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tnfaip3基因突变导致的1例自身炎症性疾病患者的遗传学分析

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中国优生与遗传杂志 2023年第12期31卷 2560-2563页

作者：张浩张乐马维维王军段小龙汉中市中心医院儿科陕西汉中723000

目的探讨分析1个临床表现为自身炎症性疾病患儿的遗传学病因。方法利用家系全外显子组测序(Trio-WES)对患儿及其父母进行遗传学分析,并对潜在的变异位点进行Sanger测序验证。结果Trio-WES检测提示患儿携带tnfaip3基因NM_006290:c.610A>T... 详细信息

目的探讨分析1个临床表现为自身炎症性疾病患儿的遗传学病因。方法利用家系全外显子组测序(Trio-WES)对患儿及其父母进行遗传学分析,并对潜在的变异位点进行Sanger测序验证。结果Trio-WES检测提示患儿携带tnfaip3基因NM_006290:c.610A>T(***204*)杂合变异,其父母均未检测到该变异,理论上为新发变异。Sanger测序与WES结果一致。该变异在人群基因组突变频率数据库(gnomAD)中未见收录,且未见既往文献报道。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)遗传变异分类标准与指南,该变异定义为致病性变异(PVS1+PS2+PM2)。结论本研究通过全外显子组测序确定了tnfaip3基因无义突变为本例患儿的遗传学病因,丰富了tnfaip3基因的突变谱和疾病谱,为该家系下一胎的产前诊断提供分子依据。

关键词： tnfaip3基因自身炎症性疾病免疫缺陷 A20单倍计量不足

tnfaip3和TNIP1基因多态性与系统性红斑狼疮临床表型的相关性分析

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中国皮肤性病学杂志 2015年第12期29卷 1216-1220页

作者：李晓岚钟华李明郝丽霞陈荣威向坤宿兵昆明医科大学附属延安医院皮肤科云南昆明650051 中国科学院昆明动物研究所遗传资源与进化国家重点实验室云南昆明650223

目的探讨tnfaip3和TNIPl基因的单核苷酸多态性（SNPs）与系统性红斑狼疮（SLE）各种临床表型的相关性。方法先前的病例对照研究中，笔者曾采用SNaPShot法对564名云南省汉族SLE患者和504名同地区同民族健康对照进行了tnfaip3和TNIPl基因... 详细信息

目的探讨tnfaip3和TNIPl基因的单核苷酸多态性（SNPs）与系统性红斑狼疮（SLE）各种临床表型的相关性。方法先前的病例对照研究中，笔者曾采用SNaPShot法对564名云南省汉族SLE患者和504名同地区同民族健康对照进行了tnfaip3和TNIPl基因共8个标志SNPs的分型，比较两组的各个等位基因和基因型频率；本研究对其中450例资料完整的SLE患者根据11种临床表型进行分层，并与以上SNPs多态性结果进行相关性分析。结果tnfaip3基因多态性与多个临床表型如蝶形红斑、关节炎、浆膜炎、神经系统损害、血液系统损害、免疫学紊乱、抗核抗体呈显著相关（P=0．001～0．021）；而TNIPl基因多态性与蝶形红斑、肾损害、免疫学紊乱、抗核抗体呈弱相关（P=0．017～0．043）。结论结合同期研究结果确定tnfaip3和TNIP1基因是中国汉族人群SLE的易感基因，尤其tnfaip3可能是不同人群SLE发病的共同风险因子，并对SLE多种临床症状的发生有所贡献，提示I型干扰素信号通路在SLE发病机制中起着至关重要的作用。

关键词：红斑狼疮系统性临床表型 tnfaip3基因 TNIP1基因单核苷酸多态性

基于CRISPR/Cas9的tnfaip3/A20基因突变细胞模型建立

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基于CRISPR/Cas9的TNFAIP3/A20基因突变细胞模型建立

作者：蒋璐西北京协和医学院

学位级别：硕士

目的:建立运用不同CRISPR/Cas9技术构建遗传性疾病细胞模型的方法,并以tnfaip3/A20基因突变作为基因编辑的靶点,构建表达tnfaip3:c.1428G>A错义突变的细胞模型。以突变携带者来源的人B淋巴细胞系(Lymphoblastoid B cell line,LCL)作为... 详细信息

