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Up-Regulation of trem2 Inhibits Hippocampal Neuronal Apoptosis and Alleviates Oxidative Stress in Epilepsy via the PI3K/Akt Pathway in Mice

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Neuroscience Bulletin 2019年第3期35卷 471-485页

作者： Ai-Hua Liu Min Chu Yu-Ping Wang Department of Neurology Xuanwu Hospital Capital Medical University

Epilepsy is a chronic and severe neurological disorder that has negative effects on the autonomous activities of patients. Functionally, trem2(triggering receptor expressed on myeloid cells-2) is an immunoglobulin receptor that affects neurological and psychiatric genetic diseases. Based on this rationale, we aimed to assess the potential role of trem2 integration with the PI3 K/Akt pathway in epilepsy. We used microarray-based gene expression profiling to identify epilepsy-related differentially-expressed genes. In a mouse hippocampal neuron model of epilepsy, neurons were treated with lowMg^2+ extracellular fluid, and the protein and mRNA expression of trem2 were determined. Using a gain-offunction approach with trem2, neuronal apoptosis and its related factors were assessed by flow cytometry, RT-qPCR,and Western blot analysis. In a pilocarpine-induced epileptic mouse model, the malondialdehyde(MDA) and8-hydroxy-20-deoxyguanosine(8-OHdG) content and superoxide dismutase(SOD) and glutathione-peroxidase(GSH-Px) activity in the hippocampus were determined,and the protein expression of trem2 was measured. In addition, the regulatory effect of trem2 on the PI3 K/Akt pathway was analyzed by inhibiting this pathway in both the cell and mouse models of epilepsy. trem2 was found to occupy a core position and was correlated with ***2 was decreased in the hippocampus of epileptic miceand epileptic hippocampal neurons. Of crucial importance,overexpression of trem2 activated the PI3 K/Akt pathway to inhibit neuronal apoptosis. Moreover, activation of the PI3 K/Akt pathway through over-expression of trem2 alleviated oxidative stress, as shown by the increased expression of SOD and GSH-Px and the decreased expression of MDA and 8-OHdG. The current study defines the potential role of trem2 in inhibiting the development of epilepsy, indicating that trem2 up-regulation alleviates hippocampal neuronal injury and oxidative stress, and inhibits neuronal apoptosis in epilepsy

关键词： trem2 Epilepsy Neuronal apoptosis PI3K/Akt pathway Oxidative stress

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Sphingosine-1-phosphate,a novel trem2 ligand,promotes microglial phagocytosis to protect against ischemic brain injury

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Acta Pharmaceutica Sinica B 2022年第4期12卷 1885-1898页

作者： Tengfei Xue Juan Ji Yuqin Sun Xinxin Huang Zhenyu Cai Jin Yang Wei Guo Ruobing Guo Hong Cheng Xiulan Sun Department of Pharmacology Neuroprotective Drug Discovery Key LaboratoryJiangsu Key Laboratory of NeurodegenerationNanjing Medical UniversityNanjing 211166China Nanjing University of Chinese Medicine the Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese MedicineNanjing 210004China The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University Nanjing 210029China

The mechanism of sphingosine-1-phosphate(S1P)-mediated phagocytosis remains ***,we found that S1P or FTY720(an analog of S1P)promoted microglial phagocytosis in stroke independent of ***,we used computer simulation of molecular docking to predict that S1P might be a ligand for triggering receptor expressed on myeloid cells 2(trem2).Next,microscale thermophoresis(MST),surface plasmon resonance(SPR)and liquid chromatography–tandem mass spectrometry(LC–MS/MS)were performed to reveal that S1P was a novel trem2 ***,we confirmed the pro-phagocytosis of S1P targeting in trem2-Dap12 transfected CHO cells and trem2 knockdown *** mutation analysis showed that D104 was the critical binding ***2^(−/−)mice were used to demonstrate the role of S1P-induced phagocytosis targeting on trem2 in protecting against ischemic brain ***,further studies revealed that apolipoprotein E(APOE)loaded with S1P was released by microglia and bound to apoptotic neurons via LDL receptor related protein 1B(LRP1B)and thereby induced microglia to phagocytose apoptotic ***,the present work reveals for the first time that S1P acts as a novel endogenous ligand of trem2 to effectively promote microglial *** findings provide a new lead compound for developing immunomodulator targeting on trem2.

