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slc25a13基因突变在婴儿肝内胆汁淤积症中的意义

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SLC25A13基因突变在婴儿肝内胆汁淤积症中的意义

作者：张绍仁复旦大学

学位级别：硕士

2001年,Ohura等在日本新生儿代谢筛查异常的肝内胆汁淤积症患儿中发现存在slc25a13基因突变,并将其命名为Citrin缺乏引起的新生儿肝内胆汁淤积症(Neonatal Intrahepatic Cholestasis caused by Citrin Deficiency,NICCD)。NICCD临床表现多样,大多数患儿有特征性氨基酸,如瓜氨酸、蛋氨酸等水平升高。早期研究认为NICCD是一种自限性疾病,但后续的研究发现,有些患儿往往在新生儿期即因为严重的低蛋白血症、凝血功能异常等而夭折。而有些曾出现过NICCD症状的患儿在症状消失后的数年或数十年之后又出现严重的成年起病Ⅱ型瓜氨酸血症(Adult-onset typeⅡcitrullinemia,CTLN2)表现,导致肝功能严重受损,最终需要进行肝移植治疗,还有的甚至发生猝死。因此,NICCD患儿的早期诊断对于指导治疗和预后非常重要。近年来,随着slc25a13基因研究的深入,发现在东亚三国日本、中国及韩国人群中,slc25a13突变基因的携带率都不低,而且新的突变也不断被检测出。不同人群中slc25a13基因的突变形式和频率有很大差别。slc25a13基因突变在国内婴儿肝内胆汁郁积症中少见报道,有资料显示中国健康人群中slc25a13基因突变携带率为1/65,推测中国人群中slc25a13基因突变应不少见。由于基因突变类型及检出率存在着种族、地域差异,有必要探讨中国人群slc25a13基因突变特点。为此,我们对婴儿肝内胆汁淤积症患儿进行slc25a13基因突变研究,以探讨其突变谱特征和检出率,为将来开展分子诊断提供理论基础。第一部分伴血氨基酸异常婴儿肝内胆汁淤积症患儿中slc25a13基因突变谱目的:探讨伴血氨基酸异常婴儿肝内胆汁淤积症患儿中是否存在slc25a13基因突变及其突变谱特征。方法:2003年12月至2006年12月三年间就诊于复旦大学附属儿科医院婴儿肝内胆汁淤积症患儿115例进行血氨基酸质谱分析。对其中伴血瓜氨酸、蛋氨酸至少一项两倍以上升高者10例及2007年1月至6月有类似血氨基酸谱异常的婴儿肝内胆汁淤积症患儿4例,共14例入选基因研究。全部入选对象先行slc25a13基因已报道的12种常见突变位点([Ⅰ]851del4,[Ⅱ]IVS11+1G＞A,[Ⅲ]1638ins23,[Ⅳ]S225X,[Ⅴ]IVS13+1G＞A,[Ⅵ]1800ins1,[Ⅶ]R605X,[Ⅷ]E601X,[Ⅸ]E601K,[Ⅹ]IVS6+5G＞A,[Ⅺ]R184X及[ⅩⅣ]IVS6+1G＞C)检测。对仅检出单个位点突变的研究对象,继续进行所有外显子区及其邻近序列分析。结果:检出slc25a13基因突变患儿8例,包括复合杂合突变[Ⅰ]/[Ⅲ]2例,纯合突变[Ⅰ]/[Ⅰ]、复合杂合突变[Ⅰ]/[Ⅺ]及纯合突变IVS6+1G＞A/IVS6+1G＞A各1例,杂合突变[Ⅰ]/-3例,其中纯合突变IVS6+1G＞A/IVS6+1G＞A是国际上尚未见报道的一种新型突变。小结:1.血氨基酸异常婴儿肝内胆汁淤积症患儿中存在slc25a13基因突变。***25A13基因突变谱和国外报道存在明显区别:突变[Ⅰ]、[Ⅲ]是中国婴儿肝内胆汁淤积症患儿的常见突变形式,以突变[Ⅰ]最多见;未发现国外报道常见突变[Ⅱ];新发现1例纯合突变IVS6+1G＞A/IVS6+1G＞A。第二部分婴儿肝内胆汁淤积症患儿中slc25a13基因突变检出率目的:探讨slc25a13基因突变在中国婴儿肝内胆汁淤积症患儿中的检出率。方法:2003年12月至2006年12月就诊于复旦大学附属儿科医院的115例婴儿肝内胆汁淤积症患儿。对不伴血瓜氨酸和/或蛋氨酸两倍以上升高者105例先行slc25a13基因常见突变[Ⅰ]及[Ⅲ]筛查,突变[Ⅰ]采用实时荧光定量PCR双标记探针法检测,突变[Ⅲ]采用PCR产物直接电泳法检测。对仅检出单个位点突变的筛查对象,继续进行其余已报道的10种常见突变位点检测。检测结果仍为单个杂合突变的对象进行slc25a13基因所有外显子区及其邻近序列分析。结果:105例不伴血氨基酸异常患儿共检出slc25a13基因突变5例,其中纯合突变[Ⅰ]/[Ⅰ]1例,杂合突变[Ⅰ]/-4例。和第一部分115例中10例伴血氨基酸异常患儿突变检测结果合并进行检出率分析。115例婴儿肝内胆汁淤积症患儿共检出slc25a13基因突变病例10例,占8.7%,其中纯合或复合杂合突变4例,杂合突变6例。小结:slc25a13基因突变可能是我国婴儿肝内胆汁淤积症的重要原因之一,除可存在于伴血瓜氨酸、蛋氨酸异常婴儿肝内胆汁淤积症患儿中外,也存在于不伴血氨基酸异

