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Atp6i deficient mouse model uncovers transforming growth factor-β1/smad2/3 as a key signaling pathway regulating odontoblast differentiation and tooth root formation

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International Journal of Oral Science 2023年第3期15卷 390-400页

作者： Jue Wang Abigail McVicar Yilin Chen Hong-Wen Deng Zhihe Zhao Wei Chen Yi-Ping Li Department of Pathology School of MedicineUniversity of Alabama at BirminghamBirminghamALUSA State Key Laboratory of Oral Diseases&National Center for Stomatology&National Clinical Research Center for Oral Diseases&Department of Orthodontics West China Hospital of StomatologySichuan UniversityChengduChina Division in Cellular and Molecular Medicine Department of Pathology and Laboratory MedicineTulane University School of MedicineTulane UniversityNew OrleansLAUSA Tulane Center of Biomedical Informatics and Genomics Deming Department of MedicineTulane University School of MedicineNew OrleansLAUSA

The biomolecular mechanisms that regulate tooth root development and odontoblast differentiation are poorly understood.We found that Atp6i deficient mice(Atp6i^(−/−))arrested tooth root formation,indicated by truncated Hertwig’s epithelial root sheath(HERS)progression.Furthermore,Atp6i deficiency significantly reduced the proliferation and differentiation of radicular odontogenic cells responsible for root formation.Atp6i^(−/−)mice had largely decreased expression of odontoblast differentiation marker gene expression profiles(Col1a1,Nfic,Dspp,and Osx)in the alveolar bone.Atp6i^(−/−)mice sample RNA-seq analysis results showed decreased expression levels of odontoblast markers.Additionally,there was a significant reduction in smad2/3 activation,inhibiting transforming growth factor-β(TGF-β)signaling in Atp6i^(−/−)odontoblasts.Through treating pulp precursor cells with Atp6i^(−/−)or wild-type OC bone resorption-conditioned medium,we found the latter medium to promote odontoblast differentiation,as shown by increased odontoblast differentiation marker genes expression(Nfic,Dspp,Osx,and Runx2).This increased expression was significantly blocked by anti-TGF-β1 antibody neutralization,whereas odontoblast differentiation and smad2/3 activation were significantly attenuated by Atp6i^(−/−)OC conditioned medium.Importantly,ectopic TGF-β1 partially rescued root development and root dentin deposition of Atp6i^(−/−)mice tooth germs were transplanted under mouse kidney capsules.Collectively,our novel data shows that the prevention of TGF-β1 release from the alveolar bone matrix due to OC dysfunction may lead to osteopetrosis-associated root formation via impaired radicular odontoblast differentiation.As such,this study uncovers TGF-β1/smad2/3 as a key signaling pathway regulating odontoblast differentiation and tooth root formation and may contribute to future therapeutic approaches to tooth root regeneration.

关键词： smad2/3 impaired prevention

MicroRNA-29a attenuates angiotensin-Ⅱ induced-left ventricular remodeling by inhibiting collagen,TGF-β and smad2/3 expression

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Journal of Geriatric Cardiology 2020年第2期17卷 96-104页

作者： Si-Jin ZHANG Cui-Juan YUN Jie LIU Si-Yu YAO Yao LI Miao WANG Chi WANG Yong-Yi BAI Hao XUE Department of Cardiology Chinese People’s Liberation Army General HospitalBeijingChina Department of Geriatric Cardiology Chinese People’s Liberation Army General HospitalBeijingChina

