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traf2 regulates T cell immunity by maintaining a Tpl2-ERK survival signaling axis in effector and memory CD8 T cells

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Cellular & Molecular Immunology 2021年第9期18卷 2262-2274页

作者： Xiaoping Xie Lele Zhu Zuliang Jie Yanchuan Li Meidi Gu Xiaofei Zhou Hui Wang Jae-Hoon Chang Chun-Jung Ko Xuhong Cheng Shao-Cong Sun Department of Immunology The University of Texas MD Anderson Cancer Center7455 Fannin StreetBox 902HoustonTX77030USA Jiangsu Key Laboratory of Immunity and Metabolism Department of Pathogenic Biology and ImmunologyXuzhou Medical University209 Tongshan RoadXuzhou221004JiangsuChina College of Pharmacy Yeungnam UniversityGyeongsan712-749Republic of Korea MD Anderson Cancer Center UT Health Graduate School of Biomedical Sciences HoustonTX77030USA

Generation and maintenance of antigen-specific effector and memory T cells are central events in immune responses against infections.We show that TNF receptor-associated factor 2(traf2)maintains a survival signaling axis in effector and memory CD8 T cells required for immune responses against infections.This signaling axis involves activation of Tpl2 and its downstream kinase ERK by NF-κB-inducing kinase(NIK)and degradation of the proapoptotic factor Bim.NIK mediates Tpl2 activation by stimulating the phosphorylation and degradation of the Tpl2 inhibitor p105.Interestingly,while NIK is required for Tpl2-ERK signaling under normal conditions,uncontrolled NIK activation due to loss of its negative regulator,traf2,causes constitutive degradation of p105 and Tpl2,leading to severe defects in ERK activation and effector/memory CD8 T cell survival.Thus,traf2 controls a previously unappreciated signaling axis mediating effector/memory CD8 T cell survival and protective immunity.

关键词： T cell survival Effector and memory CD8 T cells Protective immunity Bacterial infection traf2 NIK Tpl2

PTPRN2通过Cofilin1和traf2促进多倍体肿瘤巨细胞及其子代细胞转移侵袭的机制

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PTPRN2通过Cofilin1和TRAF2促进多倍体肿瘤巨细胞及其子代细胞转...

作者：陈静安徽医科大学

学位级别：硕士

目的:本课题组前期研究证实缺氧模拟剂氯化钴（cobalt chloride,CoCl2）、放射线以及化疗药可以诱多种肿瘤产生多倍体肿瘤巨细胞（polyploid giant cancer cells,PGCCs）。多倍体肿瘤巨细胞具有肿瘤干细胞的特性,自我更新慢并具备抵抗... 详细信息

