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Signal Transduction and Targeted Therapy 2022年第8期7卷 3008-3020页

作者： Shu-Rong Ma Qian Tong Yuan Lin Li-Bin Pan Jie Fu Ran Peng Xian-Feng Zhang Zhen-Xiong Zhao Yang Li Jin-Bo Yu Lin Cong Pei Han Zheng-Wei Zhang Hang Yu Yan Wang Jian-Dong Jiang State Key Laboratory of Bioactive Substance and Function of Natural Medicines Institute of Materia MedicaChinese Academy of Medical Sciences/Peking Union Medical CollegeBeijingChina The First Hospital of Jilin University ChangchunChina

Trimethylamine-N-oxide(tmao)derived from the gut microbiota is an atherogenic *** study investigates whether or not berberine(BBR)could reduce tmao production in the gut microbiota and treat *** of BBR on tmao production in the gut microbiota,as well as on plaque development in atherosclerosis were investigated in the culture of animal intestinal bacterial,HFD-fed animals and atherosclerotic patients,*** found that oral BBR in animals lowers tmao biosynthesis in intestine through interacting with the enzyme/co-enzyme of choline-trimethylamine lyase(CutC)and flavincontaining monooxygenase(FMO)in the gut *** action was performed by BBR’s metabolite dihydroberberine(a reductive BBR by nitroreductase in the gut microbiota),via a vitamine-like effect down-regulating Choline-TMA-tmao production *** BBR decreased tmao production in animal intestine,lowered blood tmao and interrupted plaque formation in blood vessels in the HFD-fed ***,21 patients with atherosclerosis exhibited the average decrease of plaque score by 3.2%after oral BBR(0.5 g,bid)for 4 months(^(*)Ptmao in patients decreased by 38 and 29%in faeces(^(*)Ptmao in a mode of action similar to that of vitamins.

关键词： vitamin intestine tmao

Fasting Blood Glucose but not tmao is Associated with in-Stent Restenosis in Patients with Acute Coronary Syndrome

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Cardiovascular Innovations and Applications 2022年第1期6卷 181-190页

作者： Boda Zhou Yajun Xue Jie Zhou Shenjie Sun Tingting Lv Ou Zhang Yu Geng Guobin Miao Ping Zhang Department of Cardiology Beijing Tsinghua Changgung HospitalSchool of Clinical MedicineTsinghua UniversityBeijing 102218China

Background:The purpose of our study was to assess whether the occurrence of ISR might be associated with plasma tmao levels in patients with ACS after DES ***:This was a single center retrospective case-control study,in which 64 symptomatic patients with repeated coronary angiography after PCI and 15 patients with ISR were included in the ISR group,and 49 patients without ISR were included in the non-ISR ***-performance liquid chromatography with tandem mass spectrometry was used to measure plasma tmao ***:No significant differences were observed in plasma tmao between the ISR and non-ISR *** tmao levels showed no significant correlation with ISR,but were significantly positively correlated with diabetes mellitus,serum HbA1c levels and serum creatinine levels;moreover,they were significantly negatively correlated with female *** was significantly positively correlated with diabetes mellitus,fasting blood glucose levels,the neutro-phil to lymphocyte ratio and syntax score;in addition,it was significantly negatively correlated with *** regression analysis indicated that fasting blood glucose was the only independent predictor of ***:Plasma tmao may not be associated with ISR and plaque burden in patients with ACS after DES im-plantation,whereas FBG may predict the development of ISR in these patients.

关键词： tmao restenosis AC

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tmao对南美白对虾诱食活性的初步研究

西北农林科技大学学报（自然科学版） 2005年第9期33卷 31-34页

作者：张红梅夏枚生胡彩虹浙江大学动物科学学院饲料研究所浙江杭州310029

应用摄食行为观察法,研究了氧化三甲胺(tmao)对南美白对虾的诱食活性.结果表明,tmao对南美白对虾具有强烈的引诱和促摄食作用,与甘氨酸、丙氨酸、蛋氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、甜菜碱和2-甲基-β-丙噻啶(DMPT)相比,其表现出了最短的第一... 详细信息

应用摄食行为观察法,研究了氧化三甲胺(tmao)对南美白对虾的诱食活性.结果表明,tmao对南美白对虾具有强烈的引诱和促摄食作用,与甘氨酸、丙氨酸、蛋氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、甜菜碱和2-甲基-β-丙噻啶(DMPT)相比,其表现出了最短的第一反应时间和最多的吞食颗粒数;tmao添加量为0.5～3.0 g/kg时,南美白对虾对饵料的第一反应时间随tmao添加量的增加而缩短,30 min内吞食饲料的颗粒数随tmao添加量的增加而提高.由此可以断定tmao是一种良好的对虾诱食物质.