Background Left ventricular(LV)remodeling is the most common target organ damage in hypertension.Previously,our study found that plasma microRNA-29a(miR-29a)level was associated with the LV remodeling in hypertensive patients.However,the causal relationship between miR-29a and LV remodeling remains unknown.Thus,the aim of this study was to investigate the regulation mechanism of miR-29a in LV remodeling.Methods&Results Overexpression and knockdown miR-29a mice were generated by tail-intravenous injection of miR-29a-mimic and inhibitor lentivirus for one week respectively.Then the mice were subjected to angiotensin-II(AngII)induced LV remodeling by subcutaneous AngII capsule osmotic pumping into AngII for four weeks.AngII-induced LV remodeling mice as the model group(n=9).Age-matched male SPF C57/BL6J mice(6–8 weeks old)were treated with the pumping of saline as a vehicle(n=6).In vivo,overexpression miR-29a ameliorated AngII-induced LV remodeling,while knockdown miR-29a deteriorated LV remodeling.Simultaneously,we observed that overexpression miR-29a mice inhibited but knockdown miR-29a mice increased cardiac cross-sectional area,indicating that miR-29a has an antagonistic effect on cardiac hypertrophy.Further studies found that overexpression miR-29a inhibited the content of the LV collagen including collagen I and III.Moreover,the expression of transforming growth factor-β(TGF-β)and phosphorylated smad2/3 decreased with the down-regulation of collagen I and III in overexpression miR-29a mice.Conclusions Our finding indicates that overexpression miR-29a attenuates LV remodeling by inhibiting collagen deposition,TGF-β,and phosphorylated smad2/3 expression.Thus,intervention miR-29a may be a therapeutic target for attenuating LV remodeling.

关键词： Left ventricular remodeling MicroRNA-29a smad2/3 Transforming growth factor-β

牙髓干细胞通过调控TGF-β1/smad2/3信号通路抑制肺纤维化的发生

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实用口腔医学杂志 2022年第3期38卷 322-326页

作者：李晓飞刘颖付崇建解放军960医院口腔科济南250031 山东第一医科大学附属省立医院口腔科

目的:探索人牙髓干细胞(hDPSCs)对肺纤维化的抑制作用和分子机制。方法:将64只成年C57BL/6小鼠随机分为4组(n=16),分别给予气管内注射生理盐水2 mg/kg(对照组)、博莱霉素2 mg/kg(BLM组)、BLM+尾静脉注射1×10^(5) hDPSCs(BLM处理后第3天... 详细信息

目的:探索人牙髓干细胞(hDPSCs)对肺纤维化的抑制作用和分子机制。方法:将64只成年C57BL/6小鼠随机分为4组(n=16),分别给予气管内注射生理盐水2 mg/kg(对照组)、博莱霉素2 mg/kg(BLM组)、BLM+尾静脉注射1×10^(5) hDPSCs(BLM处理后第3天)(hDPSCs-1组)、BLM+尾静脉注射1×10^(5) hDPSCs(BLM处理后第7天)(hDPSCs-2组)。BLM处理后28 d处死小鼠,取肺组织,HE和Masson染色。用qRT-PCR检测肺纤维化标志基因的表达。ELISA,qRT-PCR和Western-blot法检测TGF-β1/smad2/3信号通路相关基因的表达。结果:尾静脉注射hDPSCs显著改善BLM诱导的小鼠肺纤维化和相关基因的表达。hDPSCs通过抑制smad2/3的磷酸化抑制TGF-β1和Vimentin的表达,促进E-cadherin的表达。结论:hDPSCs能够通过调节TGF-β1/smad2/3信号通路的激活抑制BLM诱导的小鼠肺纤维化。

关键词：牙髓干细胞肺纤维化 TGF-β smad2/3

LCN2通过ERK1/2-smad2/3轴抑制TGF-β1诱导的结直肠癌细胞EMT

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LCN2通过ERK1/2-SMAD2/3轴抑制TGF-β1诱导的结直肠癌细胞EMT

作者：尤婷婷厦门大学

学位级别：硕士

背景:结直肠癌(Colorectal cancer,CRC)由于具有较高的侵袭性和转移性,发病率和死亡率逐年上升,已成为世界上最恶性的消化道肿瘤之一。上皮间质转化(Epithelial-mesenchymal transition,EMT)在结直肠癌的迁移中起着重要作用。转化生长因... 详细信息

