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一个希特林缺陷病家系slc25a13基因的新剪接位点变异及异常转录子

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中华医学遗传学杂志 2019年第2期36卷 116-119页

作者：邓梅程映舒赛男黄志华宋元宗暨南大学附属第一医院儿科广州510630 华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科武汉430030

目的探讨1例希特林缺陷病患儿的临床及遗传学特征。方法整理分析患儿临床资料,提取患儿及其父母外周血DNA标本,采用靶向外显子测序检测致病突变,并通过一代测序进行验证。提取患儿外周血淋巴细胞mRNA,通过逆转录-PCR、cDNA克隆和San... 详细信息

目的探讨1例希特林缺陷病患儿的临床及遗传学特征。方法整理分析患儿临床资料,提取患儿及其父母外周血DNA标本,采用靶向外显子测序检测致病突变,并通过一代测序进行验证。提取患儿外周血淋巴细胞mRNA,通过逆转录-PCR、cDNA克隆和Sanger测序等技术,分析新突变对slc25a13转录产物的影响。结果患儿为slc25a13突变c.845_c.848+1delG和c.1841+3_1841+4delAA复合杂合子,后一突变尚未见文献报道,克隆结果证实该突变造成mRNA异常剪接,形成异常转录子[r.1841_1842ins1841+1_1841+67;1841+3_c.1841+4del]。结论本研究通过传统DNA分析方法结合cDNA克隆技术,发现了新突变c.1841+3_1841+4delAA及其异常剪接变异体,为患儿希特林缺陷病确诊提供了实验依据,同时扩展了slc25a13基因突变谱。

关键词：希特林缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症 slc25a13基因 cDNA克隆新突变

Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症患儿slc25a13基因突变分析

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中国儿童保健杂志 2017年第2期25卷 117-120,127页

作者：白欣立张亚男王小康张会丰李英超河北医科大学第二医院儿科河北石家庄050000 河北医科大学第二医院小儿外科河北石家庄050000

目的分析citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)患儿slc25a13基因突变特点。方法抽取42例胆汁淤积性肝病患儿血液DNA,应用PCR扩增和测序进行slc25a13基因突变分析。结果 7例患儿诊断为NICCD,其中2例患儿为纯合突变,均为c.851_854... 详细信息

目的分析citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)患儿slc25a13基因突变特点。方法抽取42例胆汁淤积性肝病患儿血液DNA,应用PCR扩增和测序进行slc25a13基因突变分析。结果 7例患儿诊断为NICCD,其中2例患儿为纯合突变,均为c.851_854delGTAT(***284fs)/c.851_854delGTAT(***284fs);其它5例患儿为复合杂合突变,分别为c.851_854delGTAT(***284fs)/c.754G>A(***252Lys);***11+1G>A/***16ins3kb;c.851_854delGTAT(***284fs)/***6+5G>A;c.G1064G>A(***355Gln)/c.G1157G>T(***386Val);c.1078C>T(***360Term)/***4+6A>G。结论 7例患儿的14个突变单链中,6个单链发生c.851_854delGTAT(***284fs)突变,其在14个突变单链中的比率为42.8%(6/14),c.851_854delGTAT(***284fs)为本组slc25a13基因主要突变(42.8%)类型,基因检测分析有助于NICCD的诊断。

关键词： slc25a13基因新生儿肝内胆汁淤积症 citrin缺陷

广东瓜氨酸血症Ⅱ型患者slc25a13基因的一种新突变

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广东瓜氨酸血症Ⅱ型患者SLC25A13基因的一种新突变

Citrin蛋白缺陷所致婴儿肝内胆汁淤积症20例基因分析及早期血胆汁酸谱特征

第六届全国优生科学大会

作者：郭奕斌孟亚仙李晓瑜杜敏联中山大学中山医学院医学遗传室中山大学中山医学院附一院儿科

瓜氨酸血癌Ⅱ型为 slc25a13基因突变引起线粒体天冬氨酸谷氨酸载体蛋白--柠檬素(citrin)缺乏,导致肝脏精氨酰琥珀酸合成酶(ASS)活性降低,从而引起患者肝中尿素循环受阻,血、尿及脑脊液中瓜氨酸、氨的水平显著升高, 临床表现为高氨血症... 详细信息