关键词： tmao 南美白对虾摄食行为诱食活性

The research progress of tmao

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The research progress of TMAO

肠道菌群代谢产物tmao对细胞氧化应激损伤的机理研究

中国畜牧兽医学会动物微生态学分会第十一次全国学术研讨会暨第五届会员代表大会

作者： Su-Hui Yin Zuo-Hua Liu Wen-Hua Luo Jin-Long Yang Chongqing Academy of Animal Science Key Laboratory of Pig Industry Sciences Ministry of Agriculture

Trimethylamine TV-oxide(tmao) represents a sort of natural methyl donor,which is widely dispersed in the organisms and possesses many important physiological *** was reported with some research advances of the tmao,in... 详细信息

关键词： tmao CVD

来源： cnki会议评论

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肠道菌群代谢产物TMAO对细胞氧化应激损伤的机理研究

作者：许豪杰上海应用技术大学

学位级别：硕士

引起衰老的因素复杂多样,越来越多的研究表明,饮食以及由饮食引起的肠道菌群及其代谢产物的调节等因素可引起内源性衰老,而过量活性氧(ROS)的产生引起的细胞氧化应激也是导致细胞内源性和外源性衰老的主要原因。三甲胺-N-氧化物(tmao)... 详细信息

引起衰老的因素复杂多样,越来越多的研究表明,饮食以及由饮食引起的肠道菌群及其代谢产物的调节等因素可引起内源性衰老,而过量活性氧(ROS)的产生引起的细胞氧化应激也是导致细胞内源性和外源性衰老的主要原因。三甲胺-N-氧化物(tmao)是由富含胆碱、L-肉碱等的食物经肠道菌群转化产生的代谢物,人群研究发现人血浆tmao的水平与年龄呈正相关,对内皮细胞的研究发现tmao可引起氧化应激,导致心血管疾病。另一方面,作为衰老表型的皮肤炎症和胶原蛋白流失与自由基损伤有着密切关联,同时研究也发现慢性皮肤炎症性疾病与肠道菌群失衡有关。因此,tmao可能引发皮肤细胞氧化应激,从而导致细胞功能异常,促进皮肤细胞衰老,然而目前尚无相关研究报道。本研究旨在明确tmao对人皮肤角质形成细胞(HaCaT)和成纤维细胞(HSF)氧化应激的作用,阐释tmao对皮肤衰老影响的分子机制;并评价抗氧化剂原花青素B(PB)和维生素C(Vc)的干预作用,基于代谢组学探究其干预作用的机制,主要研究结果如下:(1)以HO处理作为氧化损伤对照,探究不同浓度tmao对HaCaT和HSF细胞氧化应激的影响。tmao分别在25-75 m M和50-150 m M处理显著降低HSF和HaCaT细胞内还原型谷胱甘肽(GSH)含量、超氧化物歧化酶(SOD)活力和总抗氧化能力(T-AOC)(ptmao分别在25-75 m M和50-150 m M显著提高HaCaT和HSF的细胞凋亡率(ptmao会导致HaCaT和HSF细胞产生氧化应激,促进细胞凋亡。(2)运用酶联免疫吸附(ELISA)和逆转录实时荧光定量聚合酶链反应(RT-qPCR)探究tmao对HaCaT和HSF细胞产生损伤的影响。tmao处理能够显著升高HaCaT和HSF细胞炎症因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)和基质金属蛋白酶-1(MMP-1)的表达水平(ptmao诱导皮肤炎症反应,加速胶原流失,破坏细胞结构完整性。(3)运用蛋白质免疫印迹(WB)探究tmao诱导HaCaT和HSF细胞产生的氧化应激对核因子-κB(NF-κB)信号通路的影响。tmao能够显著升高HaCaT和HSF细胞p-p65蛋白表达水平(ptmao可能通过氧化应激介导激活NF-κB信号通路,促进HaCaT和HSF细胞NF-κB磷酸化,从而诱导炎症反应,并降低胶原合成和加速胶原降解,促进皮肤细胞衰老。(4)选用Vc和PB作为抗氧化剂干预,评价其对tmao诱导的HaCaT和HSF细胞氧化应激的改善作用。1.56μg/m L的PB能够显著提高tmao诱导降低的HaCaT和HSF细胞GSH和CAT活性(p0.05);Vc和PB能够显著降低HaCaT和HSF细胞内ROS水平(p0.05),表明Vc和PB能减轻tmao诱导的HaCaT和HSF细胞的氧化应激,降低炎症及减少胶原蛋白流失,改善皮肤结构和功能。(5)运用LC/MS探究Vc和PB对细胞代谢组学的影响机制。Vc和PB均对苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成、D-谷氨酰胺和D-谷氨酸代谢及嘌呤代谢等12条代谢通路有调节作用,其中,PB对嘌呤代谢的调节作用强于Vc组,此外,PB能够调节磷酸戊糖途径和谷胱甘肽代谢,Vc能够调节亚油酸代谢,这些代谢通路能够在细胞的能量、信号传导、氧化还原、氧化应激、胶原合成等方面进行调控。综上所述,tmao可诱导HaCaT和HSF细胞产生氧化应激,促进细胞凋亡与炎症反应,并降低胶原蛋白合成水平及增加MMP-1表达加速胶原蛋白降解,使胶原蛋白含量降低,导致皮肤老化。其主要可能的机制是tmao通过氧化应激介导激活NF-κB信号通路,诱导皮肤衰老表型。而Vc和PB能够干预氧化应激产生,降低炎症和和胶原流失,并可能通过调节苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成等代谢通路延缓tmao诱导的皮肤衰老。本研究有助于进一步认识肠道菌群代谢产物tmao对细胞衰老的作用机制,并为抗氧化剂对tmao介导的衰老干预提供了一定的理论依据。

