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tak-242保护脑微血管内皮细胞免受氧-葡萄糖剥夺和再氧诱导的损伤，并改变lncRNA的表达模式

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TAK-242保护脑微血管内皮细胞免受氧-葡萄糖剥夺和再氧诱导的损伤...

作者：司毛燕赣南医学院

学位级别：硕士

目的:在我们的研究中,我们发现氧-葡萄糖剥夺和再氧合(OGD/R)激活了脑微血管内皮细胞(BMECs)toll样受体4(TLR4)信号通路,并诱导凋亡和炎症反应。本研究旨在研究乙基(6R)-6-[N-(2-氯-4-氟苯基)磺酰基]环己基-1-烯-1-羧酸酯(tak-242)在OG... 详细信息

目的:在我们的研究中,我们发现氧-葡萄糖剥夺和再氧合(OGD/R)激活了脑微血管内皮细胞(BMECs)toll样受体4(TLR4)信号通路,并诱导凋亡和炎症反应。本研究旨在研究乙基(6R)-6-[N-(2-氯-4-氟苯基)磺酰基]环己基-1-烯-1-羧酸酯(tak-242)在OGD/R条件下对BMECs的影响。方法:采用细胞计数试剂盒-8(Cell Counting Kit-8,CCK-8)法、酶联免疫吸附法(酶联免疫吸附法,ELISA)和免疫印迹法分别检测细胞活力、炎症因子、炎症相关焦凋亡和核因子-κB(NF-κB)信号转导。长链非编码RNA(lnc RNAs)和信使RNA((m RNAs)的表达模式通过RNA深度测序进行分析。利用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)对lnc RNAs编码的短肽进行了鉴定和定量。结果:tak-242促进OGD/R细胞活力,降低OGD/R诱导的炎症因子分泌,激活TLR4/NLRP3/Caspase-1和TLR4/NF-κB通路。此外,与对照组相比,OGD/R细胞中AABR07000411.1、AABR070006957.1和AABR070008256.1均减少,而tak-242在OGD/R组恢复表达。AABR07000473.1、AC130862.4、LOC10254972.6在tak242+OGD/R细胞中较OGD/R细胞受到抑制。此外,AABR07049961.1、AC127076.2、AABR07066020.1和AABR07025303.1编码的短肽在OGD/R细胞中是失调的,tak-242能减弱AABR07049961.1、AC127076.2和AABR07066020.1编码的短肽的失调。结论:tak-242改变了OGD/R细胞中lnc RNAs的表达模式,不同表达的lnc RNAs可能通过竞争内源性RNA(competing endogenous RNA,ce RNA)和编码短肽的机制对OGD/R损伤发挥保护作用。

关键词：氧-葡萄糖剥夺和再氧合(OGD/R) tak-242 TLR4/NLRP3/Caspase-1轴 TLR4/NF-κB轴 lncRNAs

tak-242通过TLR4/NF-κB通路对癫痫小鼠的影响研究

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TAK-242通过TLR4/NF-κB通路对癫痫小鼠的影响研究

作者：董继波川北医学院

学位级别：硕士

目的:通过观察tak-242干预癫痫小鼠的行为学改变、形态学改变、炎症相关通路TLR4/NF-κB信号通路相关炎症因子的变化,探究tak-242对用戊四氮(pentylenetetrazol PTZ)腹腔注射的癫痫小鼠模型的影响。目的是为癫痫治疗寻找新的靶点和对治... 详细信息