关键词： S1P trem2 Microglia Phagocytosis Stroke APOE LRP1B Apoptotic neurons

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Hippocampal overexpression of trem2 ameliorates high fat diet induced cognitive impairment and modulates phenotypic polarization of the microglia

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Genes & Diseases 2022年第2期9卷 401-414页

作者： Min Wu Maolin Liao Rongfeng Huang Chunxiu Chen Tian Tian Hongying Wang Jiayu Li Jibin Li Yuxiang Sun Chaodong Wu Qifu Li Xiaoqiu Xiao Department of Endocrinology The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical UniversityChongqing 400016PR China The Chongqing Key Laboratory of Translational Medicine in Major Metabolic Diseases The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical UniversityChongqing 400016PR China Department of Nutrition and Food Hygiene School of Public Health and ManagementChongqing Medical UniversityChongqing 400016PR China Department of Neurology Affiliated Hospital of Guizhou Medical UniversityGuiyangGuizhou 550004PR China Department of Nutrition and Food Science Texas A&M UniversityCollege StationTX 77843USA

Type 2 diabetes mellitus(T2DM)and Alzheimer's disease(AD)share several common pathophysiological *** variants of triggering receptor expressed on myeloid cells 2(trem2)increase the risk of developing AD,suggesting the involvement of trem2 and innate immunity in AD *** is still unknown whether trem2 is related to cognitive impairment in ***,we investigated the effects of the hippocampal overexpression of trem2 on cognitive in long-term high-fat diet(HFD)-fed *** C57BL/6J mice were maintained on HFD for 50 ***2 was overexpressed in the hippocampus 36 weeks after HFD feeding using adeno-associated virus vector(AAV)-mediated gene *** results showed that the HFD feeding induced rapid and persistent weight gain,glucose intolerance and significant impairments in learning and *** with AAV-con,AAV-trem2 significantly ameliorated cognitive impairment without altering body weight and glucose homeostasis in HFD *** overexpression of trem2 upregulated the synaptic proteins spinophilin,PSD95 and synaptophysin,suggesting the improvement in synaptic *** complexity and spine density in the CA1 region were rescued after trem2 ***,trem2 markedly increased the number of iba-1/Arg-1-positive microglia in the hippocampus,suppressed neuroinflammation and microglial *** sum,hippocampal trem2 plays an important role in improving HFD-induced cognitive dysfunction and promoting microglial polarization towards the M2 anti-inflammatory *** study also suggests that trem2 might be a novel target for the intervention of obesity/diabetes-associated cognitive decline.

关键词： Diabetes Microglial polarization Neurodegeneration Neuroinflammation Obesity trem2

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A systematic review of the role of trem2 in Alzheimer’s disease

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Chinese Medical Journal 2024年第14期137卷 1684-1694页

作者： Yunsi Yin Hanchen Yang Ruiyang Li Guangshan Wu Qi Qin Yi Tang Department of Neurology&Innovation Center for Neurological Disorders Xuanwu HospitalCapital Medical UniversityNational Center for Neurological DisordersBeijing 100053China

Background:Given the established genetic linkage between triggering receptors expressed on myeloid cells 2(trem2)and Alzheimer’s disease(AD),an expanding research body has delved into the intricate role of trem2 within the AD ***,a conflicting landscape of outcomes has emerged from both in vivo and in vitro *** study aimed to elucidate the multifaceted nuances and gain a clearer comprehension of the role of ***:PubMed database was searched spanning from its inception to January *** search criteria took the form of("Alzheimer’s disease"OR"AD")AND("transgenic mice model"OR"transgenic mouse model")AND("Triggering receptor expressed on myeloid cells"OR"trem2").Inclusion criteria consisted of the following:(1)publication of original studies in English;(2)utilization of transgenic mouse models for AD research;and(3)reports addressing the subject of ***:A total of 43 eligible articles were *** analysis addresses four pivotal queries concerning the interrelation of trem2 with microglial function,Aβaccumulation,tau pathology,and inflammatory ***,the diverse inquiries posed yielded inconsistent ***,the inconsistent roles of trem2 within these AD mouse models potentially hinge upon factors such as age,sex,brain region,model type,and detection ***:This review substantiates the evolving understanding of trem2’s disease progression-dependent ***,it reviews the interplay between trem2 and its effects across diverse tissues and temporal stages.

