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Cellular & Molecular Immunology 2021年第9期18卷 2262-2274页

作者： Xiaoping Xie Lele Zhu Zuliang Jie Yanchuan Li Meidi Gu Xiaofei Zhou Hui Wang Jae-Hoon Chang Chun-Jung Ko Xuhong Cheng Shao-Cong Sun Department of Immunology The University of Texas MD Anderson Cancer Center7455 Fannin StreetBox 902HoustonTX77030USA Jiangsu Key Laboratory of Immunity and Metabolism Department of Pathogenic Biology and ImmunologyXuzhou Medical University209 Tongshan RoadXuzhou221004JiangsuChina College of Pharmacy Yeungnam UniversityGyeongsan712-749Republic of Korea MD Anderson Cancer Center UT Health Graduate School of Biomedical Sciences HoustonTX77030USA

Generation and maintenance of antigen-specific effector and memory T cells are central events in immune responses against *** show that TNF receptor-associated factor 2(TRAF2)maintains a survival signaling axis in effector and memory CD8 T cells required for immune responses against *** signaling axis involves activation of tpl2 and its downstream kinase ERK by NF-κB-inducing kinase(NIK)and degradation of the proapoptotic factor *** mediates tpl2 activation by stimulating the phosphorylation and degradation of the tpl2 inhibitor ***,while NIK is required for tpl2-ERK signaling under normal conditions,uncontrolled NIK activation due to loss of its negative regulator,TRAF2,causes constitutive degradation of p105 and tpl2,leading to severe defects in ERK activation and effector/memory CD8 T cell ***,TRAF2 controls a previously unappreciated signaling axis mediating effector/memory CD8 T cell survival and protective immunity.

关键词： T cell survival Effector and memory CD8 T cells Protective immunity Bacterial infection TRAF2 NIK tpl2

tpl2促进口蹄疫病毒在BHK-21细胞复制

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畜牧兽医学报 2018年第6期49卷 1204-1211页

作者：魏南南徐守兴史喜娟卢炳州张克山郑海学刘湘涛中国农业科学院兰州兽医研究所家畜疫病病原生物学国家重点实验室农业部畜禽病毒学重点开放实验室国家口蹄疫参考实验室兰州730046

为研究肿瘤进行性位点2(tpl2)在仓鼠肾细胞(BHK-21)中对口蹄疫病毒(FMDV)复制的影响,使用FMDV感染BHK-21细胞,通过qRT-PCR技术检测FMDV感染对内源性tpl2转录水平的影响;根据GenBank公布的tpl2基因序列(NM007746.2)设计构建tpl2的真核表... 详细信息

为研究肿瘤进行性位点2(tpl2)在仓鼠肾细胞(BHK-21)中对口蹄疫病毒(FMDV)复制的影响,使用FMDV感染BHK-21细胞,通过qRT-PCR技术检测FMDV感染对内源性tpl2转录水平的影响;根据GenBank公布的tpl2基因序列(NM007746.2)设计构建tpl2的真核表达质粒以及设计并合成宿主tpl2的RNAi序列,利用脂质体方法转染BHK-21细胞,通过qRT-PCR和Western blotting技术分析tpl2在BHK-21细胞过表达和干扰对FMDV复制的影响。结果表明,FMDV感染BHK-21细胞后,tpl2转录水平显著上调;过表达tpl2能够促进FMDV在BHK-21细胞中复制,而下调表达内源性tpl2后FMDV的复制受到抑制,表明tpl2促进FMDV在BHK-21细胞中进行复制,本结果进一步拓展了我们对FMDV与天然免疫机制之间关系的认识,同时为tpl2的相关研究积累了科学资料。

关键词： tpl2 口蹄疫病毒 FMDV BHK-21细胞天然免疫复制

利用CRISPR/Cas9技术构建流感病毒高产细胞系MDCK-tpl2^(-/-)