瓜氨酸血癌Ⅱ型为 slc25a13基因突变引起线粒体天冬氨酸谷氨酸载体蛋白--柠檬素(citrin)缺乏,导致肝脏精氨酰琥珀酸合成酶(ASS)活性降低,从而引起患者肝中尿素循环受阻,血、尿及脑脊液中瓜氨酸、氨的水平显著升高, 临床表现为高氨血症．现已阐明,柠檬素缺乏可引起成人迟发Ⅱ型瓜氨酸血症(CTLN2)和新生儿肝内胆汁瘀积症 (NICCD)．NICCD 是近年来发现的一种以黄疸、肝功能异常为突出临床表现的遗传性代谢病．该病仅发生于父母双方都携带此致病基因的后代,属常染色体隐性遗传(AR)．本病最先是在日本发现的,除日本报道较多外,其他国家仅偶见报道．但近年来在我国尤其是华南四省区(广东、广西、湖南和香港)并不罕见,在群体中,致病基因携带率竟高达1/48．作为一种线粒体溶质载体蛋白,柠檬素在糖有氧分解、糖异生、尿素循环以及蛋白质和核苷酸的合成过程中均起重要作用, 因此其缺陷可导致复杂多样的代谢紊乱．为了研究中国 NICCD 患者中 slc25a13基因的突变情况,为今后产前/种植前诊断等打下基础．我们应用干血滤纸片 PCR 法直接扩增 slc25a13基因的突变热点 Exons 6、9、16、17,并用变性高效液相色谱(DHPLC)分析法快速筛检各个待测 DNA 片段,对出现异常峰形的样品再用 PCR 产物直接双向测序法进行 DNA 序列精确分析．PCR-DHPLC 筛检结果显示, 这个患儿及其父母均有一异常峰形;DNA 序列分析显示,患儿的 slc25a13基因的 Exon9发生了851 del4纯合突变,突变部位在 cDNA 第850bp 的 C 后缺了“GTAT”四个碱基,导致原第284位编码精氨酸的密码子及其后的所有密码子都发生移位, 并在第286位提前遇上终止密码 TAG,导致肽链从675氨基酸缩短至285个,比正常的柠檬素蛋白少了整整390个,从而使婴儿(患儿为7．5个月男婴,因发现皮肤和巩膜黄染而就诊)患上严重的Ⅱ型瓜氨酸血症．该患儿为这一突变的纯合子,而其父母均为这一突变的杂合子．说明患儿发病的根源是由其父母共同遗传下来的．本研究还说明 PCR-DHPLC 和 DNA 序列分析技术是检测瓜氨酸血癌Ⅱ型 slc25a13基因突变的有效方法．所检851 del 4纯合突变为国内研究人员首次独立检测并报道的新突变．

关键词：瓜氨酸血症Ⅱ型(CTLN2) 新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD) slc25a13基因柠檬素(citrin) 基因诊断变性高效液相色谱(DHPLC) DNA 序列分析

来源： cnki会议评论

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中国实用儿科杂志 2024年第4期39卷 299-303页

作者：孙文君于飞湖北省妇幼保健院儿童内分泌遗传代谢科湖北武汉430000

目的探讨Citrin蛋白缺陷所致婴儿肝内胆汁淤积症患儿的基因表型及早期血胆汁酸谱特征。方法收集2019年10月至2022年2月湖北省妇幼保健院儿童内分泌遗传代谢科收治的胆汁淤积症患儿的临床资料,将基因诊断为Citrin蛋白缺陷所致的婴儿肝... 详细信息