关键词： trem2 Alzheimer’s disease Mouse model Microglia Amyloid-βaccumulation Tau pathology Inflammation

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黄连解毒汤对APP/PS1转基因小鼠大脑皮质中trem2/Akt/GSK3β通路的影响

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中国中药杂志 2024年第7期49卷 1924-1931页

作者：王瑞芳宋军营赵焕东贾亚泉袁永丁蕊王孟菲张振强河南中医药大学中医药科学院河南郑州450046 河南中医药大学第一临床医学院河南郑州450046 河南中医药大学第二临床医学院河南郑州450046

基于“毒损脑络”阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)中医病机,黄连解毒汤治疗AD的机制还不清楚。该研究旨在探讨黄连解毒汤调节髓样细胞触发受体2(triggering receptor expressed on myeloid cells 2,trem2)/苏氨酸蛋白激酶(protei... 详细信息

基于“毒损脑络”阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)中医病机,黄连解毒汤治疗AD的机制还不清楚。该研究旨在探讨黄连解毒汤调节髓样细胞触发受体2(triggering receptor expressed on myeloid cells 2,trem2)/苏氨酸蛋白激酶(protein kinase B,Akt)/糖原合酶激酶3β(glycogen synthase kinase 3β,GSK3β)通路改善APP/PS1转基因小鼠认知障碍机制。将9月龄APP/PS1小鼠采用随机数字表法分为模型组,黄连解毒汤低、中、高(2.5、5、10 g·kg^(-1))组和盐酸多奈哌齐0.75 mg·kg^(-1)组,同月龄C57BL/6J小鼠为正常组。连续给药1个月后,采用Morris水迷宫检测小鼠的学习记忆能力,苏木素-伊红(HE)染色观察小鼠皮质区神经细胞形态,免疫荧光检测β淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)_(1-42)、CD86及精氨酸酶1(arginase 1,Arg1)表达情况,实时荧光定量PCR检测小鼠皮质区白细胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-6和IL-10 mRNA水平,Western blot法检测小鼠皮质trem2、磷酸酰肌醇3-激酶(phosphoinositide-3 kinase,PI3K)、Akt、GSK3β和β-连环蛋白(beta-catenin,β-catenin)的蛋白表达。结果表明,与正常组相比,模型组小鼠逃避潜伏期显著延长,目标象限停留时间和穿越平台次数显著减少(P2)及CD86表达明显增多,组织内IL-1β和IL-6 mRNA水平显著升高,IL-10稍有升高,Arg1则明显下降,皮质区trem2、p-PI3K(Y607)、p-Akt(T308)、p-GSK3β(Ser9)和β-catenin蛋白表达明显下调;与模型组相比,给药组小鼠逃避潜伏期均明显缩短,穿越平台次数和目标象限停留时间明显增加,小鼠皮质区神经元数量增多、核固缩现象改善,Aβ_(1-42)沉积明显减少,IL-1β和IL-6 mRNA和CD86水平显著下降,而IL-10及Arg1显著上升,各给药组小鼠皮质区trem2、p-PI3K(Y607)、p-Akt(T308)、p-GSK3β(Ser9)和β-catenin蛋白表达显著上调。综上所述,黄连解毒汤减少Aβ_(1-42)表达和脑内炎症保护神经元,从而改善APP/PS1小鼠的学习记忆能力,可能与trem2/Akt/GSK3β信号通路有关。

关键词：阿尔茨海默病黄连解毒汤神经炎症 trem2 GSK3β

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trem2在阿尔兹海默症中的研究进展

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中国药理学通报 2020年第8期36卷 1049-1053页

作者：李晓月倪赛佳姚增莹张启春南京中医药大学药学院江苏南京210023

小胶质细胞是中枢神经系统(central nervous system,CNS)中发挥主要免疫作用的细胞,近年来,大量研究表明其对于健康状态下脑稳态的维持及神经系统疾病发展均发挥重要作用。髓系细胞触发受体2(triggering receptor expressed on myeloidc... 详细信息

小胶质细胞是中枢神经系统(central nervous system,CNS)中发挥主要免疫作用的细胞,近年来,大量研究表明其对于健康状态下脑稳态的维持及神经系统疾病发展均发挥重要作用。髓系细胞触发受体2(triggering receptor expressed on myeloidcells 2,trem2)是一种在脑组织中仅表达于小胶质细胞的单程跨膜受体。最初发现trem2的失活突变与Nasu-Hakola(NHD)的发生相关,而在发现trem2编码点单核苷酸多态性(single nucleotidepolymorphisms,SNPs)可显著增加阿尔兹海默症发病风险后则更受关注。该文就trem2结构、功能,及其与阿尔兹海默症等中枢神经系统疾病的关联性进行分析,探讨trem2在维持中枢神经系统健康状态中的作用及其作为脑疾病治疗靶点的可能。