目的:本课题组前期研究证实缺氧模拟剂氯化钴（cobalt chloride,CoCl2）、放射线以及化疗药可以诱多种肿瘤产生多倍体肿瘤巨细胞（polyploid giant cancer cells,PGCCs）。多倍体肿瘤巨细胞具有肿瘤干细胞的特性,自我更新慢并具备抵抗各种不利刺激的能力。此外,PGCCs可以通过不对称分裂的方式产生高侵袭增殖能力的子代细胞,这可能与肿瘤化疗后的复发、转移和侵袭密切相关。目前治疗结直肠腺癌的最常见一线化疗药是5氟尿嘧啶和奥沙利铂。前期实验已证实PTPRN2在氯化钴诱导出的PGCCs及其子代细胞中高表达,并与其子代细胞的高侵袭能力有关。本研究以人结直肠癌细胞系HCT116和LoVo为研究对象,利用化疗药5氟尿嘧啶和奥沙利铂诱导该细胞系的PGCCs。本文通过探索PTPRN2调控PGCCs及其子代细胞高侵袭增殖的分子机制,进一步为治愈结直肠腺癌提供新思路和治疗靶点。方法:（1）利用Oncomine、GEPIA和UALCAN数据库分析PTPRN2在结直肠腺癌中的mRNA的表达状况;The Human Protein Atlas数据库分析PTPRN2在结直肠癌和正常结直肠组织之间的蛋白质表达状况和定位;免疫印迹实验检测PTPRN2蛋白在正常结肠细胞和几种结直肠癌细胞系中的表达状况。（2）利用UALCAN探索PTPRN2启动子区的DNA甲基化状况;MethSurv数据库分析PTPRN2基因中CpG岛甲基化状况与患癌患者预后的相关性;cBioPortal数据库分析在结直肠癌中PTPRN2基因改变状况及对患者的预后的影响。（3）利用TIMER、TIGIBA及GEPIA数据库观察PTPRN2与微环境中肿瘤免疫之间的关系及其是否影响结直肠癌的预后。利用LinkedOmics数据库和GSEA工具进行PTPRN2的GO分析和KEGG通路分析。（4）利用5氟尿嘧啶和奥沙利铂处理HCT116细胞和LoVo细胞48h诱导多倍体肿瘤巨细胞及其子代细胞用作实验组;免疫印迹实验检测PTPRN2蛋白在HCT116和LoVo细胞的control组和PGCCs及其子代细胞中的表达状况;免疫细胞化学染色比较PTPRN2在对照组和实验组中的表达及定位状况。（5）通过平板克隆实验、划痕-愈合实验、Transwell迁移和侵袭实验、Ki67细胞染色比较PGCCs及其子代细胞与对照组,PGCCs及其子代细胞敲低PTPRN2前后的迁移、增殖及侵袭能力。（6）小干扰RNA（siRNA）敲低PGCCs及其子代细胞中的PTPRN2,Western Blot实验检测PTPRN2蛋白调控的下游蛋白的表达状况。（7）免疫共沉淀实验技术分别检测PTPRN2蛋白与traf2、Twist1和CyclinD1蛋白之间的相互作用;流式分析检测对照组与实验组,小干扰RNA敲低PTPRN2前后的细胞周期分布状况。结果:（1）在结直肠腺癌中PTPRN2的mRNA表达水平明显高于正常的结直肠组织。此外,PTPRN2与结肠癌中的病理分期和转移分级有关。免疫组化染色证实PTPRN2蛋白在结直肠腺癌中的表达高于正常结直肠组织。与正常IEC6细胞相比,PTPRN2蛋白在结直肠癌细胞中的表达升高,尤其是HCT116和LoVo细胞。（2）与正常结直肠组织相比,PTPRN2在结直肠腺癌中的启动子甲基化水平明显降低。在结直肠腺癌中PTPRN2基因中的分别有23个和11个CpG位点的低甲基化与结肠腺癌患者的不良预后有关。此外,在结直肠腺癌患者中PTPRN2基因发生了 2.6%的改变,而且其总生存期高于未发生基因改变组。（3）PTPRN2广泛参与调节结直肠腺癌患者的多种免疫分子。在富含Type 1辅助T细胞和调节T细胞的肿瘤微环境中,PTPRN2的高表达与直肠腺癌患者的不良预后有关。另外,KEGG分析发现PTPRN2主要参与胰岛素分泌、黏着连接、神经突触传递、激素合成和分泌、cGMP-PKG信号、cAMP信号和FoxO信号通路等等富集。（4）化疗药5-氟尿嘧啶和奥沙利铂诱导出HCT116和LoVo细胞PGCCs形成,PGCCs在经历静止恢复期后产生子代细胞。PGCCs及其子代细胞的迁移、侵袭、增殖能力及ki67染色强度高于对照组。与对照组相比,PTPRN2在PGCCs及其子代细胞中的表达升高。（5）小干扰RNA敲低PTPRN2的表达后,PGCCs及其子代细胞的恶性生物学行为明显减弱。与阴性对照组相比,敲低PTPRN2后的PGCCs及其子代细胞中的 cofilin1 蛋白、traf2 蛋白以及 EMT过程、JAK2/STAT3/CyclinD 1通路、PI3K/AKT通路、MAPK通路相关蛋白表达亦相应下降。此外,免疫共沉淀实验发现,PTPRN2与traf2、Twist1和CyclinD1之间存在相互作用。结论:PTPRN2在结直肠腺癌中的mRNA和蛋白表达水平明显高于正常结直肠组织,并与结

关键词：结直肠癌多倍体肿瘤巨细胞 PTPRN2 traf2 Cofilin1 侵袭

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人traf2新剪切体的鉴定与表达分析

细胞与分子免疫学杂志 2011年第11期27卷 1176-1179页

作者：罗红雨张波严杰李玲尹抗抗韩梅中南大学湘雅二医院肝病研究中心湖南长沙410011 湖南中医药大学中医学院湖南长沙410208 湖南师范大学生命科学院教育部蛋白质化学与发育生物学重点实验室湖南长沙410081

目的:对traf2的新剪切体进行鉴定与表达分析。方法:以人脑库为模板,利用PCR扩增,电泳确定新剪切体的存在。再提取不同细胞与组织的总RNA,逆转录得到cD-NA后作为模板对两种不同剪切体的表达进行比较分析。结果:利用P1与P2引物对从人脑库... 详细信息

