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Therapeutic effects of the artemisinin analog sm934 on lupus-prone MRLIIpr mice via inhibition of TLR-triggered B-cell activation and plasma cell formation

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Cellular & Molecular Immunology 2016年第3期13卷 379-390页

作者： Yanwei Wu Shijun He Bingxin Bai Luyao Zhang Lu Xue Zemin Lin Xiaoqian Yang Fenghua Zhu Peilan He Wei Tang Jianping Zuo Laboratory of Immunopharmacology State Key Laboratory of Drug Research Shanghai Institute of Materia Medica Chinese Academy of Sciences Shanghai China Laboratory of Immunology and Virology Shanghai University of Traditional Chinese Medicine Shanghai China

We previously reported that sm934, a water-soluble artemisinin derivative, was a viable treatment in murine lupus models. In the current study, we further investigated the therapeutic effects of a modified dosage regimen of sm934 on lupus-prone MRIJIpr mice and explored its effects on B cell responses, a central pathogenic event in systemic lupus erythematosus （SLE）. When orally administered twice-daily, sm934 significantly prolonged the life-span of MRL/Ipr mice, ameliorated the lymphadenopathy symptoms and decreased the levels of serum anti-nuclear antibodies （ANAs） and of the pathogenic cytokines IL-6, IL-10 and I L-21. Furthermore, sm934 treatment restored the B-cell compartment in the spleen of MRL/Ipr mice by increasing quiescent B cell numbers, maintaining germinal center B-cell numbers, decreasing activated B cell numbers and reducing plasma cell （PC） numbers. Ex vivo, sm934 suppressed the Toll-like receptor （TLR）-triggered activation and proliferation of B cells, as well as antibody secretion. Moreover, the present study demonstrated that sm934 interfered with the B-cell intrinsic pathway by downregulating TLR7/9 mRNA expression, MyD88 protein expression and NF-KB phosphorylation. In human peripheral blood mononuclear cells （PBMCs）, consistent with the results in MRIJIprmice, sm934 inhibited TLR-associated B-cell activation and PC differentiation. In conclusion, a twice daily dosing regimen of sm934 had therapeutic effects on lupus-prone MRL/Iprmice by suppressing B cell activation and plasma cell formation.

关键词： B cell plasma cell sm934 systemic lupus erythematosus Toll-like receptor

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气相色谱法测定候选新药sm934原料中有机溶剂残留量

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中国新药与临床杂志 2010年第9期29卷 688-690页

作者：沈慈丹陈斌姜琳琳李嫣段更利复旦大学药学院药物分析教研室上海201203 复旦大学药学院药学实验教学中心上海201203

目的建立气相色谱法测定候选新药sm934中6种残留有机溶剂的含量。方法采用毛细管气相色谱法,使用DM-5石英毛细管柱(30 m×0.25 mm,0.25μm),采取程序升温,分离测定甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、石油醚和N,N-二甲基甲酰胺的残留量。... 详细信息

目的建立气相色谱法测定候选新药sm934中6种残留有机溶剂的含量。方法采用毛细管气相色谱法,使用DM-5石英毛细管柱(30 m×0.25 mm,0.25μm),采取程序升温,分离测定甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、石油醚和N,N-二甲基甲酰胺的残留量。结果 6种有机溶剂完全分离,线性范围为13.0～250.0 mg.L-1,精密度良好,加样回收率在97%～105%之间(RSDsm934质量控制中有机溶剂残留量的检测。

关键词：抗疟药色谱法,气相残留有机溶剂 sm934

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sm934在非酒精性脂肪性肝炎小鼠模型中的药效学评价

SM934在非酒精性脂肪性肝炎小鼠模型中的药效学评价

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作者：刘双双中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所)

学位级别：硕士

非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholic steatohepatitis,NASH)是非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)的一种极端发展形式,其病理学改变表现为肝细胞大泡性脂肪变性,小叶内炎症伴点状坏死,肝细胞气球样变等。主要表... 详细信息