关键词： trem2 单个核苷酸多态性小胶质细胞神经系统疾病神经炎症阿尔兹海默症

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trem2基因的敲低加重纳米氧化铝导致的神经发育障碍

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生态毒理学报 2022年第4期17卷 164-174页

作者：郭馨岳赵锦津高晓诚张兰黄涛王艳红牛侨张勤丽山西医科大学公共卫生学院劳动卫生教研室太原030001

纳米氧化铝(alumina nanoparticles,AlNPs)作为一种新的纳米科技材料被广泛应用,其潜在的毒性也被广泛研究。Ⅱ型髓系细胞触发受体(triggering receptor expressed on myeloid cells 2,trem2)高度特异表达于中枢神经系统内的小胶质细胞... 详细信息

纳米氧化铝(alumina nanoparticles,AlNPs)作为一种新的纳米科技材料被广泛应用,其潜在的毒性也被广泛研究。Ⅱ型髓系细胞触发受体(triggering receptor expressed on myeloid cells 2,trem2)高度特异表达于中枢神经系统内的小胶质细胞,对脑稳态的维持及神经系统疾病发展均发挥着重要作用。为了探究trem2基因在AlNPs致神经发育障碍中的作用,将6 hpf(hours post-fertilization)的斑马鱼胚胎分为对照组(control)、阴性对照组(negative con)、trem2敲低组(trem2-)、纳米氧化铝组(AlNPs)、trem2敲低+纳米氧化铝组(trem2-/+AlNPs)。在受精1 h内用显微注射技术敲低trem2基因,并染毒144 h。染毒结束后对各组进行形态学和生殖毒性观察;用运动轨迹跟踪仪记录斑马鱼的行为轨迹。检测trem2基因、神经发育基因α1-tubulin、mbp和syn2a的表达量;以及神经递质和氧化应激情况。结果发现,各组幼鱼在死亡率、孵化率和畸形率方面无显著差异(P>0.05)。运动行为检测发现,trem2-组、AlNPs组、trem2-/+AlNPs组幼鱼在黑暗状态下的平均速度、移动距离、外圈停留时间百分比显著降低而绝对转角增大(Ptrem2-/+AlNPs组有明显的惊恐逃避反射(Ptrem2-组、AlNPs组和trem2-/+AlNPs组的神经发育相关基因α1-tubulin、mbp和syn2a,乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)活性以及超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性显著降低(Ptrem2基因会加重AlNPs导致的神经发育毒性,进一步说明trem2基因在神经发育中的重要作用。

关键词：纳米氧化铝斑马鱼神经毒性 trem2 神经发育

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trem2单克隆抗体的制备及应用检测

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中国免疫学杂志 2024年第1期40卷 168-173,177页

作者：马宾孟麟戎卓娜赵传科寿成超北京大学临床肿瘤学院北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所生物化学与分子生物学研究室恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室北京100142

目的:制备trem2特异性单克隆抗体并对其特异性、亲和力及在免疫学检测中的应用进行鉴定,为trem2的抗体药物研发奠定基础。方法:表达并纯化trem2胞外段GST融合蛋白,用其作为抗原免疫小鼠,筛选抗血清效价较高的小鼠,经过细胞融合和单克隆... 详细信息

目的:制备trem2特异性单克隆抗体并对其特异性、亲和力及在免疫学检测中的应用进行鉴定,为trem2的抗体药物研发奠定基础。方法:表达并纯化trem2胞外段GST融合蛋白,用其作为抗原免疫小鼠,筛选抗血清效价较高的小鼠,经过细胞融合和单克隆筛选,制备trem2的特异性单克隆抗体。对获得的单克隆抗体的特异性、亲和力及其在免疫学实验中的应用进行检测。结果:获得了29株trem2单克隆抗体,其中的24株可与trem2特异性结合;29株单抗与trem2结合的EC50均在nmol以上;它们可分别在Western blot、免疫沉淀、流式细胞术和免疫荧光中用于对trem2的特异检测。结论:成功制备并获得了亲和力高、特异性好的抗trem2单克隆抗体,为trem2靶点的成药性抗体开发奠定了基础。