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中国生物工程杂志 2019年第1期39卷 46-54页

作者：刘赛宝李亚芳王辉王伟冉多良陈洪岩孟庆文新疆农业大学动物医学学院乌鲁木齐830000 中国农业科学院哈尔滨兽医研究所兽医生物技术国家重点实验室黑龙江省实验动物与比较医学重点实验室哈尔滨150069

tpl2是调节I型(IFNα/β)和II型(IFNγ) IFN的关键调控因子,对病毒感染期间产生有效免疫应答至关重要。为了建立支持流感病毒高效繁殖的新型MDCK细胞系,利用CRISPR/Cas9基因编辑技术构建tpl2基因敲除的MDCK细胞,绘制其细胞生长曲线;根... 详细信息

tpl2是调节I型(IFNα/β)和II型(IFNγ) IFN的关键调控因子,对病毒感染期间产生有效免疫应答至关重要。为了建立支持流感病毒高效繁殖的新型MDCK细胞系,利用CRISPR/Cas9基因编辑技术构建tpl2基因敲除的MDCK细胞,绘制其细胞生长曲线;根据《中国药典》第三部,对细胞进行形态检查、内外源因子和致瘤性检测;流感病毒接种细胞(MOI=0. 1),测定12h、24h、48h、72h细胞培养上清的血凝滴度及72h TCID50滴度。结果:靶基因组测序结果显示,获得一株稳定敲除tpl2的MDCK细胞(MDCK-tpl2^(-/-));其与亲本细胞生长速率无显著差异,均为贴壁、上皮样细胞形态;细胞内细菌、真菌、支原体、病毒及致瘤性检测均为阴性;病毒接种后12h、24h、48h、72h,MDCK-tpl2^(-/-)细胞培养上清的血凝效价提高了1. 78～2. 5倍。病毒接种后72h,MDCK-tpl2^(-/-)细胞培养上清病毒的TCID50滴度提高了2. 8倍。结果表明,利用tpl2缺陷型MDCK细胞系可以提高流感病毒产量,为提升疫苗质量奠定基础。

关键词： tpl2 CRISPR/Cas9 MDCK-tpl2^-/-细胞细胞质控禽流感病毒

tpl2在溃疡性结肠炎中的表达及炎症调控研究

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TPL2在溃疡性结肠炎中的表达及炎症调控研究

作者：董宁宁内蒙古医科大学

学位级别：硕士

目的:分析tpl2在健康体检人群,溃疡性结肠炎患者的结肠组织和血清中的表达水平,探究tpl2在溃疡性结肠炎患者中与炎症病变程度的相关性,初步探索tpl2对炎症相关基因的调控作用以及调控机制,为溃疡性结肠炎疾病的发病机制奠定理论基础,为... 详细信息

目的:分析tpl2在健康体检人群,溃疡性结肠炎患者的结肠组织和血清中的表达水平,探究tpl2在溃疡性结肠炎患者中与炎症病变程度的相关性,初步探索tpl2对炎症相关基因的调控作用以及调控机制,为溃疡性结肠炎疾病的发病机制奠定理论基础,为溃疡性结肠炎的临床诊断和治疗提供潜在的治疗靶点。方法:收集2020年1月份至2021年12月份就诊我院的溃疡性结肠炎患者以及健康体检人群的结肠组织标本,血清样本以及基本信息和相关检查。采用改良Mayo评分系统对溃疡性结肠炎患者进行评分分组,分为轻度病变组,中度病变组和重度病变组。首先通过HE染色评估各组结肠组织标本的病变程度及炎症程度,随后选取对照组,轻度和重度UC患者10例,通过Western blot,q RT-PCR和免疫组化检测tpl2和炎症相关基因i NOS和Cox-2在各组标本中的表达情况,使用q RT-PCR评估IL-6,IL-10,IL-18的表达水平。然后通过IL-1β体外作用Caco-2细胞系,通过Western blot和q RT-PCR检测tpl2和炎症相关基因i NOS和Cox-2在各组标本中的表达情况。通过小干扰RNA敲低tpl2的表达,进一步明确tpl2在炎症调控中的作用。最后通过Western blot检测p-JNK,JNK,p-ERK和ERK的表达情况,明确tpl2对JNK和ERK通路的调控作用。结果:本研究共纳入健康体检人群26例,UC患者63例,其中UC轻度患者24例,中度患者18例,重度患者21例,各组间性别、年龄及病程无显著差异。进一步通过蒙特尔分型分析,显示轻度UC患者病变范围以E2型为主,中度UC患者病变范围以E3型为主,重度UC患者以E3为主。通过组织学损伤评分以及炎症评分也显示轻度和重度UC患者组织损伤评分以及炎症评分呈现梯度增加,并且显示统计学差异(Ptpl2在轻度UC患者和对照组中无明显表达差异,而在重度UC患者中表达明显增加。c反应蛋白和血沉检测,结果显示相比于健康体检人群,轻度和重度UC患者CRP明显增加,特别是重度UC组趋势相当明显。同时,i NOS和COX2的表达与对照组无明显差异,而在重度UC组却明显上调,且有统计学差异。体外实验显示tpl2,i NOS和COX2的表达随着IL-1β作用浓度的增加而增加。最后通过敲低tpl2,能够抑制i NOS和COX2的表达,同时通过敲低tpl2的表达,我们发现p-ERK/ERK和p-JNK/JNK一定程度降低(与单纯IL-1β作用相比)。结论:相比于健康体检人群,UC患者病变结肠组织中tpl2的表达明显增加,且与UC病变程度具有高度相关性。体外实验进一步证明tpl2的表达随着炎症程度的增加而增加,对炎症相关基因(i NOS和COX2)具有调控作用。tpl2调控UC的炎症反应可能通过ERK和JNK通路来实现其调控作用。