目的:通过观察tak-242干预癫痫小鼠的行为学改变、形态学改变、炎症相关通路TLR4/NF-κB信号通路相关炎症因子的变化,探究tak-242对用戊四氮(pentylenetetrazol PTZ)腹腔注射的癫痫小鼠模型的影响。目的是为癫痫治疗寻找新的靶点和对治疗癫痫的机制进行探索。方法:本实验通过腹腔注射戊四氮建立癫痫小鼠模型,选择24只C57雄性小鼠,将小鼠随机分为:生理盐水组(NS组,N=8)、戊四氮组(PTZ组,N=8)、tak-242干预组(TA组,N=8),对PTZ组按照体重区别注射等量PTZ溶液(35mg/kg),NS组给与注射等量生理盐水。PTZ+tak-242干预组在注射PTZ溶液前给予tak-242(3mg/kg)灌胃,以Racine分级法为癫痫模型判定标准,在注射PTZ溶液期间,对小鼠日常行为学变化情况进行统计工作,在达到癫痫模型制作标准周期后,各组分别取出小鼠大脑做HE染色,取出剩余所有小鼠海马组织,使用RT-qPCR与Westernblot分别检测脑组织TLR4、NF-κB、TNF-α蛋白水平表达和基因表达变化情况。结果:1.行为学结果:TA组癫痫平均发作等级相较PTZ组低,差异有统计学意义(Ptak-242治疗对小鼠癫痫症状具有改善作用,其作用机制可能与抑制TLR4/NF-κB炎性通路有关。

关键词： tak-242 TLR4 NF-κb 癫痫小鼠

tak-242调控TLR4／NF—κB对大鼠冠状动脉微栓塞后心肌细胞凋亡的影响

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中华急诊医学杂志 2017年第7期26卷 745-750页

作者：王现涛李浪陆元喜孙羽涵贺文慨梁家宝广西医科大学第一附属医院心内科广西心血管病研究所南宁530021

目的探讨tak-242调控TLR4／NF—κB信号通路对大鼠冠状动脉微栓塞（CME）后心肌细胞凋亡的影响及意义。方法45只SD大鼠按照随机数字表法分为假手术组、CME组和CME＋tak-242组（n=15）；经左心室注入微栓塞球构建CME模型；假手术组注射... 详细信息

目的探讨tak-242调控TLR4／NF—κB信号通路对大鼠冠状动脉微栓塞（CME）后心肌细胞凋亡的影响及意义。方法45只SD大鼠按照随机数字表法分为假手术组、CME组和CME＋tak-242组（n=15）；经左心室注入微栓塞球构建CME模型；假手术组注射等量生理盐水；CME＋tak-242组构建CME模型前30min经尾静脉注射tak-242（2mg／kg）。各组术后6h行心脏超声检测心功能；组织切片HBFP染色测定微梗死面积；TUNEL法检测心肌细胞凋亡；荧光定量PCR检测TLR4mRNA表达；Western blot检测TLR4、NF—κBp65及活化Caspase-3蛋白表达。采用SPSS16．0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（x^-±s）表示，组间比较采用单因素方差分析。结果与假手术组比较，CME组左室射血分数（LVEF）显著降低[（68．91±4．12）％和（84．80±2．51）％，P〈0．05]，心肌微梗死面积（P〈0．05）及心肌细胞凋亡指数明显增加[（3．36±0．63）％和（0．19±0．08）％，P〈0．05]，TLR4、NF-κBp65及活化Caspase-3表达水平显著增加（均P〈0．05）；与CME组比较，CME＋tak-242组LVEF明显改善[（75．58±5．01）％和（68．91±4．12）％，P〈0．05]，心肌微梗死面积比[（8．58±2．12）％和（14．65±4．23）％，P〈0．05]及心肌细胞凋亡指数[（1．43±0．51）％和（3．36±0．63）％，P〈0．05]明显减少，TLR4、NF—κBp65及活化Caspase-3表达水平显著降低（均P〈0．05）。结论tak-242可改善大鼠CME后心功能，其机制可能与调控TLR4／NF-κB信号通路进而减少心肌细胞凋亡有关。

关键词：冠状动脉微栓塞 Toll样受体-4 tak-242 凋亡 NF—κB

tak-242对脂多糖诱导的脓毒症脑病小鼠学习记忆功能障碍的改善作用

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中国病理生理杂志 2019年第4期35卷 646-652页

作者：庹鹏陈伟明刘先保吴亚芬黄梦婷陈晓彤王寿平广州医科大学附属第三医院麻醉科广东广州510150 中山大学孙逸仙纪念医院博济医疗中心广东广州510120

目的:探究tak-242对脂多糖诱导的脓毒症脑病小鼠学习记忆功能障碍的改善效果,观察小鼠大脑病理学形态的改变,并探究起效的相关蛋白通路机制。方法:健康雌性C57BL/6小鼠80只,10～12月龄,体重20～30 g,采用随机数字表法分为4组(n=20):空... 详细信息