关键词： tmao 氧化应激皮肤衰老 NF-κB 抗氧化剂代谢组学

tmao对脑梗死大鼠神经损伤的影响作用研究

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TMAO对脑梗死大鼠神经损伤的影响作用研究

作者：陈思羽山西医科大学

学位级别：硕士

目的:脑梗死是最常见的脑血管疾病,是造成我国居民死亡的首要原因。脑梗死的病因主要为动脉粥样硬化,由此引起的死亡约占全球脑梗死死亡率的1/3。一些膳食营养物质,如肉碱、胆碱和磷脂酰胆碱,可经过肠道微生物群转化为氧化三甲胺(tmao)... 详细信息

目的:脑梗死是最常见的脑血管疾病,是造成我国居民死亡的首要原因。脑梗死的病因主要为动脉粥样硬化,由此引起的死亡约占全球脑梗死死亡率的1/3。一些膳食营养物质,如肉碱、胆碱和磷脂酰胆碱,可经过肠道微生物群转化为氧化三甲胺(tmao),因此,通过调节饮食摄入可减少tmao的产生。尽管tmao与各种慢性疾病明显相关,但是不同浓度的tmao是否会加速脑梗死后神经功能缺损发展尚未得到明确阐述。因此,本实验在建立脑梗死大鼠模型后,通过灌胃的方式给予不同浓度胆碱来干预大鼠体内tmao水平,采用HPLC-MS/MS靶向代谢组学的方式验证氧化三甲胺(tmao)对脑梗死大鼠神经系统的影响,评估脑梗死大鼠神经功能缺损情况、脑梗死面积以及脑组织和主动脉病理改变,从而探讨tmao对脑梗死大鼠的潜在干预特征和可能的病理生理机制,以期在未来的临床工作中为脑梗死患者的预后研究提供科学理论依据,从膳食角度为脑梗死的防治开拓新思路。方法:1.实验动物分组及给药:将60只SPF级雄性大鼠随机分为6组(每组10只):对照组(Control)、脑梗死组(CI)、脑梗死+低剂量胆碱组(0.5mg/kg,CIL)、脑梗死+高剂量胆碱组(***/kg,CIH)、假手术+低剂量胆碱组(0.5mg/kg,SL)、假手术+高剂量胆碱组(***/kg,SH)。大鼠每天均通过灌胃给药,对照组和脑梗死组大鼠均给予相同体积生理盐水。2.建立脑梗死大鼠模型:大鼠术前24h禁止进食,腹腔注射10%水合氯醛进行麻醉,仰卧位固定在手术台上,逐层切开颈部皮肤,暴露右侧颈总动脉,在血管分叉处小心分离右颈内动脉和右颈外动脉,用6/0丝线结扎右侧颈总动脉,逐层缝合伤口。模型建立成功的标志是造模24h后,采用Longa的5级4分标准方法评估大鼠神经功能缺损情况,将评分在1～3分之间的大鼠纳入实验。3.指标检测:①神经功能评估,采用改良Garcia评分标准对大鼠进行评分并记录神经功能缺损症状;②tmao浓度评估,采用HPLC-MS/MS靶向代谢组学检测血清中tmao浓度;③脑梗死体积占比评估,采用TTC染色法并利用病理图文分析系统Image J软件进行计算;④大鼠脑组织和主动脉病理形态变化,通过HE染色在光学显微镜下观察。4.统计学方法分析:应用SPSS22.0统计学软件对各个项目的检测数据进行数据统计分析,所有分析数据结果均以均数±标准差(x±s)表示;通过独立样本t检验分析两组之间的数据;通过单因素方差分析和重复测量方差分析(ANOVA)分析多组之间的数据;计算Pearson相关系数对两变量进行关联分析。Ptmao的影响UHPLC-MS/MS检测结果表明,高胆碱饮食可显著增高脑梗死大鼠血清中tmao浓度(Ptmao浓度也显著高于SL组和Control组(Ptmao的前体物质,CIH组中TMA浓度显著高于CI组(Ptmao与神经功能评分相关性分析显示:血清tmao浓度与改良Garcia神经功能障碍评分呈正相关(r=0.779,Ptmao浓度可以反映脑梗病情的严重程度,脑梗死大鼠血清tmao浓度越高,评分越低,神经功能缺损越严重。***对大鼠脑组织形态学损伤的影响HE染色结果显示,Control组大鼠脑组织并没有出现明显的病理改变,组织结构清晰,神经细胞排列整齐、形态完整。CI组、CIL组和CIH组均出现典型的凋亡细胞形态,包括细胞收缩、染色质聚集、细胞质空泡、圆形凋亡小体形成等。CIL组相较于CI组病理损伤呈现加重状态,CIH组大鼠病理形态损伤最明显。SI组和SH组大鼠病理形态虽然未出现严重的损伤,但也可见神经元数量减少,少量炎性细胞浸润现象。***对脑梗死大鼠脑损伤情况的影响CI组大鼠梗死范围最小,其次是CIL组,CIH组梗死范围最大。脑梗死体积占比SH组大鼠为8.37±1.11%,CI组为35.59±2.28%,CIL组为51.83±