非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholic steatohepatitis,NASH)是非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)的一种极端发展形式,其病理学改变表现为肝细胞大泡性脂肪变性,小叶内炎症伴点状坏死,肝细胞气球样变等。主要表现是无酗酒人群肝脏脂肪蓄积,进而导致炎症和纤维化,部分患者会最后进展成肝硬化和肝癌。NASH发病机理复杂,现在仍有很多知识空白,而且目前FDA尚无批准用于治疗NASH的药物。巨大的市场需求使NASH新药研发成为全球制药公司追逐的热点。越来越多的证据表明免疫细胞及其分泌的炎症因子在促进肝脏炎症中扮演了关键角色。本研究室前期工作发现,水溶性青蒿素衍生物sm934对多种诱因所致的组织器官炎症及病理改变具有显著的改善作用:在大鼠被动海曼型肾炎模型中,sm934通过抑制TGF-β/smAD信号通路,降低肾脏纤维化程度;小鼠自发性狼疮性肾炎模型中,sm934上调巨噬细胞分泌抗炎因子IL-10水平,缓解肾脏病理损伤;在干性角结膜炎(干眼症)模型中,局部外用sm93可直接抑制巨噬细胞表达Toll样受体4,减少结膜中致炎因子的产生。本课题针对非酒精性脂肪肝炎,建立体外棕榈酸诱导的肝实质细胞及免疫细胞反应体系和TGF-β1诱导的肝星状细胞迁移体系,开展sm934对高脂诱导的模型小鼠肝脏炎症及纤维化过程干预作用的评价,探索sm934在NASH疾病动物模型中的疗效作用。首先我们在体外建立棕榈酸诱导的Huh7细胞的肝脂肪变性体系考察sm934对于脂毒性,肝细胞内脂肪蓄积以及脂肪合成相关基因的影响。采用GPO-PAP法检测细胞内甘油三酯的含量。结果显示,sm934能降低Huh7细胞内甘油三酯的水平。随后,通过TGF-β1诱导的肝星状细胞的迁移体系,评价sm934对肝星状细胞活化和纤维化基因表达的影响。结果显示,sm934能浓度依赖性地抑制肝星状细胞的迁移,并显著抑制纤维化相关基因的表达。此外,我们通过棕榈酸诱导的巨噬细胞炎症因子分泌体系,证实sm934能抑制棕榈酸诱导的炎症因子产生。上述结果提示,sm934可以改变NASH发生的肝脏炎症环境,减缓肝脏纤维化的进展。本课题运用饮食和化学诱导的NASH模型评价sm934的治疗作用。结果显示,口服sm934显著改善NASH小鼠血清谷丙转氨酶(Alanine transaminase,ALT),谷草转氨酶(Aspartate transaminase,AST),总胆红素(Total bilirubin,TBIL),甘油三酯(Triglyceride,TG)的水平,肝小叶炎症以及肝纤维化。通过流式细胞术对肝脏浸润免疫细胞表型进行分析,结果发现sm934治疗后能显著降低肝脏内浸润的炎症性巨噬细胞(F4/80Ly6C)比例,显著上调修复性巨噬细胞(F4/80Ly6C)的比例,提示sm934口服可降低高脂诱导和化学损伤引起的肝脏炎症,减少外周迁移浸润的致炎性巨噬细胞,并促进其向修复性巨噬细胞表型转化。由于修复性巨噬细胞的吞噬能力和金属基质蛋白酶(Matrix metalloproteinase,MMP)分泌能力的增强,可加快凋亡肝细胞清除和肝脏中胶原纤维降解,sm934体内促进该亚群的转化,可能是其产生NASH治疗作用的关键因素。综上所述,本课题系统评价了水溶性青蒿素衍生物sm934对非酒精性脂肪性肝炎的治疗作用,通过棕榈酸诱导的的肝实质细胞及免疫细胞体外体系,证实sm934具有干预棕榈酸诱导的脂质蓄积及抑制炎症因子分泌的作用;通过TGF-β1诱导的肝星状细胞的迁移体系,发现sm934能有效抑制肝星状细胞的迁移;在疾病动物模型肝脏病灶中,发现sm934能增强肝脏免疫修复的作用,为sm934针对NASH的新适应症研发提供了有力的实验支持。此外,本课题基于肝实质细胞和免疫细胞还开展了多种天然产物单体及活性部位的抗脂肪蓄积、免疫抑制等活性的筛选,发现多个具有潜在活性的单体化合物。

关键词：非酒精性脂肪性肝炎修复性巨噬细胞青蒿素衍生物 sm934

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创新药物sm934质量控制和稳定性研究

创新药物SM934质量控制和稳定性研究

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作者：陈斌复旦大学

学位级别：硕士

药品质量控制和稳定性研究是药物临床前研究的一个重要内容。药品质量标准研究过程中,需要对药品的质量做一个全面的检查,保证药品质量的安全和可靠,保证临床前研究和临床研究的顺利进行,以至药品上市后的用药安全。药品的贮藏条件,例... 详细信息