目的:探究tak-242对脂多糖诱导的脓毒症脑病小鼠学习记忆功能障碍的改善效果,观察小鼠大脑病理学形态的改变,并探究起效的相关蛋白通路机制。方法:健康雌性C57BL/6小鼠80只,10～12月龄,体重20～30 g,采用随机数字表法分为4组(n=20):空白对照组(CON组)、tak-242对照组(tak组)、脓毒症脑病模型组(LPS组)和tak-242预处理组(T+L组);取小鼠动脉血及肺脏组织检测外周炎症情况,应用旷场、高架十字和Morris水迷宫实验观察小鼠的行为学变化,后进行免疫组化实验观察海马区小胶质细胞特异性标志物离子钙结合衔接分子1(Iba-1)的形态和数量,最后通过Western blot实验检测海马区NF-κB p65、TLR4、Aβ1-42和p-tau (S396)蛋白的表达情况。结果:与CON组相比,其余各组小鼠动脉血气和肺脏组织没有出现明显炎症改变;LPS组小鼠在旷场中央区活动时间和穿过中央区次数都显著降低(Ptak-242对脓毒症脑病引起的学习记忆功能障碍具有一定的预防和治疗作用,其作用机制可能与抑制中枢小胶质细胞活化的数目及下调蛋白NF-κB p65、TLR4、Aβ1-42和p-tau (S396)的表达水平有关。

关键词：脂多糖脓毒症相关脑病学习记忆 tak-242

Toll样受体4拮抗剂tak-242对C57BL/6小鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用

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国际药学研究杂志 2016年第6期43卷 1093-1097页

作者：刘娜苏燕胜许毛张抗怀马小亚西安交通大学第二附属医院药学部西安710004 中国人民解放军第三二三医院泌尿外科西安710054

目的探讨tak-242治疗对心肌缺血再灌注损伤(I/R)小鼠的保护作用及可能机制。方法将36只雄性C57BL/6小鼠随机分为3组:假手术组(sham组)、模型组(缺血30 min/再灌注24 h,I/R组)和治疗组〔I/R+tak-242(3 mg/kg)〕。再灌注24 h后应用心脏超... 详细信息

目的探讨tak-242治疗对心肌缺血再灌注损伤(I/R)小鼠的保护作用及可能机制。方法将36只雄性C57BL/6小鼠随机分为3组:假手术组(sham组)、模型组(缺血30 min/再灌注24 h,I/R组)和治疗组〔I/R+tak-242(3 mg/kg)〕。再灌注24 h后应用心脏超声检测小鼠心功能、TTC染色法测定心肌梗死面积、HE染色观察心肌病理改变、实时荧光定量PCR和Western印迹法检测心肌组织TLR4 m RNA和蛋白表达、ELISA检测血清IL-6、TNF-α、IL-10和高迁移率族蛋白B1(HMGB1)浓度。结果与sham组比较,I/R组小鼠左心室收缩期直径(LVIDs)缩短(Ptak-242治疗组小鼠LVIDs有所延长(Ptak-242治疗对I/R小鼠心肌具有保护作用,其作用机制可能与抑制炎症反应有关。

关键词：心肌缺血再灌注损伤 tak-242 Toll样受体4 炎症反应

tak-242对人多发性骨髓瘤细胞增殖及凋亡的影响

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肿瘤防治研究 2019年第4期46卷 322-326页

作者：段萍萍艾丽梅锦州医科大学附属第一医院血液科锦州121000

目的探讨Toll样受体4(TLR4)特异性抑制剂tak-242对人多发性骨髓瘤细胞株RPMI8226增殖及凋亡的影响。方法取对数期生长的人多发性骨髓瘤细胞株RPMI8226分为A、B、C组及对照组(Control),A、B、C组分别加入终浓度为20、40、80μmol/L的tak-... 详细信息