目的探讨Citrin蛋白缺陷所致婴儿肝内胆汁淤积症患儿的基因表型及早期血胆汁酸谱特征。方法收集2019年10月至2022年2月湖北省妇幼保健院儿童内分泌遗传代谢科收治的胆汁淤积症患儿的临床资料,将基因诊断为Citrin蛋白缺陷所致的婴儿肝内胆汁淤积症的患儿20例作为NICCD组,病因未明的31例患儿作为特发性胆汁淤积症(INC)组,选取5名健康婴幼儿作为正常对照(NC)组,回顾性分析NICCD组临床特点及基因结果。同时采用液相色谱串联质谱法(LC-MS/MS)检测3组15种胆汁酸成分,比较NICCD组与INC组及NC组的胆汁酸谱结果并进行统计学分析。结果 NICCD组患儿中共发现8种突变位点,其中新发位点3个,分别为c.1043C>T(p.P348L)、c.1216dupG(p.A406 Gfs*13)、c.135G>C(p.L45F)。胆汁酸谱结果显示牛磺结合型鹅脱氧胆酸(TCDCA)、甘氨结合型鹅脱氧胆酸(GCDCA)、牛磺胆酸(TCA)在NICCD组中明显升高,差异具有统计学意义(F=33.117、15.021、10.175,Pslc25a13基因谱系,为该病提供更多的遗传咨询。胆汁酸谱分析或可作为鉴别胆汁淤积性肝病的一种潜在检测方法,TCA、TCDCA及GCDCA有助于鉴别NICCD。

关键词： Citrin蛋白缺陷肝内胆汁淤积 slc25a13基因胆汁酸谱

河南省新生儿希特林蛋白缺乏症筛查、临床特征及基因变异分析

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中华医学遗传学杂志 2024年第4期41卷 461-466页

作者：朱昕赟徐一卓张洁李晓乐何婧文贾晨路吕书博刘素娜高彦博马坤欧阳运佳任益慧赵德华郑州大学第三附属医院新生儿疾病筛查科郑州450052

目的分析河南省新生儿希特林蛋白缺乏症的患病率、临床特征、基因变异情况及预后。方法回顾性分析2013年1月至2021年12月在郑州大学第三附属医院应用串联质谱法完成的986565例河南省新生儿的筛查结果。采用二代测序法对希特林蛋白缺乏... 详细信息

目的分析河南省新生儿希特林蛋白缺乏症的患病率、临床特征、基因变异情况及预后。方法回顾性分析2013年1月至2021年12月在郑州大学第三附属医院应用串联质谱法完成的986565例河南省新生儿的筛查结果。采用二代测序法对希特林蛋白缺乏症筛查阳性的患儿进行slc25a13基因的变异分析及亲代验证。综合希特林蛋白缺乏症患儿的临床、生化和基因变异特征,指导饮食治疗,随访生长发育情况。采用配对设计t检验比较患儿治疗前后外周血的氨基酸水平。结果本研究在986565例新生儿中共确诊9例希特林蛋白缺乏症。9例患儿均有血瓜氨酸特异性的升高,基因测序共检出6种变异,其中c.852_855delTATG、c.615+5G>A、c.550C>T、IVS16ins3kb为已知变异,c.1111_1112delAT、c.837T>A为新发现的变异。c.852_855delTATG变异的检出率最高,占61.6%(11/18),IVS16ins3kb次之,占16.7%(3/18)。9例患儿经治疗后均症状缓解,血氨基酸谱及生化指标明显改善,逐渐降至正常水平。截至2022年6月,所有患儿均预后良好。结论河南省新生儿串联质谱法筛查希特林蛋白缺乏症的患病率为1/109618,人群slc25a13基因致病性变异的携带率为1/166。c.852_855delTATG可能是河南省希特林蛋白缺乏症患者的热点变异。新发现的变异丰富了slc25a13基因的变异谱,为该病的早期诊断、治疗、预后和遗传咨询提供了依据。