关键词：肝内胆汁淤积症 slc25a13基因婴儿突变 NICCD

Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症临床和slc25a13基因突变的研究

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中华医学遗传学杂志 2010年第2期27卷 180-185页

作者：邢雅智邱文娟叶军韩连书许姗姗张惠文高晓岚王瑜顾学范上海交通大学医学院附属新华医院上海市儿科医学研究所内分泌遗传代谢病研究室 200092

目的探讨citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症（neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency，NICCD）患儿的临床表现、实验室检查特点、slc25a13基因突变情况及预后。方法对26例NICCD患儿进行常规实验室检查、... 详细信息

目的探讨citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症（neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency，NICCD）患儿的临床表现、实验室检查特点、slc25a13基因突变情况及预后。方法对26例NICCD患儿进行常规实验室检查、血氨基酸谱和酰基肉碱谱、尿有机酸和slc25a13基因分析，并随访2年。结果NICCD患儿出生体重偏低，平均黄疸出现年龄29d。实验室检查改变包括肝功能异常、高胆红素血症、低蛋白血症、甲胎蛋白升高、凝血酶原时间延长及低血糖、高氨血症。串联质谱分析发现多数患儿有瓜氨酸等氨基酸特异性升高。尿气相色谱质谱有机酸分析有尿4-羟基苯乳酸和4-羟基苯丙酮酸升高。SL（725A13基因分析共发现12种致病突变，其中G386V，R467X，K453R，1192—1193del T为新突变。26例患儿的突变总检出率84．6％，851del 4、1638ins 23及IVS6＋5G〉A为热点突变，突变率分别占总突变的40．9％、20．5％和11.4％。26例NICCD患儿中5例（19．2％）预后不良，4例死亡，1例接受肝移植。NICCD患儿的基因型与临床表型相关性不明显。结论85ldel4、1638ins23及IVS6＋5G〉A突变为中国人slc25a13基因的热点突变，部分NICCD患儿可能预后不良。

关键词： citrin缺乏导致的新生儿肝内胆汁淤积症 slc25a13基因肝内胆汁淤积 citrin 预后

瓜氨酸血症患儿ASS1、ASL和slc25a13基因的突变分析

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中华医学遗传学杂志 2014年第3期31卷 268-271页

作者：温鹏强陈占玲王国兵刘晓红陈黎陈淑丽万力生崔冬赏月李成荣广东省深圳市儿童医院儿科研究所 518026 东莞市人民医院内分泌科广东省深圳市儿童医院新生儿科 518026 广东省深圳市儿童医院神经内科 518026 广东省深圳市儿童医院中医科 518026

目的探讨4例瓜氨酸血症患者相关致病基因突变类型。方法提取4例患儿血基因组DNA标本，针对可引起瓜氨酸血症候选基因ASS1、ASL、slc25a13，应用PCR技术扩增包括外显子及其侧翼区在内的DNA序列。扩增产物直接测序，确定基因突变类型。结... 详细信息