目的:对traf2的新剪切体进行鉴定与表达分析。方法:以人脑库为模板,利用PCR扩增,电泳确定新剪切体的存在。再提取不同细胞与组织的总RNA,逆转录得到cD-NA后作为模板对两种不同剪切体的表达进行比较分析。结果:利用P1与P2引物对从人脑库扩增出1条约1 500 bp的条带,而利用P3与P4引物对则得到2条明显电泳带,通过测序表明其中1条包含traf2的第6外显子,另1条缺失了traf2的第6外显子。通过对新剪切体traf2Δ6与全长剪切体traf2的表达量比较表明在T47D中全长剪切体表达占优势;而在Hep3B、GC-1与MCF7中TRATΔ6剪切体表达占优势;在HepG2、HBL100、A549与HeLa细胞中未发现两种剪切体的明显表达;在PANCI与SW480中两种剪切体表达量相近。在胎大脑与一级神经胶质瘤中traf2Δ6表达占优,而二级与三级神经胶质瘤中则全长剪切体traf2表达占优势。结论:人体traf2基因除可表达全长traf2 mRNA外,还可通过可变剪切表达缺失第6外显子的traf2Δ6 mRNA,而且这两种剪切体的表达存在细胞与组织特异性。

关键词： traf2 剪切体 PCR

traf2在活化B淋巴细胞NF-kB信号传导系统中的作用

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中华微生物学和免疫学杂志 2007年第11期27卷 997-1001页

作者：张文张烜中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院风湿免疫科北京100730

目的肿瘤坏死因子受体相关因子2（TNF receptor associated factor2，traf2）是介导B淋巴细胞表面CD40信号传导的重要因子。目前对traf2如何介导CD40核转录因子（NF-kB）信号系统各环节下传还了解不多。本研究利用人B细胞株模型对这方... 详细信息

目的肿瘤坏死因子受体相关因子2（TNF receptor associated factor2，traf2）是介导B淋巴细胞表面CD40信号传导的重要因子。目前对traf2如何介导CD40核转录因子（NF-kB）信号系统各环节下传还了解不多。本研究利用人B细胞株模型对这方面进行了初步探讨。方法将人类B淋巴细胞株RAMOS细胞转染融合有黄色荧光素（YFP）的野生型（WT-traf2）或功能缺失型（DN-traf2）traf2质粒，过夜培养后用流式细胞仪分离YFP阳性细胞，然后通过激酶实验、Western blot以及ELISA等方法对NF-kB通路的活化进行包括IkB激酶、IkB磷酸化和降解以及NF-kB的细胞核内转录等多方面的研究。结果过度表达WT-traf2可诱导IkB激酶（IKKα和IKXi／g）对IKBα（Ser^32.36）的磷酸化和降解以及对p65／RelA的磷酸化和p65、p60、c-Rel的核内转录。然而，过度表达DN-traf2只抑制p65的核内转录，而不抑制p50和c-Rel。traf2也可通过诱导RAMOS B细胞分泌IgM 而影响其功能。结论traf2可选择性地激活人B淋巴细胞CD40介导的NF-kB信号传导系统中的重要因子，在B细胞活化分化中起重要作用。

关键词：人B淋巴细胞 traf2 NF-kB

肿瘤坏死因子受体及其信号转导蛋白traf2在喉癌中的表达

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吉林大学学报（医学版） 2006年第2期32卷 322-325页

作者：徐海洋路秀英马婧李晓明吉林大学第一医院麻醉科吉林长春130021 白求恩国际和平医院耳鼻咽喉-头颈外科河北石家庄050082

目的:探讨肿瘤坏死因子受体(TNFR)和其转导蛋白traf2的表达及其与喉鳞状细胞癌生物学行为的关系。方法:利用免疫组织化学及原位末端标记法,对33例喉鳞状细胞癌组织TNFR1、TNFR2和traf2的表达及其凋亡指数进行检测。结果:①33例喉鳞状细... 详细信息

目的:探讨肿瘤坏死因子受体(TNFR)和其转导蛋白traf2的表达及其与喉鳞状细胞癌生物学行为的关系。方法:利用免疫组织化学及原位末端标记法,对33例喉鳞状细胞癌组织TNFR1、TNFR2和traf2的表达及其凋亡指数进行检测。结果:①33例喉鳞状细胞癌中,21例TNFR1表达阳性(63.6%),2例TNFR2表达阳性(6.1%),两者表达染色阳性部位主要集中在细胞膜上,表达程度与喉鳞癌的生物学行为无关(P>0.05);②33例喉鳞状细胞癌中,23例traf2表达阳性(69.7%),其表达部位主要位于细胞浆中。traf2的表达程度与喉鳞癌的病理分级有关(P0.05);③traf2的表达与TNFR1的表达具有明显的正相关(r=0.637,Ptraf2表达阳性组织的细胞凋亡指数(3.12±1.47及2.85±1.19)显著低于TNFR1、traf2表达阴性组织(4.28±1.34及5.12±0.81)(Ptraf2增强肿瘤细胞抗凋亡能力,与肿瘤的分化和恶性程度有一定关系,缺乏表达TNFR2可能对喉癌的发生发展有一定作用。