药品质量控制和稳定性研究是药物临床前研究的一个重要内容。药品质量标准研究过程中,需要对药品的质量做一个全面的检查,保证药品质量的安全和可靠,保证临床前研究和临床研究的顺利进行,以至药品上市后的用药安全。药品的贮藏条件,例如：是否需要避光,是否需要低温贮藏等;药品在一定条件下贮藏多长时间仍有效,即药品的有效期等内容都是通过药品稳定性研究来确定的。本文在中国药典和国家有关药品质量研究的技术规定的指导下,对创新药物sm934的质量标准和稳定性进行了系统的研究,初步建立了sm934的质量标准(草案)。论文分为以下五部分：1、sm934结构确证本部分论文通过元素分析、紫外光谱、红外光谱、核磁共振(13C、1H)和质谱,对sm934进行结构确证,确证结构正确,为质量标准和稳定性研究提供可靠的原料。2、sm934质量控制研究本部分论文根据中国药典和有关新药质量标准研究的技术规范对sm934进行质量标准研究。建立了sm934质量标准研究方法和内容,根据sm934的结构和性质,选择合适的方法对其进行质量控制。进行了溶解度、熔点、比旋度、鉴别、无机杂质检查、水分、吸湿增重、炽灼残渣等项目的研究,确定相应项目的检测方法和结果。检测结果符合药典的有关规定。首次建立了sm934的有机溶剂残留的检查方法、有关物质检查的方法和含量测定的方法,分别进行方法学的验证,并将其用于sm934的相关内容的测定。sm934样品经质量控制研究,有机溶剂残留检查中,二氯甲烷和DMF未检出,甲醇、乙醇、石油醚和乙酸乙酯的残留量符合药典规定。有关物质检查结果在0.2-0.5%之间,并对主要有关物质的可能结构进行推测。非水滴定和高效液相色谱法测定sm934的含量,均大于99%。结果符合国家有关原料药质量标准的规定。3、sm934稳定性研究本部分论文根据药物稳定性试验指导原则,对sm934进行稳定性研究。分别进行影响因素试验、加速试验和长期试验。对稳定性样品的性状、主成分含量和有关物质含量进行分析。通过试验发现,sm934对强光、高温和高湿都比较敏感。sm934经过在40℃,湿度75%条件下的加速试验后,性状发生明显变化,有关物质从0.2%增加到3.5%,主成分含量从99.4%减少到94.5%。经过30℃,湿度65%的加速试验,性状未发生变化,有关物质增加到0.8%,含量在98.5%。经过25℃,湿度60%的长期试验后,有关物质增加到0.4%,主成分含量为99.0%。sm934的有效期以长期试验结果为准,目前样品保存的时间为15个月,已经有3、6、9、12个月的数据。对长期试验的结果进行有效期进行统计学分析后,sm934的主成分含量达到98.5%时,保存时间为22.5个月,即sm934原料药主成分含量达到98.5%时的有效期可以暂定为两年,具体的有效期以长期试验测定结果为准。根据稳定研究结果,sm934需在干燥、凉暗处保存。4、sm934质量标准草案及起草说明根据前两章的研究内容,起草并制订sm934质量标准草案及起草说明,为sm934的质量控制提供规范和依据。5、sm934体内HPLC分析方法的初步研究本部分论文初步建立了一种柱前衍生化-HPLC法测定sm934在血浆中浓度的方法,并将其用于测定大鼠的药-时曲线。通过衍生化反应条件的优化选择,选择最佳的反应条件为pH8.0, FMOC-Cl浓度为8mM,反应时间15min。在此条件下,sm934浓度在0.025～0.8μg/ml范围内线性关系良好(r=0.9989)。检测限(S/N=3)为0.01μg/ml。该方法灵敏度高,选择性好,能够快速、简便地测定sm934在血浆中的浓度,且成本较低。该方法能够用于测定大鼠灌胃给药后的药-时曲线,且结果准确、可靠。

关键词： sm934 质量标准稳定性结构确证有机溶剂有关物质含量测定非水滴定高效液相色谱

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免疫抑制剂sm934治疗银屑病的药理作用机制研究

免疫抑制剂SM934治疗银屑病的药理作用机制研究

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作者：程蕾中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所)