关键词： tpl2 溃疡性结肠炎炎症机制研究

tpl2-MEK1/2-ERK1/2信号通路研究

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Tpl2-MEK1/2-ERK1/2信号通路研究

作者：谢晓梅浙江大学

学位级别：硕士

先天免疫细胞通过PRRs识别病原体的PAMPs引起NF-κB和MAPK等相关炎症信号通路的激活,并启动炎症反应。ERK1/2MAPK信号通路参与调控细胞周期进程和促炎症细胞因子表达,异常激活的ERK1/2会促进肿瘤和炎症性疾病的发生发展。炎症信号诱导ER... 详细信息

先天免疫细胞通过PRRs识别病原体的PAMPs引起NF-κB和MAPK等相关炎症信号通路的激活,并启动炎症反应。ERK1/2MAPK信号通路参与调控细胞周期进程和促炎症细胞因子表达,异常激活的ERK1/2会促进肿瘤和炎症性疾病的发生发展。炎症信号诱导ERK1/2的激活依赖于MAPKKK(MAP3K)激酶tpl2。虽然tpl2对于促炎细胞因子诱导ERK1/2的激活是必需的,但是关于tpl2自身激活的生化机制研究得还不透彻。本研究中,我们重点关注tpl2-MEK1/2-ERK1/2信号通路的激活过程。我们在体外建立了依赖于TRAF6的tpl2-MEK1/2-ERK1/2激活体系并以此为研究重点,利用细胞和无细胞系统,我们发现,促炎细胞因子TNF-α和IL-1β介导tpl2-MEK1/2-ERK1/2通路的激活依赖于TAK1,IKK和泛素化。我们用传统生化的方式初步解释了 tpl2激活的生化机制,在体外系统中证明了 IKK可以同时介导NF-κB和ERK1/2信号通路激活。此外,tpl2-MEK1/2-ERK1/2信号通路调控促炎症细胞因子TNFα的分泌表达。尽管tpl2是潜在的抗炎抗癌药物作用靶点,但是关于tpl2的小分子抑制剂较为稀少。因此我们针对一个小分子的激酶抑制剂库进行了 tpl2小分子抑制剂的初步筛选,并发现了两个能有效抑制tpl2激活的小分子,为后续的开发优化提供基础研究支持。

关键词：炎症反应 tpl2 ERK1/2 激活小分子

口蹄疫病毒VP1抑制tpl2介导的IRF3磷酸化功能研究

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口蹄疫病毒VP1抑制TPL2介导的IRF3磷酸化功能研究

作者：魏南南中国农业科学院

学位级别：硕士

口蹄疫(foot-and-mouth disease,FMD)由口蹄疫病毒(foot-and-mouth disease virus,FMDV)引起的一种烈性、急性和高度传染性疾病,主要感染羊、牛、猪等偶蹄动物。FMDV感染宿主细胞拮抗宿主免疫应答,进而得以在宿主细胞内进行大量复制。... 详细信息