目的探讨4例瓜氨酸血症患者相关致病基因突变类型。方法提取4例患儿血基因组DNA标本，针对可引起瓜氨酸血症候选基因ASS1、ASL、slc25a13，应用PCR技术扩增包括外显子及其侧翼区在内的DNA序列。扩增产物直接测序，确定基因突变类型。结果1例患儿为精氨酸琥珀酸合成酶缺乏症，为ASSl基因C．236C〉T（P．$79F）与C．431C〉G（P．P144R）双重杂合突变；两例患儿为精氨酰琥珀酸尿症，分别为ASL基因C．434A〉G（P．D145G）与C．1366C〉T（P．R456W），C．331C〉T（P．R111W）与IVS8＋2insT双重杂合突变；另一例1岁患儿发现携带有slc25a13基因85ldel4杂合突变，诊断为成年型瓜氨酸血症Ⅱ型。结论通过相关致病基因分析，准确地确定了4例患儿的疾病类型。

关键词：瓜氨酸血症精氨酸琥珀酸合成酶缺乏症精氨酰琥珀酸尿症 ASS1基因 ASL基因 slc25a13基因成年型瓜氨酸血症Ⅱ型遗传代谢病

一个Citrin蛋白缺乏所致新生儿肝内胆汁淤积症家系的slc25a13基因突变分析

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中华医学遗传学杂志 2016年第5期33卷 670-673页

作者：王玲程昕然鄢力魏艳唐芳董鑫袁妍娇谢燕梅成都新基因格医学检验所 610041 成都市妇女儿童中心医院儿童内分泌及遗传病代谢病科 610091

目的对1个Citrin蛋白缺乏所致新生儿肝内胆汁淤积家系进行slc25a13基因突变分析，探讨其分子发病机制。方法分析患儿的临床特点，提取患儿及其父母外周血DNA，应用PCR扩增slc25a13基因全部外显子及上下游序列，通过Sanger测序寻找致病... 详细信息

目的对1个Citrin蛋白缺乏所致新生儿肝内胆汁淤积家系进行slc25a13基因突变分析，探讨其分子发病机制。方法分析患儿的临床特点，提取患儿及其父母外周血DNA，应用PCR扩增slc25a13基因全部外显子及上下游序列，通过Sanger测序寻找致病突变。结果测序结果显示患儿slc25a13基因存在第9外显子c．851—854delGTAT和第16内含子IVS16ins3kb复合杂合突变；患儿母亲携带slc25a13基因第9外显子C．851—854delGTAT杂合突变，父亲携带slc25a13基因第16内含子IVS16ins3kb杂合突变，患儿的c．851—854delGTAT和IVS16ins3kb突变分别来源于母亲和父亲。结论结合患儿临床特点及slc25a13基因突变，诊断为Citrin蛋白缺乏所致的新生儿肝内胆汁淤积症。

关键词：新生儿肝内胆汁淤积 Citrin缺乏 slc25a13基因复合杂合子

血氨基酸异常婴儿肝内胆汁淤积症患者slc25a13基因的突变谱

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中华肝脏病杂志 2008年第6期16卷 445-448页

作者：张绍仁王建设王晓红朱启镕刘丽艳复旦大学附属儿科医院复旦大学儿童肝病中心上海200032

目的探讨血氨基酸异常婴儿肝内胆汁淤积症中是否存在slc25a13基因突变及其突变谱特征。方法对2003年6月2007年6月就诊于复旦大学附属儿科医院的不明原因婴儿肝内胆汁淤积症患儿进行血氨基酸质谱分析，将检测有瓜氨酸、蛋氨酸至少一项2... 详细信息

目的探讨血氨基酸异常婴儿肝内胆汁淤积症中是否存在slc25a13基因突变及其突变谱特征。方法对2003年6月2007年6月就诊于复旦大学附属儿科医院的不明原因婴儿肝内胆汁淤积症患儿进行血氨基酸质谱分析，将检测有瓜氨酸、蛋氨酸至少一项2倍以上升高者共14例进行基因研究。全部入选对象先行slc25a13基因的12种突变位点（[I]851del4、[Ⅱ]IVS11＋1G〉A、[Ⅲ]1638ins23、[Ⅳ]S225X、[V]IVS13＋1G〉A、[Ⅵ]1800ins1、[Ⅶ]R605X、[Ⅷ]E601X、[Ⅸ]E601K、[Ⅹ]IVS6＋5G〉A、[Ⅺ]R184X及[ⅩⅣ]IVS6＋1G〉C）的检测。对仅检出单个位点突变的研究对象，继续进行所有外娃子区及其邻近序列分析。结果检出slc25a13基因突变8例，包括复合杂合突变851de14／1638ins232例，纯合突变851de14／851del4、复合杂合突变851del4／R184X及纯合突变IVS6＋1G〉A／IVS6＋1G〉各1例，杂合突变851del43例，其中纯合突变IVS6＋1G〉A／IVS6＋1G〉A是一种新型突变。结论血氨基酸异常婴儿肝内胆汁淤积症中存在slc25AI3基因突变。[I]851del4、[Ⅲ]1638ins23是中国slc25a13基因的常见突变形式，新发现1例纯合突变IVS6＋1G〉A／IVS6＋1G〉A，和国外报道突变谱存在明显区别。