学位级别：硕士

银屑病是一种常见的自身免疫疾病,临床表现为红色瘢痕,发病部位常遍布全身,严重影响患者生活1。目前为止银屑病的发病机制还不清楚,通常认为是由功能失调的角质细胞、活化的T细胞、固有免疫细胞以及多种炎症因子共同作用的结果。目前的... 详细信息

银屑病是一种常见的自身免疫疾病,临床表现为红色瘢痕,发病部位常遍布全身,严重影响患者生活1。目前为止银屑病的发病机制还不清楚,通常认为是由功能失调的角质细胞、活化的T细胞、固有免疫细胞以及多种炎症因子共同作用的结果。目前的治疗手段主要采取激素治疗、免疫抑制剂治疗、光疗法以及新兴的生物制剂疗法,但依然面临易复发的缺点,所以人们还在不断的努力寻找新的安全经济有效的治疗药物。青蒿素是从我国传统中药青蒿(Artemisia annua L.)中提取的有效成分,在治疗治疗疟疾方面有着高效低毒的优势。青蒿素所具备的广泛的抗炎抗肿瘤和免疫抑制的药理活性以及安全性,让它越来越受到科研人员的关注,但它同时也有着水溶性差,口服利用率低下的缺点,这限制了青蒿素的应用范围。本实验室对青蒿素进行了一系列结构改造和活性筛选,最终获得了多种青蒿素衍生物,其中sm934具备水溶性好,毒性低,活性高的优势,故将其作为候选药物,探索对银屑病的治疗作用。本课题的研究目的是通过体内外手段探究青蒿素衍生物sm934对银屑病的治疗作用。体内实验中,通过经皮给药的方式探索sm934对银屑病鼠尾鳞片模型的治疗作用,将BALB/c雌性小鼠作为实验动物,分别在鼠尾外涂sm934凝胶、维A酸、凝胶基质。2次/day,在第14天处死BALB/c小鼠,取距离尾根约2 cm处尾部背侧皮肤,HE染色,于显微镜下观察鳞片表皮是否有颗粒层形成,计算正角化率。结果显示sm934凝胶能有效地治疗鼠尾鳞片模型,促进角质形成细胞角质化。对于人永生化的角质形成细胞(HaCaT细胞),CCK8细胞毒性实验显示水溶性青蒿素衍生物sm934对HaCaT细胞毒性较低。在临床上,银屑病患者皮损处IL-6、IL-8、K17、S100A8的含量与皮损严重程度有一定的正相关关系。ELISA实验及RT-PCR的实验表明:TNF-α、IFN-γ共刺激能促进HaCaT细胞分泌细胞因子IL-6。TNF-α、IL-17共刺激能促进HaCaT细胞表达IL-6、IL-8、K17、S100A8、CXCL5等与银屑病发病相关的细胞因子。同时sm934能显著抑制HaCaT细胞表达上述细胞因子,抑制HaCaT细胞参与的炎症反应。体内试验显示,sm934能促进角质形成细胞正角质化,促进颗粒层细胞的形成,体外实验表明sm934能够抑制角质细胞炎症反应。说明sm934对于银屑病的有一定的治疗作用,为将来进一步探索青蒿素类衍生物治疗银屑病提供了实验依据。

关键词：自身免疫疾病免疫抑制剂青蒿素衍生物 sm934 银屑病

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水溶性青蒿素类衍生物sm934治疗实验性自身免疫性脑脊髓炎的免疫调节机制的研究

水溶性青蒿素类衍生物SM934治疗实验性自身免疫性脑脊髓炎的免疫...

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第八届全国免疫学学术大会

作者：李鑫李田田张晓慧唐炜左建平中国科学院上海药物研究所

背景:水溶性青蒿素类衍生物sm934是正在开发中的治疗系统性红斑狼疮的候选新药,经证实在体内和体外均有显著的免疫调节功能,但其作用机理尚不十分明确。目的:以小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)为体内模型,探讨sm934的免疫调节作用机... 详细信息

