗜酸性,部分可见嗜酸性小球,细胞核WHO/ISUP 2级或3级。免疫表型:7例CK20阳性或局灶阳性,CK7、CD117均阴性。5例FISH检测显示均无7号和17号染色体的三倍体,3例男性患者也无Y染色体缺失。对其中2例行石蜡组织全外显子测序,结果显示2例均有tsc1/tsc2突变。结论ESC RCC是非常少见的肾细胞癌类型,其形态学特征、免疫表型及分子改变较为独特,且其生物学行为较惰性。因此,正确认识及诊断该类型肿瘤对患者的治疗方案选择及预后评价具有重要意义。

关键词：肾肿瘤嗜酸性实性囊性肾细胞癌 CK20 tsc1/tsc2 鉴别诊断

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