关键词：脑梗死胆碱 tmao 动脉粥样硬化脑损伤

tmao驱动小胶质细胞线粒体动力学促进MG-M1极化影响AD神经元可塑性的机制研究

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TMAO驱动小胶质细胞线粒体动力学促进MG-M1极化影响AD神经元可塑...

作者：葛松军中国医科大学

学位级别：硕士

目的:阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）俗称“老年痴呆”,是一种缓发的不可逆性的中枢神经系统退行性病变,常发生在老年时期,其发病机制复杂,目前仍缺乏有效的治疗方法。当前社会老年人口逐年增加,人口老龄化加剧,AD发病率逐年... 详细信息

目的:阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）俗称“老年痴呆”,是一种缓发的不可逆性的中枢神经系统退行性病变,常发生在老年时期,其发病机制复杂,目前仍缺乏有效的治疗方法。当前社会老年人口逐年增加,人口老龄化加剧,AD发病率逐年上升,为患者和护理人员造成了严重的负担。微生物、肠道和脑之间存在神经、体液和免疫途径双向通信系统,即微生物-肠-脑轴,参与调控胃肠道微生物稳态、大脑功能及机体行为。肠道菌群失调可通过调控代谢产物、免疫调节、介导神经内分泌改变促进AD的发生,最新研究表明肠道菌群能够影响小胶质细胞（Microglia,MG）介导的神经元免疫微环境影响学习记忆。氧化三甲胺（trimethylamine N-oxide,tmao）是厚壁菌门代谢终产物,肠道厚壁菌门微生物以磷脂酰胆碱、胆碱等为原料产生三甲胺,三甲胺再进入肝脏被氧化而生成tmao。近些年来tmao被认为与衰老相关的疾病有关联,特别是在AD的发展过程中,已有研究证明轻度认知障碍患者和AD患者脑脊液中tmao水平升高,越来越多的证据表明,肠道微生物代谢物tmao与AD发病机制有关。目前研究主要关注肠道菌群与学习记忆能力、AD典型病理改变的相关性,关于肠道菌群对MG介导神经元免疫微环境及对AD神经元可塑性的具体调控作用与机制,尚不明确。因此,本研究以厚壁菌门代谢产物tmao介导AD发生为切入点,探究厚壁菌门代谢产物tmao影响AD神经元可塑性的可能机制,并进一步阐明tmao驱动MG线粒体动力学失衡促进MG-M1极化介导AD发生的调控机制。研究方法:1)动物水平:7月龄的C57 BL/6J小鼠随机分为4组,分为对照组（Ctrl组）、tmao低剂量组（tmao-L组）、tmao中剂量组（tmao-M组）、tmao高剂量组（tmao-H组）,分别以0.9%生理盐水,0.5%、1.0%、1.5%tmao灌胃8周;以7月龄APP/PS1转基因小鼠为阳性对照组（APP/PS1组）,以0.9%生理盐水灌胃8周,并以tmao生成抑制剂1.0%的3,3-二甲基-1-丁醇（3,3-Dimethyl-1-butanol,DMB）灌胃8周作为tmao体内干预组（APP/PS1+DMB组）;各组小鼠均雌雄各半。