目的:建立运用不同CRISPR/Cas9技术构建遗传性疾病细胞模型的方法,并以tnfaip3/A20基因突变作为基因编辑的靶点,构建表达tnfaip3:c.1428G>A错义突变的细胞模型。以突变携带者来源的人B淋巴细胞系(Lymphoblastoid B cell line,LCL)作为基质型,通过构建的细胞模型初步探究免疫缺陷疾病基因tnfaip3/A20突变的功能。方法:通过直接在细胞基因组DNA引入目的突变,以及目的基因tnfaip3敲除后突变型基因高表达两种策略,构建表达tnfaip3:c.1428G>A突变的细胞模型。(1)采用PE(prime editing)先导编辑器在HEK293T细胞基因组中引入tnfaip3:c.1428G>A突变。通过PE编辑的阳性位点RNF2:c.G82A评估不同PE编辑系统的效率。针对目标位点设计和合成sgRNA 靶向序列、pegRNA靶向序列及3’端延伸序列,并据此构建gRNA表达质粒。现有的PE3-GFP编辑系统进行改造,替换GFP元件为Puro元件,构建重组编辑系统PE3-Puro。sgRNA、pegRNA和PE表达质粒共转染至HEK293T细胞进行碱基替换。采用PCR-Topo克隆测序及全外显子测序技术检测编辑效率,通过有限稀释法挑选突变的单克隆细胞株。(2)采用基于CRISPR/Cas9的CBE编辑器或NHEJ修复途径对Hela细胞进行tnfaip3基因敲除,构建突变型和野生型蛋白表达载体进行表达调控。根据CBE编辑框在tnfaip3基因序列上寻找可引入终止密码子的靶点,设计相应sgRNA并构建表达载体,与BE4质粒共转染至Hela细胞,再通过嘌呤霉素筛选阳性细胞。针对tnfaip3基因序列设计和合成两组候选sgRNA引导敲除序列,构建pX330-mCherry-tnfaip3敲除质粒并转染至Hela细胞,流式细胞术分选阳性细胞。采用有限稀释法挑选基因敲除的单克隆细胞株,PCR-Topo克隆测序检测DNA突变,蛋白质印迹法(Western Blot,WB)检测蛋白敲除情况。采用RT-PCR从携带者来源的LCL细胞中获得tnfaip3基因CDS序列,构建蛋白表达载体。(3)对免疫缺陷病患者来源的LCL细胞以及构建的两种细胞模型进行LPS刺激,RT-qPCR检测tnfaip3、TNF-α、RELA和IL-6基因的RNA表达水平,WB检测tnfaip3/A20蛋白表达水平,对比野生型与突变型的差异。结果:(1)患者来源的LCL细胞未受LPS刺激时tnfaip3、TNF-α和IL-6基因RNA表达低于正常LCL,LPS刺激后tnfaip3/A20蛋白水平低于正常LCL。(2)采用PE3对RNF2:c.82G>A进行编辑的效率为30%,而使用PE3-Puro时编辑效率提高至100%。PE3-Puro引入tnfaip3:c.1428G>A的编辑效率为18.58%。获得tnfaip3:c.1428G>A杂合突变的HEK293T细胞株,与正常HEK293T相比,未见tnfaip3、TNF-α、RELA和IL-6等分子的表达差异。(3)NHEJ重组获得3株TNFIP3基因敲除成功的Hela细胞株,DNA和蛋白水平均显示tnfaip3翻译终止。突变型和野生型蛋白表达调控对TNF-α、RELA和IL-6表达水平的影响无明显差异。结论:(1)构建了tnfaip3:c.1428G>A杂合突变的HEK293T细胞模型,以及tnfaip3基因敲除后突变型基因过表达的Hela细胞模型,为该突变的功能验证提供了细胞基础。(2)在患者来源的LCL细胞与基于CRIPSR/Cas9构建的细胞模型中,tnfaip3突变功能分析结果有所差异,不同细胞与免疫缺陷型疾病之间的联系还需进一步探讨。