背景:水溶性青蒿素类衍生物sm934是正在开发中的治疗系统性红斑狼疮的候选新药,经证实在体内和体外均有显著的免疫调节功能,但其作用机理尚不十分明确。目的:以小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)为体内模型,探讨sm934的免疫调节作用机理。方法:以髓鞘质蛋白多肽MOG35-55诱导雌性C57BL/6小鼠EAE,经口服给予sm934,通过临床评分及体重等指标评价药物对疾病模型的治疗作用,ELISA检测细胞因子的水平,密度梯度离心法分离脊髓浸润炎症细胞,流式细胞术分析外周淋巴组织和脊髓浸润炎症细胞中的细胞亚群,BrdU体内掺入试验检测T细胞的体内增殖水平;体外以IL-2和TGF-β诱导Treg分化,研究药物对Treg分化的影响。结果:sm934体内给药显著降低了EAE的发病水平,IFN-γ,IL-17和IL-2的分泌均受到了抑制,IL-10和TGF-β则显著升高,降低了脾脏内Th1,Th17的比例,升高了Treg的比例;降低了Th1,Th17向脊髓病灶的浸润;特异性的升高了Treg在体内的增殖水平。体外研究发现sm934可以促进Treg的分化。结论:sm934可以通过增强Treg的扩增和分化,抑制了EAE的发病水平,从而发挥其免疫调节作用。

关键词： EAE 青蒿素 sm934 Treg

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SPRC等创新药物质量控制中分析方法的研究与应用

SPRC等创新药物质量控制中分析方法的研究与应用

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作者：赵美艳复旦大学

学位级别：硕士

药物质量控制是药物临床前研究的一个重要内容。药品质量标准研究过程中,需要对药品质量控制中分析方法进行研究,保证药品定性、定量方法准确可靠,进而保证药品质量的安全和可靠,保证临床前研究和临床研究的顺利进行,以至药品上市后的... 详细信息

药物质量控制是药物临床前研究的一个重要内容。药品质量标准研究过程中,需要对药品质量控制中分析方法进行研究,保证药品定性、定量方法准确可靠,进而保证药品质量的安全和可靠,保证临床前研究和临床研究的顺利进行,以至药品上市后的用药安全。药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄规律是通过药物代谢动力学参数来体现,因此,药物在生物体内的代谢动力学研究对定量研究药物在生物体内的分布过程具有重要的现实意义。本文在《中国药典》、《中国兽药典》和国家有关药品质量研究的技术规定的指导下,对SPRC的分析方法进行了研究,并对sm934的分析方法中色谱柱、检测器进行了比较,确定了SPRC、sm934定量所用的分析方法;对聚维酮高络合碘口服液中聚维酮、碘的分析定量方法进行研究,以及对其质量标准进行了系统的研究,初步建立了聚维酮高络合碘口服液的质量标准(草案);以上均为药物的体外分析方法研究,本论文不仅对药物的体外分析方法进行了研究也对药物的体内分析方法做了初步的研究,建立了盐酸小檗碱在Beagle犬体内血药浓度的LC-MS-MS分析方法,确立了盐酸小檗碱在Beagle犬体内的药代动力学参数,为盐酸小檗碱在生物体内的分布、代谢、排泄规律提供了理论依据。论文分为以下四部分：1, SPRC质量控制中含量测定方法的研究及应用本章根据中国药典和有关新药质量标准研究的技术规范对SPRC质量控制中含量测定方法进行研究。根据SPRC的性质,选择非水滴定法和高效液相色谱法对其进行研究比较。由于此药的杂质含量超过一般化药的规定,且其杂质均为氨基酸类,干扰主成分的含量测定,因此,非水滴定法测定结果偏高,不适合于此种状况下SPRC的定量测定;而高效液相色谱法的专属性比较强,测得的结果准确可靠,可以用于SPRC的含量测定。结果表明,此药的杂质含量偏高,建议优化合成提纯工艺,以降低杂质含量。2、sm934质量控制中含量测定方法的研究及应用本章根据中国药典和有关新药质量标准研究的技术规范对sm934含量测定方法中色谱柱、检测器进行比较。通过对同一品牌、相同填料、不同长度及不同品牌、相同填料、相同长度的色谱柱进行比较,确定了sm934含量测定所用色谱柱为Dikma Diamonsil(?)C18柱(4.6×150 mm,5 μm);并对高效液相色谱法中紫外检测器和蒸发光散射检测器对sm934的含量测定、有关物质检查及灵敏度进行比较,结果紫外检测器测得的有关物质的含量明显高于蒸发光散射检测器测得的含量,并且紫外检测器的灵敏度明显较高,最终确定sm934含量测定所用检测器为紫外检测器。此外,本章还将建立的分析方法应用于sm934的检测中,并根据sm934质量标准(草案)对sm934的一批样品进行了全检。全检结果均符合规定。3、聚维酮高络合碘口服液的质量标准研究本章根据中国兽药典和有关新药质量标准研究的技术规范对聚维酮高络合碘口服液中聚维酮、碘的含量测定方法,鉴别、检查方法和口服液质量标准进行研究。根据聚维酮的性质,建立了测定聚维酮含量的高效液相色谱法。分别用电位滴定法和指示剂滴定法对碘进行含量测定,最终确定用指示剂滴定法对碘进行质量控制。建立了聚维酮高络合碘口服液中残留溶剂的检查方法。结果显示聚维酮高络合碘口服液中乙酸和乙醇残留量符合兽药典规定。此外,进行了pH、重金属、砷盐、炽灼残渣、微生物限度检查等项目的研究,结果符合规定。根据前面的研究内容,起草并制订聚维酮高络合碘口服液质量标准(草案)及起草说明,为聚维酮高络合碘口服液的质量控制提供规范和依据。4、盐酸小檗碱在比格犬体内药代动力学研究本章主要对盐酸小檗碱单独给药和合并谷维素给药在Beagle犬体内药代动力学进行初步研究,欲评价谷维素对盐酸小檗碱体内吸收、分布、代谢等的影响。建立了LC-MS-MS法测定血浆中盐酸小檗碱含量的方法,并将建立的LC-MS-MS法应用于Beagle犬体内盐酸小檗碱的药代动力学研究。本章用内标法对体内盐酸小檗碱进行定量分析,通过对两组Besgle犬体内盐酸小檗碱的药时曲线及Tmax、Cmax、AUC0-t等参数的观察比较,发现两组试验结果没有明显的相关性。分析原因,可能是由于本实验为预实验,实验设计的取血周期比较短,使三四号狗在试验时间内没有达到峰浓度,加之给药方案、血浆处理方法等可能存在着一定的偏颇,所以使两组实验结果没有明显的相关性。这一系列的问题有待在正式试验中加以修改,以实现预想的实验结果。本研究(预实验)虽然最终没有达到预想的结果,但是建立的LC-MS-MS分析方法及初步研究的失败经验可以为盐酸小檗碱的进一步药代动力学研究提供可靠、宝贵的数据和材料。