背景:结直肠癌(Colorectal cancer,CRC)由于具有较高的侵袭性和转移性,发病率和死亡率逐年上升,已成为世界上最恶性的消化道肿瘤之一。上皮间质转化(Epithelial-mesenchymal transition,EMT)在结直肠癌的迁移中起着重要作用。转化生长因子-β1(Transforming growth factor-β1,TGF-β1)诱导的 EMT 是肿瘤细胞迁移、侵袭并获得干细胞特性的主要原因,在结直肠癌的发病中发挥着重要作用。脂质运载蛋白-2(Lipocalin-2,LCN2)在各种类型的肿瘤中表达显著增加,与肿瘤细胞的侵袭和转移有关,并调控结直肠癌EMT相关蛋白的表达,有望成为结直肠癌的预后标志物。然而,LCN2在调节TGF-β1诱导的结直肠癌EMT中的作用尚不清楚。方法:本研究首先在 Gene Expression Omnibus(GEO)数据库和 The Cancer Genome Atlas(TCGA)数据库以及我们收集的临床样本中分析LCN2在结直肠癌中的表达特点,并采用Kaplan-Meier方法分析LCN2的表达与患者预后的关系。通过体外实验,检测LCN2在结直肠癌细胞中的表达。CCK-8和平板克隆形成实验用于评估细胞的增殖,伤口愈合实验和Transwell实验用于检测细胞的转移和侵袭。然后通过转染在结直肠癌细胞中改变LCN2的表达并分析其功能以及对EMT相关分子表达的影响。接着,我们收集了结直肠癌患者的临床样本,并用免疫组化检测了 EMT相关分子的表达。最后,我们使用TGF-β1刺激LCN2过表达的RKO细胞,检测EMT和相关信号分子表达的变化。结果:通过数据库分析,我们发现与健康数据样本相比,结直肠癌样本中LCN2的表达显著增加(P2高表达的结直肠癌患者的预后较好。WB和qPCR证实LCN2在结直肠癌组织和细胞系中的表达均显著升高。过表达LCN2显著抑制了 RKO细胞的增殖(P2显著增强了 SW480细胞的增殖(P2过表达可以抑制结直肠癌EMT的发生。用TGF-β1刺激LCN2过表达的RKO细胞抑制了 ERK1/2和smad2/3的磷酸化,并调节EMT相关分子的表达,从而抑制癌细胞迁移。结论:LCN2在结直肠癌中高表达。LCN2通过抑制结直肠癌中ERK1/2和smad2/3的磷酸化调节EMT相关分子的表达,从而抑制TGF-β1诱导的细胞迁移和EMT。提示LCN2可能是EMT重要的负调节因子、结直肠癌的转移抑制因子和潜在的治疗靶点。

关键词：脂质运载蛋白-2 上皮间质转化结直肠癌转化生长因子β1 ERK1/2 smad2/3

肾上腺髓质素通过smad2/3信号途径抑制TGF-β1刺激的肺成纤维细胞前胶原蛋白的合成

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细胞与分子免疫学杂志 2014年第11期30卷 1125-1128页

作者：郝淑玲王卫平于忠和李建东北京军区总医院呼吸内科北京100700 北京大学医学部生化与分子生物学教研室北京100191 北京军区总医院肿瘤内科北京100700

目的观察肾上腺髓质素(AM)对转化生长因子β1(TGF-β1)促进肺成纤维细胞1型前胶原蛋白α1(Col1α1)、3型前胶原蛋白α1(Col3α1)基因表达及smad2/3通路的影响,探讨AM对TGF-β1促肺成纤维细胞胶原合成作用的机制。方法体外原代培养人胚... 详细信息