关键词： CRISPR/Cas9 PE编辑器 tnfaip3基因细胞模型

A20单倍体不足临床特征与基因型表型的关联

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中华临床免疫和变态反应杂志 2023年第1期17卷 80-86页

作者：田艺沈敏刘昌妍王政王健孔晓丹大连医科大学附属第二医院风湿免疫科大连市自身抗体检测重点实验室辽宁大连116023 中国医学科学院、北京协和医学院、北京协和医院风湿免疫科风湿免疫病学教育部重点实验室疑难重症及罕见病国家重点实验室国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心北京100730 锦州市疾病预防控制中心辽宁锦州121001

目的探讨A20单倍体不足(HA20)临床特征与基因型表型的关联性,以及HA20与白塞综合征(Beh9et’s syndrome,BS)临床特征的差异。方法在PubMed和CNKI使用关键词“haploinsufficiency A20”或“tnfaip3”检索2016-01-01至2021-12-31报道的HA20文献(中文及英文),纳入有完整资料的HA20患者。按照HA20基因型不同分为7号外显子组和非7号外显子组,比较两组之间临床表型的差异。同时比较HA20与BS人群的异同,BS队列选自中国人群且资料较完整的患者队列。结果共纳入38篇文章126例HA20患者,符合基因型比较入排标准的HA20共120例,男女比例为2∶3,中位年龄18(IQR 0~71)岁,起病中位年龄6(IQR 0~29)岁。携带7号外显子变异的患者外阴溃疡发生率低于携带非7号外显子变异者(25.0%vs.51.2%,P=0.018)。比较HA20(n=126)与BS(n=489)两组患者,发现HA20患者起病中位年龄低于BS患者[6(0~29)岁vs.25(18-33)岁],HA20患者胃肠道受累(56.3%vs.15.1%)、皮肤病变(35.7%vs.14.1%)以及关节炎(30.2%vs.8.4%)较BS更常见(P3%)、外阴溃疡(43.7%vs.71.2%)、眼炎(7.9%vs.24.1%)及血管受累(7.1%vs.25.4%)发生率则低于BS患者(P<0.001)。结论携带7号外显子变异的HA20者较少出现外阴溃疡。HA20较BS发病年龄更早,更易出现胃肠道病变、皮肤病变及外周关节炎。

关键词：自身炎症性疾病 A20单倍体不足 tnfaip3基因白塞综合征

tnfaip3、Mn-SOD在放射治疗鼻咽癌中的意义

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南京医科大学学报（自然科学版） 2014年第11期34卷 1550-1554页

作者：邓香群贺印旎湖南邵阳医学高等专科学校组织学与胚胎学教研室湖南邵阳422000 湖南邵阳医学高等专科学校预防医学教研室湖南邵阳422000

目的：研究肿瘤坏死因子α诱导蛋白3（tumor necrosis factor alpha induced protein 3,tnfaip3）、锰超氧化物歧化酶（Manganese superoxide dismutase,Mn-SOD）mRNA在放射治疗后鼻咽癌中的表达,探讨其在鼻咽癌放射治疗中的意义。方法... 详细信息