关键词：希特林蛋白缺乏症新生儿筛查 slc25a13基因变异分析

以痫性发作为表现成人起病的瓜氨酸血症Ⅱ型1例

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中国神经精神疾病杂志 2024年第3期50卷 162-164页

作者：刘倩黄叶青游荣娇刘爱群洪铭范彭忠兴广东药科大学附属第一医院神经内科广州510080

对slc25a13基因纯合变异引起以痫性发作为表现的成人起病的瓜氨酸血症Ⅱ型(adult-onset typeⅡcitrullinemia,CTLN2)1例进行回顾性分析。患者,男,28岁,反复四肢抽搐4年余,再发加重2个月,平素喜食花生及肉类。头颅MRI检查未见异常,予抗... 详细信息

对slc25a13基因纯合变异引起以痫性发作为表现的成人起病的瓜氨酸血症Ⅱ型(adult-onset typeⅡcitrullinemia,CTLN2)1例进行回顾性分析。患者,男,28岁,反复四肢抽搐4年余,再发加重2个月,平素喜食花生及肉类。头颅MRI检查未见异常,予抗癫痫治疗效果不佳,进一步查血转氨酶、血氨和瓜氨酸升高,基因检测显示slc25a13基因c.851_854del纯合致病突变,诊断为CTLN2,予高蛋白、高脂肪、低糖饮食和精氨酸治疗,随访半年无痫性发作。对反复痫性发作伴有特殊饮食嗜好者应注意CTLN2可能,基因检测对CTLN2的诊断具有重要作用,可为临床诊治提供依据。

关键词：瓜氨酸血症高氨血症痫性发作希特林蛋白尿素循环障碍基因突变 slc25a13基因

Citrin缺陷导致新生儿肝内胆汁淤积症患儿临床特点及slc25 A13基因分析

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中国妇幼保健 2017年第19期32卷 4748-4751页

作者：白欣立张亚男杨亭亭皮亚雷窦志艳河北医科大学第二医院儿科河北石家庄050000

目的探讨citrin缺陷导致新生儿肝内胆汁淤积症(neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency,NICCD)的临床特点及slc25a13基因突变分析。方法对21例特发性胆汁淤积症(idiopathic neonatal choholestasis,INC)患儿应用PCR扩增和测序进行slc25a13基因18个外显子突变检测,分析患儿的血生化指标及串联质谱法分析血氨基酸。结果 4例患儿诊断为NICCD,其中1例患儿为纯合突变c.851_854delG TAT(***284fs),其他3例患儿为复合杂合突变c.851_854delG TAT(***284fs)/c.115G>T(***39Tyr),c.1064G>A(***355Gln)/c.1157G>T(***386Val),c.1078C>T(***360Term)/***4+6A>G。患儿血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST)均高于丙氨酸氨基转移酶(ALT),AST/ALT比值介于2.0~4.4。患儿空腹血糖均明显降低,甲胎蛋白(AFP)均明显升高。常见的血氨基酸升高为瓜氨酸。结论 slc25a13基因突变分析有助于NICCD的早期诊断。

关键词：新生儿肝内胆汁淤积症 Citrin缺陷 slc25a13基因

Citrin缺陷致婴儿肝内胆汁淤积症的临床和基因变异分析

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中华肝脏病杂志 2023年第10期31卷 1081-1086页

作者：葛丽丽陈重芬刘磊郑璇张小慢张耀东梅世月郑州大学附属儿童医院河南省儿童医院郑州儿童医院河南省儿童遗传代谢性疾病重点实验室郑州450018

目的探讨Citrin缺陷致婴儿肝内胆汁淤积症(NICCD)患儿的临床表型和基因变异情况, 为家系的遗传咨询和临床诊治提供依据。方法以2019年2月至2021年3月期间在郑州大学附属儿童医院就诊的11例胆汁淤积症患儿作为研究对象, 应用高通量测序... 详细信息