目的探讨Toll样受体4(TLR4)特异性抑制剂tak-242对人多发性骨髓瘤细胞株RPMI8226增殖及凋亡的影响。方法取对数期生长的人多发性骨髓瘤细胞株RPMI8226分为A、B、C组及对照组(Control),A、B、C组分别加入终浓度为20、40、80μmol/L的tak-242,对照组不加抑制剂,培养24 h后,采用CCK-8法检测细胞增殖抑制率;Annexin-V/PI检测细胞凋亡率;RT-PCR检测细胞TLR4、Myd88 mRNA的表达水平;Western blot检测细胞Myd88、NF-κB的蛋白表达情况。结果 A、B、C组细胞增殖抑制率、凋亡率升高,TLR4、Myd88mRNA表达水平及Myd88、NF-κB的蛋白表达水平降低,各浓度组之间的差异均有统计学意义(Ptak-242可抑制人多发性骨髓瘤细胞RPMI8226的增殖,促进细胞凋亡,其机制可能为NF-κB信号通路功能被抑制。

关键词：多发性骨髓瘤 tak-242 增殖凋亡

TLR4抑制剂tak-242预处理改善急性缺血性脑卒中诱导的肠黏膜屏障损伤

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中国免疫学杂志 2021年第2期37卷 214-219页

作者：伉奕杨涌涛马宇程惠石燕芳王玥展群岭(指导) 万东重庆市九龙坡区中医院脑病科重庆400080 重庆市第五人民医院神经内科重庆400062 重庆市九龙坡区中医院神经内科重庆400080 重庆市医科大学附属第一临床医院重症医学科重庆400016

目的:探讨Toll样受体4(TLR4)抑制剂tak-242预处理对大鼠急性缺血性脑卒中(AIS)所致肠黏膜屏障损伤的影响。方法:将45只雄性SD大鼠随机分成假手术组(sham)、模型组(model)和AK-242预处理组(tak-242),每组15只,采用改良Longa线栓法制作AI... 详细信息

目的:探讨Toll样受体4(TLR4)抑制剂tak-242预处理对大鼠急性缺血性脑卒中(AIS)所致肠黏膜屏障损伤的影响。方法:将45只雄性SD大鼠随机分成假手术组(sham)、模型组(model)和AK-242预处理组(tak-242),每组15只,采用改良Longa线栓法制作AIS大鼠模型。于造模后24 h评估各组大鼠神经功能缺损情况;TTC法检测各组大鼠脑梗死面积;ELISA检测血清中二胺氧化酶(DAO)、D-乳酸(D-Lac)、内毒素(ET)、TNF-α、IL-1β和IL-6的含量;HE染色观察肠黏膜组织病理学变化;异硫氰酸荧光素-葡聚糖(FITC-Dextran)示踪法检测肠黏膜通透性;Western blot检测小肠组织紧密连接蛋白Claudin-1和ZO-1以及TLR4信号通路蛋白TLR4、MyD88和NF-κB p65等蛋白的表达水平。结果:与sham组比较,model组大鼠神经功能缺损评分、脑梗死面积、肠黏膜损伤程度及通透性均显著提高(Ptak-242组大鼠神经功能缺损评分、脑梗死面积、肠黏膜损伤程度及通透性均显著改善(P0.05)。结论:TLR4抑制剂tak-242可改善AIS诱导的肠黏膜屏障损伤,其机制与抑制TLR4/NF-κB信号通路介导的炎症反应有关。

关键词：急性缺血性脑卒中肠黏膜屏障 Toll样受体4 tak-242

Toll样受体4抑制剂tak-242对Aβ25-35诱导PC12细胞毒性损伤的保护作用

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中华神经医学杂志 2016年第12期15卷 1206-1211页

作者：马成永林永忠王淳王前刘艳芝刘莹葛宇松大连医科大学附属第二医院神经内科大连116023

目的探讨Toll样受体4（TLR4）抑制剂tak-242在B淀粉样蛋白25—35片段（Aβ25-35）诱导PCI2细胞毒性损伤中的保护作用及机制。方法利用CCK-8法检测不同浓度AB25-35（0、10、20、30μmol／L）作用PCI2细胞24h后的细胞存活率，以确定构建... 详细信息