目的：研究肿瘤坏死因子α诱导蛋白3（tumor necrosis factor alpha induced protein 3,tnfaip3）、锰超氧化物歧化酶（Manganese superoxide dismutase,Mn-SOD）mRNA在放射治疗后鼻咽癌中的表达,探讨其在鼻咽癌放射治疗中的意义。方法：运用原位杂交方法检测放射治疗后鼻咽癌中tnfaip3及Mn-SOD mRNA的表达。结果：tnfaip3 mRNA中度及强阳性表达率在放疗敏感鼻咽癌中为15.00%,在放疗抗拒鼻咽癌中为45.00%;Mn-SOD mRNA中度及强阳性表达率在放疗敏感鼻咽癌中为55.00%,在放疗抗拒鼻咽癌中为40.00%,差异均有统计学意义（P均〈0.05）。在放疗抗拒鼻咽癌中,tnfaip3 mRNA中度及强阳性表达率与TNM分期呈正相关,Ⅲ～Ⅳ期表达率为48.28%,Ⅰ～Ⅱ期表达率为36.36%,Mn-SOD mRNA中度及强阳性表达率与T分期呈正相关,T3～T4期中表达率为63.16%,T1～T2期中表达率为19.05%;tnfaip3 mRNA中度及强阳性表达率在有远处转移的放疗抗拒鼻咽癌中为81.81%,在无远处转移的放疗抗拒鼻咽癌中为31.03%,Mn-SOD mRNA中度及强阳性表达率在有远处转移的放疗抗拒鼻咽癌中为81.82%,在无远处转移的放疗抗拒鼻咽癌中为24.14%,差异均有统计学意义（P均〈0.05）。结论：tnfaip3参与了放疗抗拒鼻咽癌的发生、发展;Mn-SOD能增加鼻咽癌的放射敏感性,增强放疗鼻咽癌的抗氧化作用。

关键词： tnfaip3基因 Mn-SOD基因放射治疗鼻咽癌

MicroRNA-19b-3p通过靶向抑制tnfaip3激活NF-κB通路诱导鼻咽癌的放射抵抗

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MicroRNA-19b-3p通过靶向抑制TNFAIP3激活NF-κB通路诱导鼻咽癌的...

作者：黄腾南京医科大学

学位级别：硕士

目的:探讨microRNA-19b-3p对鼻咽癌放射敏感性的影响。方法:实时荧光定量逆转录-聚合酶链反应（qRT-PCR）检测microRNA-19b-3p（miR-19b-3p）在正常鼻咽永生化上皮细胞NP69和鼻咽癌细胞株中的表达情况;qRT-PCR检测miR-19b-3p在正常鼻咽... 详细信息

目的:探讨microRNA-19b-3p对鼻咽癌放射敏感性的影响。方法:实时荧光定量逆转录-聚合酶链反应（qRT-PCR）检测microRNA-19b-3p（miR-19b-3p）在正常鼻咽永生化上皮细胞NP69和鼻咽癌细胞株中的表达情况;qRT-PCR检测miR-19b-3p在正常鼻咽上皮组织和鼻咽癌组织中的表达情况;通过细胞活性实验和平板克隆形成实验检测miR-19b-3p对鼻咽癌细胞放射敏感性的影响;通过裸鼠移植瘤实验在体检测miR-19b-3p对鼻咽癌放射敏感性的影响;应用流式细胞仪技术检测miR-19b-3p联合照射对鼻咽癌细胞凋亡的影响。结果:qPCR结果显示miR-19b-3p在鼻咽癌细胞和鼻咽癌组织中的表达水平均上调。细胞活性实验显示过表达miR-19b-3p增加鼻咽癌细胞照射后的生存率,下调miR-19b-3p的表达水平降低鼻咽癌细胞照射后的生存率。平板克隆形成实验结果显示,过表达miR-19b-3p并给予梯度剂量照射后鼻咽癌细胞集落形成能力显著增强,下调miR-19b-3p的表达水平并给予梯度剂量照射后鼻咽癌细胞集落形成能力显著减弱。裸鼠移植瘤实验显示,过表达miR-19b-3p可降低鼻咽癌移植瘤的放射敏感性。流式细胞仪实验结果显示,过表达miR-19b-3p的表达水平可降低鼻咽癌细胞在射线照射后的凋亡率,下调miR-19b-3p的表达可增加鼻咽癌细胞在射线照射后的凋亡率。结论:miR-19b-3p在鼻咽癌中高表达且可通过减少鼻咽癌细胞的凋亡诱导鼻咽癌的放射抵抗。目的:探讨miR-19b-3p诱导鼻咽癌放射抵抗的作用机制。方法:利用在线预测软件预测miR-19b-3p的靶基因;通过qPCR和western blot的方法检测miR-19b-3p对靶基因tnfaip3的调控作用;通过双荧光素酶报告基因系统检测miR-19b-3p是否可以与tnfaip3基因的3’非编码区（3’UTR）结合;通过细胞活性实验和平板克隆形成实验检测tnfaip3对鼻咽癌细胞放射敏感性的影响;应用流式细胞仪技术检测tnfaip3对鼻咽癌细胞凋亡的影响;利用western blot的方法检测过表达miR-19b-3p和沉默tnfaip3后NF-κB通路凋亡相关蛋白分子的表达情况。结果:在线软件预测结果提示tnfaip3为miR-1 9b-3p的靶基因;qPCR和western blot实验结果显示过表达miR-19b-3p后tnfaip3的表达在mRNA水平和蛋白水平均下降;下调miR-19b-3p的表达后tnfaip3的表达在mRNA水平和蛋白水平均升高;双荧光素酶报告基因系统检测结果显示miR-19b-3p可与tnfaip3的3’UTR区结合;细胞活性实验结果显示,下调tnfaip3的表达水平并给予梯度剂量照射后鼻咽癌细胞集落形成能力明显上调;流式细胞仪实验结果显示,下调tnfaip3的表达可减少鼻咽癌细胞在射线照射后的凋亡率。Western blot实验结果显示过表达miR-19b-3p和沉默tnfaip3后p-NF-κB蛋白和Bcl-2蛋白表达增加,Bax蛋白和c-capase3蛋白表达减少。结论:miR-19b-3p靶向抑制tnfaip3的表达激活NF-κB通路诱导鼻咽癌的放射抵抗。