Morris水迷宫实验、被动避暗实验、自主活动实验考察动物学习记忆能力;16S RNA测序对各组动物肠道菌群进行物种分析;透射电镜观察各组小鼠海马超微结构的变化;免疫荧光考察离子化钙结合衔接分子1（Ionized calcium binding adapter molecule 1,Iba1）和线粒体活性氧（Mitochondrial ROS,mt ROS）的表达水平;蛋白质印迹法（Western blot,WB）和实时荧光定量聚合酶链反应（Polymerase Chain Re action,PCR）检测小胶质细胞表型标志物、神经元可塑性和线粒体动力学相关蛋白的表达水平。2)细胞水平:分别以低（5 m M）、中（10 m M）、高（25 m M）三种浓度的tmao处理BV2细胞,即tmao-L、tmao-M、tmao-H组,同步设立LPS+IFN-γ组和Control组分别作为阳性对照（PC）和空白对照（CON）。WB、实时荧光定量PCR、酶联免疫吸附实验（Enzyme linked immunosorbent assay,ELISA）、流式细胞技术等方法检测小胶质细胞的M1/M2表型标志物的表达情况;条件培养考察MG表型变化对神经元影响;CCK8检测神经元细胞的生存率;WB和实时荧光定量PCR检测线粒体动力学相关蛋白的表达情况。3)统计分析:实验数据使用平均数±标准差表示,采用SPSS25.0软件分析,两组之间比较采用t检验,多组之间比较采用Ordinary One-way ANOVA和Repeated One Way ANOVA方式进行,以P＜0.05表示有显著性差异。结果:1)APP/PS1转基因小鼠肠道菌群中厚壁菌门显著升高,以DMB抑制tmao生成后可改显著其学习记忆能力:小鼠肠道菌群16S RNA测序发现,APP/PS1转基因小鼠肠道菌群中厚壁菌门/拟杆菌门的比例显著升高,提示小鼠肠道菌群紊乱可能与学习记忆相关;进一步Morris水迷宫实验发现,以DMB抑制厚壁菌门主要代谢产物tmao生成后,APP/PS1转基因小鼠定向航行实验中逃避潜伏期和潜伏距离均显著降低,空间探索实验中穿越次数和目标象限探索时间增加,而被动避暗实验潜伏期明显延长,错误次数减少;各组小鼠自主活动能力均无显著差异;提示DMB可显著改善APP/PS1转基因小鼠的学习记忆障碍;厚壁菌门代谢产物tmao可能是参与AD发生发展的关键代谢产物。2)tmao可显著降低C57 BL/6J小鼠学习和记忆能

关键词：厚壁菌门 tmao MG-M1极化神经元可塑性线粒体动力学

tmao调节Nlrp3炎症小体依赖性脂肪细胞焦亡的作用机制

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TMAO调节Nlrp3炎症小体依赖性脂肪细胞焦亡的作用机制

作者：潘淼西北农林科技大学

学位级别：硕士

研究表明,肠道菌群代谢产物与机体代谢具有紧密联系,tmao（氧化三甲胺）是胆碱经肠道菌群的主要代谢产物之一。低水平tmao具有稳定蛋白质、核酸结构和细胞体积等积极作用。高浓度tmao具有明显危害性,被认为是动脉粥样硬化、糖尿病等慢... 详细信息