口蹄疫(foot-and-mouth disease,FMD)由口蹄疫病毒(foot-and-mouth disease virus,FMDV)引起的一种烈性、急性和高度传染性疾病,主要感染羊、牛、猪等偶蹄动物。FMDV感染宿主细胞拮抗宿主免疫应答,进而得以在宿主细胞内进行大量复制。在抵抗病毒早期感染过程当中,天然免疫处于非常关键的位置,是宿主抵御病毒入侵的第一道防线。tpl2(tumor progression locus 2)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,属于MAP3K蛋白激酶家族,又称大阪甲状腺癌激酶(Cancer Osaka thyroid,Cot)或丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶8(MAPK kinase kinase 8,MAP3K8),可以在调控宿主干扰素和细胞因子的产生,在天然免疫和适应性免疫过程中扮演重要角色。tpl2在病毒、细菌和寄生虫等病原感染中发挥重要作用。为探索tpl2与FMDV是否具有相互作用,通过免疫共沉淀和间接荧光免疫实验发现,FMDV的结构蛋白VP1和VP2以及非结构蛋白L和宿主蛋白tpl2互作。荧光素酶实验证实,过表达tpl2可促进IRF3介导的IFN-β信号通路活化并且呈现剂量依赖性;通过瞬时转染过表达tpl2,发现tpl2能够促进IRF3的磷酸化。构建tpl2一系列的关键性功能位点突变的突变体,随后通过转染验证其表达;将tpl2(T290A)突变体转染到HEK293T细胞时发现,其对IRF3介导的IFN-β信号通路无活化作用。同时将FMDV的VP1质粒和tpl2质粒共同转染,荧光素酶实验表明VP1对tpl2介导的IRF3激活IFN-β信号通路有明显抑制作用;随后将VP1和tpl2共转,之后转染Poly(I:C),通过qRCR检测分析,发现VP1和tpl2共转能够抑制tpl2介导的下游多个干扰素刺激基因的mRNA水平。转染不同剂量的VP1,发现VP1仅仅抑制tpl2的Thr蛋白的表达。本研究表明tpl2能够通过增强磷酸化IRF3进而上调IRF3激活的IFN-β信号通路,同时tpl2的磷酸化位点Thr是tpl2介导IRF3激活IFN-β信号通路的关键性位点。FMDV VP1可以通过抑制tpl2在Thr位点发生磷酸化进而抑制tpl2的这一生物学功能。此外,tpl2与FMDV结构蛋白VP2和非结构蛋白L相互作用背后潜在的分子机制尚不清楚,将是我们日后研究的方向和重点。本研究为从病毒蛋白和宿主蛋白两个层面揭示FMDV致病机制积累了资料,为进一步了解FMDV蛋白和宿主互作的分子机制奠定了理论基础。

关键词：口蹄疫病毒 tpl2 VP1 蛋白互作 IRF3

利用CRISPR/Cas9技术构建流感病毒高产细胞系MDCK-tpl2-/-及DDX21基因敲除细胞系

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利用CRISPR/Cas9技术构建流感病毒高产细胞系MDCK-Tpl2-/-及DDX21...

作者：刘赛宝新疆农业大学

学位级别：硕士

流感疫苗接种是目前预防流感最主要的方法。传统流感疫苗通过鸡胚接种的方式生产,但这种方式存在一定的局限性。细胞培养型流感疫苗受到越来越多的关注,如何提高流感病毒在细胞培养时的滴度是目前的研究方向之一。本研究拟利用CRISPR/C... 详细信息