关键词：鼻咽癌 miR-19b-3p 放射敏感性凋亡 tnfaip3基因

新生儿期起病的A20单倍剂量不足二例并文献复习

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中国小儿急救医学 2024年第11期31卷 873-878页

作者：孙敏张芳张珊曹延延张玉东孔祥永马莉河北省儿童医院新生儿科石家庄050031 ²唐山市妇幼保健院新生儿科 063000 解放军总医院第七医学中心儿科医学部北京100010 河北省儿童医院儿研所石家庄050031

目的总结生后早期起病的A20单倍剂量不足(HA20)的临床特点及转归。方法回顾性分析2例新生儿期起病的HA20患儿临床资料。在万方数据库、中国知网数据库、中华医学期刊数据库和PubMed数据库中检索HA20相关文献,筛选明确生后1月龄内起病的... 详细信息

目的总结生后早期起病的A20单倍剂量不足(HA20)的临床特点及转归。方法回顾性分析2例新生儿期起病的HA20患儿临床资料。在万方数据库、中国知网数据库、中华医学期刊数据库和PubMed数据库中检索HA20相关文献,筛选明确生后1月龄内起病的病例,提取临床资料进行总结分析。结果2例患儿均于新生儿期起病,均有反复发热、消化道受累表现,急性期炎症指标升高,1例患儿血清总IgE、牛奶特异性IgE阳性。2例患儿疾病早期被诊断为脓毒症和腹泻病,均反复住院。高通量测序示2例患儿存在tnfaip3基因杂合变异,结合临床表现,修正诊断为HA20。2例患儿在糖皮质激素诱导缓解后给予沙利度胺维持,临床症状缓解。依据检索策略检索到明确生后1月龄内起病的HA20病例报道5篇,共7例患儿(包括本文2例)。起病年龄在生后5 d至1月龄,诊断年龄生后2月龄至8岁余。5例患儿最初的症状为发热和(或)腹泻,1例为发热和口腔溃疡,1例为口腔溃疡,疾病进展过程中,逐渐出现口腔和(或)生殖器溃疡、皮肤、肺部、关节、肝脾、神经系统病变中的1种或1种以上表现,7例患儿均无眼底病变。7例患儿在急性期均有炎症指标升高,缓解期可恢复正常,急性期与缓解期交替出现;6例行消化内镜检查,发现消化道炎症、溃疡形成。7例患儿均接受糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂治疗,单药或联合用药,其中4例临床症状缓解,1例部分缓解,1例死亡。结论生后早期起病的HA20,临床表现缺乏特异性,对于表现为反复发热、消化道受累,急性期炎症指标升高,急性期与缓解期交替出现者,需考虑该病可能,应尽早完善基因检测,以早期明确诊断和对因治疗,改善预后。