研究表明,肠道菌群代谢产物与机体代谢具有紧密联系,tmao（氧化三甲胺）是胆碱经肠道菌群的主要代谢产物之一。低水平tmao具有稳定蛋白质、核酸结构和细胞体积等积极作用。高浓度tmao具有明显危害性,被认为是动脉粥样硬化、糖尿病等慢性疾病的促进物。细胞焦亡是一种由Gsdermin蛋白家族介导的促炎性细胞程序性死亡,发生于大多数细胞。癌细胞、受感染细胞通过焦亡来维持机体稳态,但一般体细胞的焦亡伴随的炎性会成为疾病的诱因。脂肪细胞的焦亡会伴随脂肪组织低度炎症,这可能会加剧其它相关性疾病的发生发展。此外,tmao已被证明促进血管上皮细胞焦亡,激活多种细胞的Nlrp3炎性小体,但tmao调节脂肪细胞的作用研究还存在空缺。本研究在体内给小鼠喂食高胆碱饲粮,体外用高浓度tmao处理脂肪细胞,通过ELISA、WB、qPCR、IF等技术对tmao调节脂肪细胞焦亡的作用机制展开探究。为tmao调节脂肪细胞能量代谢和生命活动的作用研究提供基础数据,为改善脂肪组织氧化应激和低度炎症提供新参考。为肠道菌群代谢物调节脂肪细胞的作用提供新靶点,为肉品质改良和优质猪种选育提供新方向。主要得到以下结果:1.高胆碱饮食增加体内tmao浓度,促进脂肪细胞氧化应激。高剂量（5%）胆碱饮食增加体内血液、肝脏、脂肪组织的tmao水平（P＜0.05）;上调胆碱-tmao代谢关键因子FMO3、cut C/D的表达水平（P＜0.05）;给小鼠灌胃丁酸梭菌提高血液、肝脏tmao浓度,促进cut C/D的表达水平（P＜0.05）。此外,高胆碱饮食组小鼠的脏器没有出现明显病理性变化,但脂肪组织的体积存在明显减小。高胆碱饮食和体外300μM tmao处理均显著抑制脂肪组织/脂肪细胞中抗氧化酶基因Sod2、Gpx1、CAT的m RNA和Sod2蛋白水平（P＜0.05）,也下调线粒体标志物Ndufa9、Sdha等m RNA和COXIV、ATP5A1蛋白水平（P＜0.05）;同时降低SOD酶活（P＜0.05）,增加过氧化标志物MDA含量（P＜0.05）;tmao促进脂肪细胞ROS产生,抑制ATP的生成（P＜0.05）。此外,在猪原代脂肪细胞中也检测到相似的结果（P＜0.05）。以上数据表明,高胆碱饮食增加体内tmao浓度,促进脂肪细胞氧化应激。2.高浓度tmao导致脂肪细胞Nlrp3依赖性焦亡。高胆碱饮食组（HC）脂肪组织的HE染色观察到明显的冠状结构,促炎因子IL-6、TNF-α和i NOS的表达水平显著升高,说明高胆碱饮食引起脂肪组织炎症反应。高胆碱饮食和高浓度tmao处理明显上调了cleaved-Casp1、GSDMD和mature-IL-1β等因子的表达（P＜0.05）;增加了胞外IL-1β和LDH的释放（P＜0.05）;细胞核出现明显碎片化;用Nlrp3特异性抑制剂MCC950预处理细胞能显著缓解由tmao引起的上述变化（P＜0.05）。在猪原代脂肪细胞中检测到相似变化,包括焦亡标志因子的表达上调,IL-1β胞外释放增加,上调TNFα、i NOS和IL-6水平增加（P＜0.05）。以上结果显示,高浓度tmao导致Nlrp3依赖性脂肪细胞焦亡。3.高浓度tmao通过Nrf2/ROS/Nlrp3炎症小体途径调节脂肪细胞焦亡。用ROS清除剂Tempol预处理细胞,明显抑制tmao引起的氧化应激（ROS产生、ATP含量SOD酶活等）和Nlrp3蛋白水平（P＜0.05）。高胆碱饮食和高浓度tmao均显著抑制Nrf2表达（P＜0.05）;Nrf2的激活剂DMF处理显著上调了Sod2、CAT等m RNA和Nrf2、Sod2蛋白水平。同时,药物激活Nrf2后,焦亡关键因子Nlrp3水平和IL-1β释放被显著减少（P＜0.05）;相反的是,药物抑制Nrf2会加剧tmao的上述作用（P＜0.05）。此外,过表达Gsta4能缓解tmao引起的氧化应激和焦亡,包括抗氧化酶基因Sod2、CAT、Gpx1等水平升高（P＜0.05）、ROS产生减少（P＜0.05）、焦亡关键因子Nlrp3、cleaved-Casp1和mature-IL-1β的表达水平下调（P＜0.05）。这些结果证明,tmao通过Nrf2/ROS/Nlrp3炎症小体途径调节脂肪细胞焦亡。综上,高胆碱饮食通过增加体内tmao浓度,引起脂肪细胞氧化应激,进而导致脂肪细胞Nlrp3依赖性焦亡。并且,增加肠道丁酸梭菌能够通过上调胆碱裂解酶基因cut C/D水平促进tmao产生。高浓度tmao通过Nrf2/ROS/Nlrp3炎症小体途径调节脂肪细胞焦亡,增加细胞抗氧化能力抑制上述作用。这些结果为肠道菌群代谢物调节脂肪细胞的作用提供新靶点,为肉品质改良提供新参考。