关键词：受体,肿瘤坏死因子 TNFR1 TNFR2 traf2 喉肿瘤癌,鳞状细胞免疫组织化学原位缺口末端标记细胞凋亡

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临床与实验病理学杂志 2018年第4期34卷 370-374页

作者：石晓虹齐洁敏河北省承德医学院病理教研室承德067000

目的探讨traf2与Caspase-8在胃腺癌组织中的表达及其临床意义,并分析两者之间的相关性。方法分别采用qRT-PCR及Western blot法检测60例新鲜胃腺癌组织和55例癌旁正常胃黏膜组织中traf2、Caspase-8 mRNA及蛋白的表达。结果胃腺癌组织中TR... 详细信息

目的探讨traf2与Caspase-8在胃腺癌组织中的表达及其临床意义,并分析两者之间的相关性。方法分别采用qRT-PCR及Western blot法检测60例新鲜胃腺癌组织和55例癌旁正常胃黏膜组织中traf2、Caspase-8 mRNA及蛋白的表达。结果胃腺癌组织中traf2 mRNA和蛋白相对表达量均高于癌旁正常胃黏膜组织;胃腺癌组织中Caspase-8 mRNA及蛋白相对表达量均低于癌旁正常黏膜组织,差异均有统计学意义(Ptraf2和Caspase-8蛋白在胃腺癌组织中的表达呈负相关(Ptraf2及Caspase-8蛋白表达均与患者性别、年龄无关(P>0.05);与分化程度、淋巴结转移、TNM分期及浸润深度有关(Ptraf2因子在胃腺癌中表达上调,而Caspase-8表达下调,两者呈负相关,在胃腺癌中traf2因子可能通过下调Caspase-8发挥抗凋亡作用。联合检测traf2、Caspase-8有可能作为胃腺癌的预后指标,并有望成为胃腺癌治疗的新靶点。

关键词：胃肿瘤腺癌 Caspase-8 traf2 qRT-PCR Western blot

traf2、JNK1在多囊卵巢综合征患者脂肪组织中的表达及意义

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TRAF2、JNK1在多囊卵巢综合征患者脂肪组织中的表达及意义

作者：易韵南昌大学

学位级别：硕士

目的：研究C—jun氨基末端激酶1（JNKl）和肿瘤坏死因子受体相关因子2（traf2）在多囊卵巢综合征（PCOS）患者脂肪组织中的表达,分析JNK1和traf2与体质量指数（BMI）、血清性激素水平、空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素（FINS）、胰岛... 详细信息

目的：研究C—jun氨基末端激酶1（JNKl）和肿瘤坏死因子受体相关因子2（traf2）在多囊卵巢综合征（PCOS）患者脂肪组织中的表达,分析JNK1和traf2与体质量指数（BMI）、血清性激素水平、空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素（FINS）、胰岛素抵抗指数的关系,从而探讨JNK1和traf2在多囊卵巢综合征发病机制中的作用。方法：选择江西省妇幼保健院同期住院的PCOS组（肥胖13例和非肥胖15例）、对照组（肥胖20例和非肥胖20例）。 1.化学发光法检测血清卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、睾酮（T）、催乳素（PRL）、空腹血清胰岛素（FINS）、葡萄糖氧化酶法检测空腹血糖（FPG）水平。 2.采用稳态模型胰岛素抵抗（HOMA-IR）计算胰岛素抵抗指数。 3. RT-PCR检测JNK1和traf2在多囊卵巢综合征患者腹部脂肪组织中的表达。 4.相关与回归分析JNK1和traf2与体质量指数（BMI）、血清性激素水平、空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素（FINS）、胰岛素抵抗指数的关系。结果： 1.肥胖PCOS组脂肪组织中JNK1mRNA相对表达量明显高于肥胖对照组,非肥胖PCOS组JNK1mRNA相对表达量亦明显高于非肥胖对照组,且肥胖PCOS组JNK1mRNA表达高于非肥胖PCOS组。 2.肥胖PCOS组脂肪组织中traf2mRNA相对表达量明显高于肥胖对照组,非肥胖PCOS组traf2mRNA相对表达量亦明显高于非肥胖对照组,且肥胖PCOS组traf2mRNA表达高于非肥胖PCOS组。 3. PCOS（肥胖、非肥胖）组LH、LH/FSH、T、FINS、HOMA-IR分别高于对照（肥胖、非肥胖）组。且肥胖PCOS组FINS、HOMA-IR高于非肥胖PCOS组。（P＜0.05） 4.相关分析显示脂肪组织中JNK1mRNA的相对表达量与BMI （r=0.356,P=0.006）、T （r=0.639,P=0.009）、FINS （r=0.561,P=0.000）、HOMA-IR （r=0.491,P=0.000）、traf2mRNA （r=0.652,P=0.008）呈正相关。脂肪组织中的traf2mRNA的相对表达量与T （r=0.556,P=0.000）、FINS （r=0.626,P=0.009）、HOMA-IR （r=0.548,P=0.015）、JNK1mRNA （r=0.625,P=0.023）、LH （r=0.639,P=0.005）呈正相关性。 5.多元回归分析显示HOMA-IR （P=0.005、P=0.012）是影响脂肪组织中JNK1mRNA、traf2mRNA表达的相关因素。结论： 1. PCOS患者存在高胰岛素血症、高雄激素血症及胰岛素抵抗,肥胖PCOS患者的胰岛素水平、胰岛素抵抗程度高于PCOS非肥胖者,提示肥胖可加重PCOS胰岛素抵抗的发生与发展。 2. PCOS患者脂肪组织中的JNK1mRNA、traf2mRNA高表达,推测其可能是影响PCOS的发病因素。 3. JNK1mRNA、traf2mRNA的表达与胰岛素抵抗有关,推测其可能参与PCOS胰岛素抵抗的发生与发展。