流感疫苗接种是目前预防流感最主要的方法。传统流感疫苗通过鸡胚接种的方式生产,但这种方式存在一定的局限性。细胞培养型流感疫苗受到越来越多的关注,如何提高流感病毒在细胞培养时的滴度是目前的研究方向之一。本研究拟利用CRISPR/Cas9基因编辑技术对MDCK细胞系进行改造,以期获得稳定传代的犬源转化细胞系,提高流感病毒的复制能力。tpl2是调节I型(IFNα/β)和II型(IFNγ)IFN的关键调控因子,对病毒感染期间产生有效免疫应答至关重要。为了建立支持流感病毒高效繁殖的新型MDCK细胞系,利用CRISPR/Cas9基因编辑技术构建tpl2基因敲除的MDCK细胞,绘制其细胞生长曲线;根据《中国药典》第三部,对细胞进行形态检查、内外源因子和致瘤性检测;流感病毒接种细胞(MOI=0.1),测定12 h、24 h、48 h、72 h细胞培养上清的血凝滴度及72 h TCID滴度。结果:测序结果显示,获得一株tpl2基因敲除的MDCK细胞(MDCK-tpl2);其与亲本细胞生长速度无显著差异,均为贴壁、上皮样细胞形态;细胞内细菌、真菌、支原体、病毒及致瘤性检测均为阴性;病毒接种后12 h、24 h、48 h、72h,MDCK-tpl2细胞培养上清的血凝滴度提高了1.78-2.5倍。病毒接种后72 h,MDCK-tpl2细胞培养上清病毒的TCID滴度提高了2.8倍。研究结果表明,利用tpl2缺陷型MDCK细胞系可以提高流感病毒增殖,为细胞培养型流感疫苗的生产提供新型高产候选细胞系。流感病毒感染早期,DDX21可以通过结合病毒PB1阻断病毒的复制过程;随着病毒的感染,病毒NS1可以与PB1竞争性结合DDX21,阻断DDX21的功能并且促进病毒复制。本研究利用CRISPR/Cas9双质粒系统,分别建立DDX21基因敲除的293T/DF-1/MDCK细胞系。根据设计原则,设计靶向DDX21基因的sg RNA,构建重组质粒pUC19-DDX21-sg RNA,与p CAG-Cas9-EGFP共转染293T/DF-1/MDCK细胞,采用流式分选的方法筛选单细胞克隆株,通过靶基因组测序,筛选DDX21基因敲除的293T/DF-1/MDCK细胞系。测序结果显示获得了DDX21基因敲除的293T/DF-1/MDCK细胞系各1株,为在细胞水平上阐明DDX21在病毒复制和抗病毒天然免疫中的作用机制奠定基础。

关键词：流感病毒 CRISPR/Cas9 tpl2 DDX21 MDCK细胞 293T细胞 DF-1细胞

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tpl2在免疫介导的炎性肠病中的研究进展

医学理论与实践 2022年第4期35卷 575-577,574页

作者：董宁宁陈吉内蒙古医科大学内蒙古包头市014010 内蒙古包钢医院消化科

tpl2是一种对先天性免疫至关重要的丝氨酸—苏氨酸激酶,其可响应于各种刺激,进而调节炎症和免疫细胞的功能。炎症性肠病(IBD)作为一种以肠道慢性炎症反应为特征的免疫性疾病,尽管有大量关于tpl2在炎性、免疫性疾病中的研究,但tpl2在免... 详细信息

tpl2是一种对先天性免疫至关重要的丝氨酸—苏氨酸激酶,其可响应于各种刺激,进而调节炎症和免疫细胞的功能。炎症性肠病(IBD)作为一种以肠道慢性炎症反应为特征的免疫性疾病,尽管有大量关于tpl2在炎性、免疫性疾病中的研究,但tpl2在免疫介导的炎性肠病中的作用和潜在机制尚未得到充分的认识。本综述将系统性回顾近年来对tpl2在免疫介导的炎性肠病中的最新进展。

关键词：炎性肠病 tpl2 免疫介导

LncRNA HOXA11-AS促进胶质瘤的恶性进展并可影响其对ROS的敏感性

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LncRNA HOXA11-AS促进胶质瘤的恶性进展并可影响其对ROS的敏感性

作者：魏成天津医科大学

学位级别：硕士

目的:研究长链非编码RNA HOXA11-AS在胶质瘤中的异常表达并探究其影响胶质瘤恶性表型和对活性氧（Reactive oxygen species,ROS）敏感性的分子机制。内容:探究HOXA11-AS的表达水平与胶质瘤患者预后、胶质瘤WHO分级的关系。研究HOXA11-A... 详细信息