关键词： tmao 细胞焦亡 Nlrp3 氧化应激 ROS

高糖日粮中添加甜菜碱或/和tmao对团头鲂肝脂积累、糖代谢及氨基酸代谢的影响

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高糖日粮中添加甜菜碱或/和TMAO对团头鲂肝脂积累、糖代谢及氨基...

作者：黄望旺华中农业大学

学位级别：硕士

糖类饲料原料由于其低成本、高产量、能节省蛋白原料等优势在商业饲料中大量使用。然而,与陆生动物相比,鱼类利用碳水化合物的能力差,耐糖性低,因此寻找新的添加剂来提高鱼类对糖类的利用能力越来越受到人们的关注。团头鲂是一种生长速... 详细信息

糖类饲料原料由于其低成本、高产量、能节省蛋白原料等优势在商业饲料中大量使用。然而,与陆生动物相比,鱼类利用碳水化合物的能力差,耐糖性低,因此寻找新的添加剂来提高鱼类对糖类的利用能力越来越受到人们的关注。团头鲂是一种生长速度快、养殖成本低的草食性鱼类,是我国第七大淡水养殖鱼类。因此,本试验以团头鲂为研究对象,主要探究添加甜菜碱或/和tmao的高糖日粮对团头鲂生长性能、肝脏健康、体成分、肠道微生物及血清代谢物变化的影响。这有助于了解甜菜碱或/和tmao调控糖脂代谢的潜在机制,以期为营养性脂肪肝病的防治及耐高糖饲料添加剂的寻找和应用提供理论基础,提高糖类的利用率,促进鱼类低蛋白、高能量饲料的发展,为促进水产养殖业的健康、可持续发展添砖加瓦。主要试验结果如下:挑选健康大小一致的450尾团头鲂(5.00±0.50 g),随机分成5组,每组有3个重复,以每缸30尾的密度随机分布在15个塑料养殖缸(300 L)中。驯养两周后正式开始养殖试验,试验期为90天。日粮如下:CD组(对照日粮组,28.5%碳水化合物),HCD组(高糖日粮组,38.2%碳水化合物),HBD组(添加甜菜碱组,38.3%碳水化合物+1.2%甜菜碱),HTD组(添加tmao组,38.2%碳水化合物+0.2%tmao),HBT组(既添加甜菜碱又添加tmao组,38.2%碳水化合物+1.2%甜菜碱+0.2%tmao)。结果表明:与CD组相比,HCD组的肝体比(HSI)、全鱼粗脂肪、肝脂积累、葡萄糖激酶(glucokinase,gk)、果糖-1,6-二磷酸酶(fructose-1,6-biphosphatase,fpbase)、葡萄糖-6-磷酸酶(glucose-6-phosphatase,g6pase)、乙酰羟基酸合成酶(acetohydroxy acid synthase,ahas)和支链氨基酸转氨酶(branched-chain aminotransferase,bcat)等酶基因的m RNA表达、血清支链氨基酸[branched-chain amino acids,BCAA,包括缬氨酸(Valine)、异亮氨酸(Isoleucine)和亮氨酸(Leucine)]含量、厚壁菌门(Firmicutes)与拟杆菌门(Bacteroidetes)的比例以及气单胞菌属(Aeromonas)的丰度均显著增加,乳酸杆菌属(Lactobacillus)、软壁菌门(Tenericutes)和拟杆菌门(Bacteroidetes)的丰度显著降低。与HCD组相比,HBD组、HTD组和HBT组的HSI、全身粗脂肪、肝脏脂质积累、fbpase、g6pase、pepck、ahas和bcat的表达、血循环中BCAA、厚壁菌门与拟杆菌门的比率以及气单胞菌属的丰度显著降低。同时,HBD、HTD和HBT组中pk的表达、软壁菌门和拟杆菌门的丰度以及HBT组中乳酸杆菌属的丰度显著上调。这些结果表明,在高糖日粮中补充甜菜碱或/和tmao可以通过促进肝脏糖酵解、抑制糖异生和血循环中BCAA的合成,以及减轻高糖日粮导致的肠道微生物群的负面变化。其中,甜菜碱和tmao的组合效果最好。与CD组相比,HCD组谷氨酸(Glutamate)和天冬酰胺(Asparagine)含量显著升高;同时谷氨酸脱氢酶(glutamate dehydrogenase,gudb)、天冬酰胺合成酶(asparagine synthetase,asna)、和天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,got1)等酶基因的m RNA表达量显著升高。与HCD组相比,HBD、HTD、HBT组谷氨酸和天冬酰胺含量显著降低;同时gudb、asna、和got1基因m RNA表达量显著降低。这表明在高糖日粮中补充甜菜碱和/或tmao可以显著降低肝脏中天冬酰胺合成酶、谷氨酸脱氢酶和天冬氨酸氨基转移酶的基因表达,降低血清中天冬酰胺和谷氨酸含量,以保证氨基酸代谢过程和TCA循环稳定,促进机体正常代谢。