目的观察肾上腺髓质素(AM)对转化生长因子β1(TGF-β1)促进肺成纤维细胞1型前胶原蛋白α1(Col1α1)、3型前胶原蛋白α1(Col3α1)基因表达及smad2/3通路的影响,探讨AM对TGF-β1促肺成纤维细胞胶原合成作用的机制。方法体外原代培养人胚肺成纤维细胞(HFLF),利用反转录PCR(RT-PCR)观察AM及TGF-β1对HFLF的Col1α1、Col3α1 mRNA表达的影响;Western blot法观察AM及TGF-β1对HFLF磷酸化smad2/3(p-smad2/3)蛋白表达的影响。结果 TGF-β1可以刺激HFLF的Col1α1、Col3α1 mRNA和p-smad2/3蛋白表达,AM则可抑制基础条件下TGF-β1促进的Col3α1 mRNA表达,同时也抑制smad2/3蛋白的表达。结论 AM可能通过smad2/3信号转导途径,抑制TGF-β1促进的HFLF前胶原蛋白的合成作用。

关键词：肾上腺髓质素纤维化转化生长因子β1 1型前胶原蛋白α1 3型前胶原蛋白α1 smad2/3

不同浓度氟对大鼠切牙成釉细胞smad2/3表达的影响

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上海口腔医学 2011年第3期20卷 230-233页

作者：张雪莉席淑华郭晓英程广岩张颖中国医科大学口腔医学院口腔预防教研室辽宁沈阳110002 中国医科大学公共卫生学院地球化学性疾病研究室辽宁沈阳110001

目的:研究不同浓度氟对大鼠切牙生长过程中成釉细胞内信号转导分子smad2/3表达的影响,探讨氟斑牙的发病机制。方法:40只Wistar大鼠随机分为3组,建立氟斑牙动物模型。用HE染色和免疫组化方法观察氟对大鼠切牙成釉细胞形态及smad2/3表达... 详细信息

目的:研究不同浓度氟对大鼠切牙生长过程中成釉细胞内信号转导分子smad2/3表达的影响,探讨氟斑牙的发病机制。方法:40只Wistar大鼠随机分为3组,建立氟斑牙动物模型。用HE染色和免疫组化方法观察氟对大鼠切牙成釉细胞形态及smad2/3表达的影响,采用MetaMorph显微图像分析系统和SPSS12.0软件包分别进行图像和数据分析。结果:给氟组大鼠切牙出现典型氟斑牙症状。给氟组smad2/3的表达显著低于对照组(P0.05)。结论:过量氟可能通过抑制smad2/3的表达来影响釉质的分化和发育,导致氟牙症的发生。

关键词：氟化物大鼠成釉细胞 smad2/3

补肾活血方调节TGF-β1/smad信号通路治疗宫腔粘连临床研究

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浙江中西医结合杂志 2024年第3期34卷 233-236页

作者：张敏敏刘淑华杭州市丁桥医院妇一科杭州310021 杭州市中医院妇一科杭州310007

宫腔粘连是指因宫腔操作、宫腔感染、生殖器结核等因素引起子宫内膜基底层受损,致宫腔子宫内膜纤维化,引起宫腔部分或完全封闭的疾病^([1-2])。随着妇科手术宫腔操作增加,性生活活跃等,宫腔粘连的发病率逐年升高,宫腔镜手术虽已普遍应... 详细信息

宫腔粘连是指因宫腔操作、宫腔感染、生殖器结核等因素引起子宫内膜基底层受损,致宫腔子宫内膜纤维化,引起宫腔部分或完全封闭的疾病^([1-2])。随着妇科手术宫腔操作增加,性生活活跃等,宫腔粘连的发病率逐年升高,宫腔镜手术虽已普遍应用于宫腔粘连的治疗,但其治愈率和妊娠率仍不令人满意,有文献报道虽然诸多医者术后采用了各种防止宫腔粘连再复发及保护内膜的方法,但宫腔粘连术后复发率仍居高不下。