目的探讨Citrin缺陷致婴儿肝内胆汁淤积症(NICCD)患儿的临床表型和基因变异情况, 为家系的遗传咨询和临床诊治提供依据。方法以2019年2月至2021年3月期间在郑州大学附属儿童医院就诊的11例胆汁淤积症患儿作为研究对象, 应用高通量测序技术检测11例患儿的基因变异情况, 100名正常人作为对照。利用Sanger测序和QPCR技术对可疑位点和家系成员进行验证。结果 11例NICCD患儿均有不同程度的黄疸和肝损害症状, 合并凝血功能障碍和贫血(n = 7), 心脏畸形(n = 2), 心肌酶高(n = 4), 高酯血症(n = 1), 高钾血症(n = 1),迁延性腹泻(n = 3), 发育迟滞(n = 1)。11例患儿共检测到10种不同类型的slc25a13基因突变, 包括3种移码突变, 2种剪切改变, 2种错义突变, 1种内含子插入, 1种无义突变, 1种杂合缺失。经查阅迄今文献和数据库, c.1878delG(p.I627Sfs*73), exon11缺失尚未见报道。结论 NICCD临床特征无特异性, 基因检测有助于该病的早期精准诊断, 为临床治疗和家系成员的遗传咨询提供重要依据。新变异位点的检出丰富了slc25a13基因变异谱。

关键词：胆汁淤积婴儿肝内胆汁淤积症 Citrin缺陷 slc25a13基因

伴紫癜、抽搐和甲硫氨酸血症的citrin缺陷病患儿临床表型与基因突变分析

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中华医学遗传学杂志 2013年第6期30卷 649-653页

作者：温鹏强王国兵陈占玲刘晓红崔冬赏月李成荣广东省深圳市儿童医院儿科研究所 518026 广东省深圳市儿童医院新生儿科 518026 东莞市人民医院内分泌科

目的分析1例伴紫癜、抽搐和甲硫氨酸血症为主要表现的citrin缺陷病患儿的临床特征，并探讨其slc25a13基因突变类型。方法对患儿进行体格与一般实验室项目检查；应用串联质谱分析血氨基酸和肉碱浓度，气相色谱质谱法检测尿有机酸及半乳... 详细信息

目的分析1例伴紫癜、抽搐和甲硫氨酸血症为主要表现的citrin缺陷病患儿的临床特征，并探讨其slc25a13基因突变类型。方法对患儿进行体格与一般实验室项目检查；应用串联质谱分析血氨基酸和肉碱浓度，气相色谱质谱法检测尿有机酸及半乳糖含量；应用高分辨率熔解曲线分析技术筛查slc25a13基因18个外显子突变情况。结果患儿面部针尖样出血点和血小板计数减少（血小板计数：正常参考值为支持免疫性血小板减少性紫癜的诊断。常规实验室检查结果显示患儿凝血功能、心肌酶、肝功能、肝酶异常。串联质谱与气相色谱质谱结果提示患儿有甲硫氨酸血症（甲硫氨酸水平：正常参考值为但不表现有半乳糖血症、瓜氨酸血症和酪氨酸血症。slc25a13基因突变分析发现患儿携带有IVSl6ins3kb突变，并且检测到第6外显子高分辨率熔解曲线异常，DNA测序证实患儿的slc25a13基因第6外显子发生C．495delA突变，该突变在i00名正常对照中未检测到，为未报道过的新致病突变。家系突变分析显示患儿携带的c．495delA突变来源于父亲，IVS16ins3kb突变来源于母亲。结论citrin缺陷病具有临床异质性、生化代谢改变多样等特点。患儿临床症状的迁延不愈甚至有加重表现可能与C．495delA突变有关。

关键词：免疫性血小板减少性紫癜抽搐甲硫氨酸血症 citrin缺陷病 slc25a13基因高分辨率熔解曲线遗传代谢病