关键词： A20单倍剂量不足新生儿 tnfaip3基因

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A20单倍剂量不足1例并文献复习

疑难病杂志 2021年第6期20卷 622-622,626页

作者：尹美娜张东风刘福娟河北省儿童医院肾脏免疫科石家庄050031

患儿,男,9岁,主因关节疼痛6周入院。6周前患儿双膝关节疼痛,伴晨僵,无肿胀,家长未重视。4周前出现发热,体温最高39.5℃,当地医院查血WBC 14.5×109/L,红细胞沉降率52 mm/h,给予“阿莫西林克拉维酸钾”静脉滴注,治疗3 d,患儿体温正常,膝... 详细信息

患儿,男,9岁,主因关节疼痛6周入院。6周前患儿双膝关节疼痛,伴晨僵,无肿胀,家长未重视。4周前出现发热,体温最高39.5℃,当地医院查血WBC 14.5×109/L,红细胞沉降率52 mm/h,给予“阿莫西林克拉维酸钾”静脉滴注,治疗3 d,患儿体温正常,膝关节疼痛加重。1周前患儿双膝关节肿痛。2 d前出现双肘关节肿痛活动受限。关节超声:双侧膝关节髌上囊滑膜增厚,左侧膝关节髌上囊积液,双腕关节背伸肌腱局部腱鞘稍增厚;包绕左肘关节周围滑膜增厚,右肘关节少量积液。患儿第2胎第2产,出生体质量3.0 kg。既往反复口腔溃疡病史(每年发病5~6次),疼痛感时轻时重,自行外用药物(具体不详),持续3~4 d可愈合。

关键词： A20单倍剂量不足 tnfaip3基因自身炎性反应性疾病诊断治疗

tnfaip3和GRP78表达与鼻咽癌组织放疗敏感的相关性

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现代肿瘤医学 2015年第5期23卷 629-633页

作者：邓香群彭波邵阳医学高等专科学校组织学与胚胎学教研室湖南邵阳422000 衡阳市疾病预防控制中心职业危害因素控制科湖南衡阳421001

目的:探讨tnfaip3及GRP78在放射治疗鼻咽癌中的表达,研究其在放射治疗鼻咽癌中的意义。方法:取60例2006年1月13日-2006年11月26日第1次入院放射治疗的鼻咽癌患者,运用原位杂交方法检测放射治疗鼻咽癌中tnfaip3及GRP78 mRNA的表达。结果... 详细信息

目的:探讨tnfaip3及GRP78在放射治疗鼻咽癌中的表达,研究其在放射治疗鼻咽癌中的意义。方法:取60例2006年1月13日-2006年11月26日第1次入院放射治疗的鼻咽癌患者,运用原位杂交方法检测放射治疗鼻咽癌中tnfaip3及GRP78 mRNA的表达。结果:放疗敏感及放疗抗拒鼻咽癌中,tnfaip3mRNA中度及强阳性表达率分别为15.00%和45.00%,GRP78 mRNA中度及强阳性表达率分别为20.00%和47.50%,差异有统计学意义。放疗抗拒鼻咽癌中,tnfaip3 mRNA中度及强阳性表达率与TNM分期呈正相关,III-IV期表达率为48.28%,I-II期表达率为36.36%。GRP78 mRNA中度及强阳性表达率与TNM分期呈正相关,III-IV期表达率为58.62%,I-II期表达率为18.18%,与T分期呈正相关,T3-T4期表达率为68.42%,T1-T2期表达率为28.57%。在有、无远处转移中,tnfaip3 mRNA中度及强阳性表达率分别为81.81%和31.03%,GRP78 mRNA中度及强阳性表达率分别为72.73%和37.93%,差异有统计学意义。结论:tnfaip3、GRP78参与了放疗抗拒鼻咽癌的发生和发展。

关键词： tnfaip3基因 GRP78基因放射治疗鼻咽癌