关键词： trem2 单克隆抗体制备鉴定

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trem2介导小胶质细胞吞噬功能在神经退行性疾病中的作用

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中国免疫学杂志 2022年第11期38卷 1388-1394页

作者：韩雪夏天娇刘斌文顾小萍(指导) 南京大学医学院附属鼓楼医院麻醉科南京210008 南京大学江苏省分子医学重点实验室南京210093

以阿尔茨海默病(AD)为代表的多种慢性神经退行性疾病发病机制尚未明确。近年研究发现神经退行性疾病发生与错误折叠的蛋白质、淀粉样蛋白(Aβ)、死亡神经元和受损髓鞘吞噬清除障碍有关,而完整的小胶质细胞吞噬功能是维持中枢神经系统稳... 详细信息

以阿尔茨海默病(AD)为代表的多种慢性神经退行性疾病发病机制尚未明确。近年研究发现神经退行性疾病发生与错误折叠的蛋白质、淀粉样蛋白(Aβ)、死亡神经元和受损髓鞘吞噬清除障碍有关,而完整的小胶质细胞吞噬功能是维持中枢神经系统稳态的重要原因。小胶质细胞表面吞噬受体髓样细胞触发受体2(trem2)表达改变可调节小胶质细胞吞噬效率,负性调节TLR诱导的炎症反应,促进M2小胶质细胞表型表达,发挥神经保护作用。此外,trem2功能突变对小胶质细胞吞噬功能的影响与AD、帕金森病等神经退行性疾病风险增加相关。因此,了解trem2介导的小胶质细胞吞噬清除功能在不同神经退行性疾病中的作用对于探索神经退行性疾病新的治疗方向具有重要意义。

关键词： trem2 trem2变体小胶质细胞吞噬神经退行性疾病

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抗阻运动通过trem2/NF-κB/STAT3信号通路调控海马小胶质细胞极化进而改善2型糖尿病小鼠认知功能障碍

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生理学报 2024年第5期76卷 717-731页

作者：张宝文李颖寇现娟武汉体育学院运动医学院武汉430079 运动训练监控湖北省重点实验室武汉430079

本文旨在探究抗阻运动对2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)小鼠认知功能障碍的影响及作用机制。取6只8周龄雄性m/m小鼠作为对照(Con)组,12只同周龄db/db小鼠随机分为模型对照(db/db)组和抗阻运动(db+RE)组,每组6只,给予db+RE... 详细信息

本文旨在探究抗阻运动对2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)小鼠认知功能障碍的影响及作用机制。取6只8周龄雄性m/m小鼠作为对照(Con)组,12只同周龄db/db小鼠随机分为模型对照(db/db)组和抗阻运动(db+RE)组,每组6只,给予db+RE组小鼠8周抗阻运动干预,每周检测小鼠空腹血糖及体重。干预结束后,用水迷宫实验检测小鼠空间学习记忆能力,Nissl染色检测小鼠海马组织神经元损伤,Western blot检测小鼠海马组织中PSD93、PSD95、BDNF、CREB、p-CREB、IL-6、IL-1β、TNF-α、Iba-1、iNOS、CD206、Arg1、髓系细胞触发受体2 (triggering receptor expressed on myeloid cells 2, trem2)、NF-κB、p-STAT3、STAT3蛋白表达水平,qRT-PCR检测海马组织炎症因子及trem2的mRNA表达水平,免疫荧光染色检测Iba-1、CD206、CD86、trem2蛋白表达和共定位。结果显示,与Con组相比,db/db组小鼠空间学习记忆能力下降,海马神经元受损,PSD93、PSD95、BDNF、CD206、Arg1、trem2蛋白表达水平及p-CREB/CREB比值显著下调,炎症因子IL-6、IL-1β、TNF-α的mRNA及蛋白表达水平显著上升,iNOS、Iba-1和NF-κB蛋白水平及p-STAT3/STAT3比值显著上升。8周抗阻运动可改善db/db小鼠的空间学习记忆能力,减轻海马神经元损伤,促进海马组织M2型小胶质细胞极化进而缓解神经炎症。上述结果提示,抗阻运动可以改善T2DM小鼠认知功能障碍,其机制可能是通过trem2/NF-κB/STAT3信号通路调控海马组织小胶质细胞极化而实现。

关键词：抗阻运动糖尿病认知功能障碍小胶质细胞极化 trem2

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