关键词： SPRC sm934 聚维酮高络合碘口服液盐酸小檗碱质量标准分析方法含量测定高效液相色谱药代动力学 LC-MS-MS

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青蒿素衍生物的合成及活性研究

青蒿素衍生物的合成及活性研究

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作者：刘小燕上海师范大学

学位级别：硕士

本论文研究了青蒿素类候选新药蒿乙醚胺马来酸盐(sm934)和二蒿乙醚胺马来酸盐(sm1044)的合成路线,设计合成了19个目标化合物,并测试了其抗血液瘤细胞增殖活性。论文内容主要包括如下两个部分:1.开创了新的合成sm934和sm1044的方法。以... 详细信息

本论文研究了青蒿素类候选新药蒿乙醚胺马来酸盐(sm934)和二蒿乙醚胺马来酸盐(sm1044)的合成路线,设计合成了19个目标化合物,并测试了其抗血液瘤细胞增殖活性。论文内容主要包括如下两个部分:1.开创了新的合成sm934和sm1044的方法。以双氢青蒿素和氨基保护的乙醇胺为起始物料,发现了一条原料易得、操作安全简单、副产物少、产品纯度高、立体选择性好并且适合于放大制备的sm934新合成路线。首先用芴甲氧羰基保护二乙醇胺的仲胺氮原子,然后在酸催化下与双氢青蒿素缩合,最后脱去保护基团得到sm1044。这种合成方法具有副反应少、立体选择性好的优点,使sm1044的放大规模制备成为可能。2.合成了两个系列共19个青蒿素衍生物(12个未见文献报道),并使用MTT法进行了抗肿瘤活性测试。两个系列的青蒿素衍生物均对血液瘤细胞增殖具有一定的抑制活性。构效关系研究表明:1)青蒿素O-苷类似物具有较强的抗血液瘤细胞增殖活性;2)sm1044衍生物比sm934衍生物活性更高;3)当两个青蒿素单元之间的linker为二乙醇胺或取代的二乙醇胺时,化合物表现出较强的肿瘤细胞增殖抑制活性,其中TPN18525对三种血液瘤细胞MV-4-11、CCRF-CEM和Mino的IC分别是12 nM、74 nM和13 nM,而青蒿琥酯对这三种细胞株的IC均大于20μM。

关键词：青蒿素衍生物 sm934 sm1044 抗肿瘤合成

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