目的探讨Toll样受体4（TLR4）抑制剂tak-242在B淀粉样蛋白25—35片段（Aβ25-35）诱导PCI2细胞毒性损伤中的保护作用及机制。方法利用CCK-8法检测不同浓度AB25-35（0、10、20、30μmol／L）作用PCI2细胞24h后的细胞存活率，以确定构建阿尔茨海默病（AD）细胞模型的Aβ25-35浓度，同时进一步检测tak-242预处理1h后该Aβ25-35浓度下的细胞存活率。将PCI2细胞分为4组：正常对照组、Aβ处理组、tak-242预处理组和tak-242对照组。采用Hoechst 33258染色检测各组细胞凋亡情况，采用酶联免疫反应吸附试验（ELISA）检测各组细胞培养基上清液中自介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）表达水平，采用Western blotting检测各组细胞TLR4、髓样分化因子88（MyD88）、IκB激酶复合体（IKKα／β）和核因子-κB（NF-κB）表达水平。结果20μmol／LAβ25-35作用PCI2细胞24h后的细胞存活率约为0μmol／LAβ25-35组的50％，因此采用此浓度Aβ25-35构建AD细胞模型；并且经tak-242预处理后，其细胞存活率较20μmol／LApm5组显著升高，差异有统计学意义（P＜0．05）。Hoechst 33258染色显示tak-242预处理组凋亡细胞较Aβ处理组明显减少。ELISA检测显示：与正常对照组相比，Aβ处理组IL-1β、TNF-α表达量明显升高，差异有统计学意义（P＜0．05）；与Aβ处理组相比，tak-242预处理组IL-1β、TNF-α表达量明显降低，差异有统计学意义（P＜0．05）。Western blotting检测显示：与正常对照组相比，Aβ处理组TLR4、MyD88、IKKα/β和NF-κB蛋白相对表达量明显升高，差异均有统计学意义（P＜0．05）；与Aβ处理组相比，tak-242预处理组TLR4、MyD88、ikkαβ/和NF-κB蛋白相对表达量显著降低，差异均有统计学意义（P〈0．05）。结论Aβ25-35，可通过上调TLR4／MyD88信号通路蛋白表达，增加IL-1β、TNF-α释放，引起PC12细胞存活率下降，诱导细胞凋亡；tak-242能通过负调控TLR4／MyD88信号通路，最终减少炎性因子IL-1β、TNF—α分泌，抵抗Aβ25-35，诱导的PC12细胞毒性作用。

关键词： Toll样受体4 tak-242 髓样分化因子88 β淀粉样蛋白25—35片段

tak-242对心肺复苏后大鼠脑损伤的神经保护作用

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中国急救医学 2016年第9期36卷 838-841,I0004页

作者：陈宁海南省人民医院秀英急诊科海南海口570311

目的探讨TLR4抑制剂tak-242对心肺复苏后大鼠脑组织的神经保护作用、可能机制及其临床应用的可能性。方法成年雄性SD大鼠173只，随机分为假手术组（n=20）、复苏组（n=56）、tak-242低剂量治疗组（n=50）、tak-242高剂量治疗组（n=47）... 详细信息

目的探讨TLR4抑制剂tak-242对心肺复苏后大鼠脑组织的神经保护作用、可能机制及其临床应用的可能性。方法成年雄性SD大鼠173只，随机分为假手术组（n=20）、复苏组（n=56）、tak-242低剂量治疗组（n=50）、tak-242高剂量治疗组（n=47），复苏组和药物治疗组采用窒息方法制作大鼠呼吸心脏骤停模型，模型建立后立即行心肺复苏治疗，药物组心肺复苏治疗的同时通过腹腔注射给予tak-242治疗。复苏后24h取脑组织标本，免疫印迹法检测NF-κBp65和cleavedcaspase-3的表达，以ELISA法检测大鼠脑组织中炎性因子TNF-α、IL-1β和IL-6的变化，TUNEL法检测神经元的凋亡。结果与假手术组比较，模型组中cleavedcaspase-3、NF-κBp65、TNF-α、IL-1β和IL-6的表达水平显著增加；tak-242显著降低cleavedcaspase-3、NF-κBp65、IL-6、TNF-α和IL-1β的表达水平，增加NF-κBp65的表达，同时显著降低神经元的凋亡数量，且呈剂量依赖性。结论tak-242抑制炎性因子的产生对心肺复苏后脑损伤具有一定的保护作用。

关键词：心肺复苏脑损伤 tak-242