关键词：多囊卵巢综合征 JNK1 traf2 逆转录聚合酶链式反应

traf2在TNF诱导细胞凋亡过程中的作用及其信号转导途径

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中国肿瘤生物治疗杂志 2001年第4期8卷 301-303页

作者：张嘉第二军医大学长海医院内分泌科上海200433

TNF诱导细胞凋亡的作用是通过许多信号分子共同参与完成的一个网络工程 ,其中trafs家族蛋白 ,尤其是traf2 ,是这一信号调节网络的中心环节。本文介绍了traf2在TNF诱导细胞凋亡过程中的作用及其信号转导途径。TN FR在与TNF结合后发生聚... 详细信息

TNF诱导细胞凋亡的作用是通过许多信号分子共同参与完成的一个网络工程 ,其中trafs家族蛋白 ,尤其是traf2 ,是这一信号调节网络的中心环节。本文介绍了traf2在TNF诱导细胞凋亡过程中的作用及其信号转导途径。TN FR在与TNF结合后发生聚集 ,并募集traf2直接与TNFR2胞内段结合 ,或通过结合其他接头分子与TNFR1间接相连 ,traf2主要通过激活NIK和JNK/SAPK 2个独立的信号转导途径对细胞发挥凋亡调节作用 ,具有凋亡保护功能。深入研究traf2的结构与功能 ,有利于加深对凋亡调节机理的认识。

关键词：肿瘤坏死因子细胞凋亡信号转导 TNF traf2

IRE1/traf2诱导细胞凋亡的分子机制

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基因组学与应用生物学 2018年第6期37卷 2579-2582页

作者：施伟梅杨凯李林福黄贤华吴龙火赣南医学院药学院

在细胞内质网应激中,IRE1/traf2/ASK1复合物可激活JNK信号通路,诱导细胞凋亡。IRE1-Lys828可被E3连接酶CHIP泛素化而激活。而traf2本身也具有RING结构域的E3泛素连接酶活性,可结合于IRE1的泛素化位点Lys828,促进IRE1磷酸化活化。IRE1/TR... 详细信息

在细胞内质网应激中,IRE1/traf2/ASK1复合物可激活JNK信号通路,诱导细胞凋亡。IRE1-Lys828可被E3连接酶CHIP泛素化而激活。而traf2本身也具有RING结构域的E3泛素连接酶活性,可结合于IRE1的泛素化位点Lys828,促进IRE1磷酸化活化。IRE1/traf2复合物可募集ASK1,进而磷酸化激活JNK信号通路。另外,IRE1/traf2也可激活MAPK/p38、NF-κB以及caspase-12等信号途径,促进细胞凋亡。ASK1也是内质网应激IRE1/traf2诱导激活细胞凋亡所必需的。因此,traf2在调控细胞内质网应激,激活IRE1途径,诱导细胞凋亡中具有重要的作用,可作为一个靶点进行药物开发。

关键词：内质网应激 IRE1 traf2 ASK1 JNK