目的:研究长链非编码RNA HOXA11-AS在胶质瘤中的异常表达并探究其影响胶质瘤恶性表型和对活性氧（Reactive oxygen species,ROS）敏感性的分子机制。内容:探究HOXA11-AS的表达水平与胶质瘤患者预后、胶质瘤WHO分级的关系。研究HOXA11-AS是否可以通过招募c-Jun到tpl2的启动子区域调控tpl2的转录,从而激活tpl2-MEK1/2-ERK1/2通路导致胶质瘤细胞的恶性表型以及改变胶质瘤细胞对ROS的敏感性。方法:在癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas,TCGA）数据库中分析了HOXA11-AS在多种肿瘤与其对应的正常组织中的表达水平差异。使用TCGA联合GTEx（The Genotype-tissue Expression）数据库进一步分析了HOXA11-AS在多种肿瘤与其对应正常组织中的表达水平差异。在中国胶质瘤基因组图谱（Chinese Glioma Genome Atlas,CGGA）数据库、TCGA数据库、美国脑肿瘤分子数据库（Repository for Molecular Brain Neoplasia Data,REMBRANDT）、GSE16011数据库中分析了HOXA11-AS的表达水平与病理级别、分子分型和预后的关系。并利用收集的41例胶质瘤组织进一步验证上述分析结果。使用CCK-8、EdU、划痕、Transwell实验以及免疫荧光实验（Immunofluorescenc,IF）验证HOXA11-AS对胶质瘤细胞系增殖、迁移和侵袭能力的影响。基于转录组学（Transcriptomics）和蛋白组学（Proteomics）结果,通过GO、KEGG、GSEA、Panther、Metascape、Reactome等分析方法筛选出受HOXA11-AS调控的下游信号通路。进一步使用实时荧光定量聚合酶链式反应（qRT-PCR）和蛋白印迹（Western blot,WB）实验验证受HOXA11-AS调控的下游靶基因及信号通路。放线菌素D（ActD）和荧光素酶实验验证了HOXA11-AS对tpl2 mRNA稳定性和转录活性的影响。分子对接（Molecular Docking）技术和在线预测网站（PROMO、JASPAR）预测了可与tpl2启动子区域结合的转录因子。染色质免疫沉淀实验（Chromatin immunoprecipitation assay,CHIP）验证tpl2启动子区域和转录因子c-Jun是否能够发生结合,并且这种结合是否依赖于HOXA11-AS的存在。RNA结合蛋白免疫沉淀（RNA Binding Protein Immunoprecipitation,RIP）实验验证HOXA11-AS能否与c-Jun结合。通过小RNA测序与mRNA测序,分析了HOXA11-AS可能通过“分子海绵（sponge）”机制吸附miRNA let7b-5p来调控下游mRNA CTHRC1的表达。通过分子对接和RIP实验验证HOXA11-AS能否与Ago2蛋白直接结合。通过RT-qPCR和IF分析了HOXA11-AS的下游let7b-5p及其靶mRNA CTHRC1。荧光素酶实验用于验证是否HOXA11-AS能通过吸附let7b-5p从而调控CTHRC1的表达。IF和WB实验验证CTHRC1是否能影响β-catenin的激活,从而进入细胞核促进c-Myc激活。CHIP实验再次用于验证c-Myc是否能结合到HOXA11-AS的启动子区域促进其转录激活。使用能产生活性氧的HO以及PH敏感的纳米粒子验证HOXA11-AS的过表达或敲低是否改变胶质瘤细胞对ROS的敏感性。结果:使用TCGA数据库联合GTEx数据库分析结果显示HOXA11-AS在包括胶质瘤在内的多种肿瘤中呈现出高表达。在TCGA、CGGA、REMBRANDT、GSE16011数据库中分析发现HOXA11-AS的高表达与病理级别、预后差显著相关。收集的41例胶质瘤样本的qRT-PCR分析结果进一步证明HOXA11-AS在高级别胶质瘤中呈现出高表达。CCK-8、EdU、划痕、Transwell实验表明HOXA11-AS可促进胶质瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。通过转录组学和蛋白组学的关联分析得出HOXA11-AS可通过调控TNF-α通路中的tpl2基因及其下游通路影响胶质瘤细胞的恶性表型及对ROS的敏感性。ActD及荧光素酶实验证明HOXA11-AS可激活tpl2的转录活性,而不影响其mRNA稳定性。CHIP和RIP实验证明了HOXA11-AS可招募转录因子c-Jun到tpl2启动子区域从而促进tpl2的表达。小RNA测序、qRT-PCR、RIP、荧光素酶实验、CHIP实验表明HOXA11-AS可吸附let7b

关键词： HOXA11-AS 胶质瘤 tpl2 ROS 敏感性