关键词：宫腔粘连补肾活血方肾虚血瘀 TGF-β1 smad2/3 临床研究

Beta-谷甾醇通过抑制TNF-α-NF-κB和TβR1-smad2/3信号通路抗小鼠肝纤维化损伤

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中国药理学通报 2020年第1期36卷 75-80页

作者：万星李相国李修贤吕慧芬黄德斌胡泽华湖北民族大学医学院机能学教研室湖北恩施445000 湖北民族大学科技学院医学院湖北恩施445000 湖北民族大学医学院中药学教研室湖北恩施445000

目的探讨Beta-谷甾醇对四氯化碳(carbon tetrachloride,CCL 4)诱导的小鼠肝纤维的作用与机制。方法50只C57BL/6♂小鼠随机分成5组:正常组、CCL 4组、Beta-谷甾醇低中高剂量组(BS-L/M/H),每组10只。腹腔注射CCL 4制肝纤维化模型,共30 d,... 详细信息

目的探讨Beta-谷甾醇对四氯化碳(carbon tetrachloride,CCL 4)诱导的小鼠肝纤维的作用与机制。方法50只C57BL/6♂小鼠随机分成5组:正常组、CCL 4组、Beta-谷甾醇低中高剂量组(BS-L/M/H),每组10只。腹腔注射CCL 4制肝纤维化模型,共30 d,于前15 d灌胃不同剂量Beta-谷甾醇。处死后,观察大体形态,测量肝指数,HE和Masson染色观察肝组织和胶原纤维,Elisa测血清(ALT)、(AST)变化,免疫组化和Western blot检测α-SMA、CollagenⅠ的表达,Elisa和Western blot检测信号通路TNF-α-NF-κB和TβR1-smad2/3的变化。结果与正常组比,BS各组显著性地抑制了CCL 4引起的肝指数、ALT、AST、α-SMA、collagenⅠ的增高,该作用呈量效依赖性(Psmad2/3、TNF-α和p-NF-κB因子的表达(Psmad2/3信号通路相关。

关键词： Beta-谷甾醇肝纤维化肿瘤坏死因子-α 核转录因子κB TβR1 smad2/3

宫腔粘连中医痰邪病机分析及与TGF-β1、smad2/3表达的关系

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广州中医药大学学报 2022年第4期39卷 746-749页

作者：侯建峰杜娟黎丽娜李小丹钟文珍张潇涵吴贻平广东省中医院珠海医院广东珠海519000

【目的】探讨“痰邪”在宫腔粘连(intrauterine adhesions,IUA)中医发病机制中的作用。【方法】收集60例IUA患者,总结其中医证候特点和宫腔镜下表现,分析其中医病机;取30例典型IUA患者粘连组织,免疫组化法检测黏附相关分子转化生长因子... 详细信息

【目的】探讨“痰邪”在宫腔粘连(intrauterine adhesions,IUA)中医发病机制中的作用。【方法】收集60例IUA患者,总结其中医证候特点和宫腔镜下表现,分析其中医病机;取30例典型IUA患者粘连组织,免疫组化法检测黏附相关分子转化生长因子β1(TGF-β1)及其下游蛋白smad2/3表达,并与20例非IUA患者(正常对照组)的子宫内膜组织作对照。【结果】(1)以传统外在证候辨证,IUA可辨为肾虚、肾虚血瘀等证;结合宫腔镜下表现,认为“痰凝”为IUA患者主要证型。(2)IUA患者粘连组织中TGF-β1与smad2/3表达升高,阳性率分别为86.7%(26/30)、90.0%(27/30),明显高于正常子宫内膜组织的5.0%(1/20)和15.0%(3/20),差异均有统计学意义(P<0.05)。【结论】“痰邪”在IUA中医发病机制中起关键作用,局部黏附相关分子高表达为其微观机制。

关键词：宫腔粘连痰邪中医发病机制 TGF-β1 smad2/3