关键词：团头鲂甜菜碱 tmao 高糖日粮肝脂积累氨基酸及糖代谢

血府逐瘀颗粒对肠道菌群及tmao和血小板聚集的干预作用研究

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血府逐瘀颗粒对肠道菌群及TMAO和血小板聚集的干预作用研究

作者：毛黎博山东中医药大学

学位级别：硕士

目的:研究血府逐瘀免煎颗粒对C57BL/6J小鼠肠道菌群及其代谢产物氧化三甲胺(trimethylamine-N-oxide,tmao)水平和血小板聚集的干预作用,探讨血府逐瘀免煎颗粒基于tmao对血小板聚集的干预作用机制。方法:1.选用C57BL/6J小鼠30只,将其随... 详细信息

目的:研究血府逐瘀免煎颗粒对C57BL/6J小鼠肠道菌群及其代谢产物氧化三甲胺(trimethylamine-N-oxide,tmao)水平和血小板聚集的干预作用,探讨血府逐瘀免煎颗粒基于tmao对血小板聚集的干预作用机制。方法:1.选用C57BL/6J小鼠30只,将其随机分为5组,每组6只,分别为:对照组、胆碱组、胆碱+血府逐瘀免煎颗粒组、胆碱+抗生素组、胆碱+抗生素+血府逐瘀免煎颗粒组,根据上述分组给予相应药品连续喂养4周。期间观察小鼠体重变化、毛色、饮食、活动、二便等情况;分别采用液相色谱质谱联用技术检测小鼠血清tmao水平、流式细胞术检测血小板聚集率以及16Sr DNA法对肠道菌群测序,分析血府逐瘀免煎颗粒对小鼠血清tmao水平、血小板聚集率及肠道菌群等的影响。结果:1.胆碱+抗生素组小鼠体重较胆碱组有所降低,但无统计学意义(P=0.17,P>0.05),胆碱+血府逐瘀免煎颗粒组、胆碱+抗生素+血府逐瘀免煎颗粒组小鼠体重较胆碱组均明显降低(P0.05)。2.胆碱组小鼠血清tmao水平较对照组显著升高(Ptmao水平较胆碱组均显著降低(Ptmao有增加的趋势,但无统计学意义;3.胆碱组小鼠血小板聚集率较对照组升高(Ptmao水平与血小板聚集率相关性:r=0.413,P=0.026,呈明显正相关;5.各组小鼠肠道菌群的多样性和丰富度有明显差异:血府逐瘀免煎颗粒能使Lac＿Ruminococcus(瘤胃球菌)、Str＿Streptococcus(链球菌属)、S24＿S24＿7＿Group(拟杆菌目)、Lac＿Lactobacillus(乳杆菌属)、Des＿Desulfovibrio(脱硫弧菌属)等数量升高,可使Ent＿Enterobacter(肠杆菌属)等数量降低。结论:血府逐瘀免煎颗粒具有增加肠道菌群多样性和相对丰富度、降低小鼠体重、tmao水平及血小板聚集率的作用。调节肠道菌群,使其代谢产物tmao水平降低是血府逐瘀免煎颗粒发挥抗血小板聚集作用的一条重要途径。

关键词：血府逐瘀免煎颗粒血小板聚集率 tmao 冠心病肠道菌群