关键词：胆法淤积肝内婴儿突变 slc25a13基因

六例瓜氨酸血症患儿的ASS1、ASL和slc25a13基因突变分析

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中华医学遗传学杂志 2017年第5期34卷 676-679页

作者：林壹明余科李鹿丰郑珍珠林卫华傅清流福建省泉州市妇幼保健院·儿童医院新生儿疾病筛查分中心 362000 博圣生物技术有限公司杭州310007

目的了解6例瓜氨酸血症患儿相关致病基因突变情况。方法应用MassArray技术结合Sanger测序法对6例瓜氨酸血症患儿ASS1、AsL和slc25a13基因进行突变分析，寻找可能的致病突变位点。结果6例瓜氨酸血症患儿中，1例患儿检测到ASL基因C．1311T... 详细信息

目的了解6例瓜氨酸血症患儿相关致病基因突变情况。方法应用MassArray技术结合Sanger测序法对6例瓜氨酸血症患儿ASS1、AsL和slc25a13基因进行突变分析，寻找可能的致病突变位点。结果6例瓜氨酸血症患儿中，1例患儿检测到ASL基因C．1311T〉G（p．Y437＊）纯合突变，确诊为精氨酰琥珀酸尿症；其余5例患儿分别检测到slc25a13基因c-851—854delGTAT纯合突变、c．851—854delGTAT和IVS6＋5G〉A复合杂合突变、c．851—854delGTAT和IVS16ins3Kb复合杂合突变、c．851—854delGTAT和IVS6—11A〉G复合杂合突变、C．851—854delGTAT和c．1638—1660dup23复合杂合突变，确诊为citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症。其中，ASL基因c．1311T〉G在中国人群尚未见报道，slc25a13基因IVS6-11A〉G突变为未报道过的新突变，HSF软件预测结果显示该变异很可能导致剪接异常。结论通过相关致病基因分析，从基因水平上证实了6例瓜氨酸患儿的诊断，发现1个新的突变位点，丰富了瓜氨酸血症致病基因的突变谱。

关键词：瓜氨酸血症基因突变 ASS1基因 ASL基因 slc25a13基因

广州市Citrin缺乏症新生儿筛查及slc25a13基因变异分子流行病学特征

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中华实用儿科临床杂志 2020年第11期35卷 838-841页

作者：唐诚芳冯毅徐伟李娜刘思迟蒋翔唐芳黄永兰广州市妇女儿童医疗中心广州市新生儿筛查中心 510180 绵阳市妇幼保健计划生育服务中心儿童保健科四川绵阳621000 广州市妇女儿童医疗中心儿科研究所 510623

目的:探讨广州市Citrin缺乏症即Citrin缺乏致新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)新生儿筛查的敏感性及人群slc25a13基因已知致病变异携带率。方法:采用串联质谱技术对广州市2015年1月1日至2018年12月31日出生的124250例新生儿行NICCD筛查,对疑... 详细信息

目的:探讨广州市Citrin缺乏症即Citrin缺乏致新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)新生儿筛查的敏感性及人群slc25a13基因已知致病变异携带率。方法:采用串联质谱技术对广州市2015年1月1日至2018年12月31日出生的124250例新生儿行NICCD筛查,对疑似NICCD患儿行slc25a13基因变异分析确诊。回顾分析广州市2395例健康儿童全外显子测序结果中slc25a13基因已知致病变异位点携带率。结果:在124250例新生儿中,NICCD筛查阳性31例,确诊1例,假阴性3例,NICCD筛查敏感性为25%(1/4例),4例患儿slc25a13基因型均为c.851_854del纯合变异。在2395例健康儿童中,60例检出slc25a13基因已知致病性杂合变异,包括8种变异类型,slc25a13致病性变异人群携带率为1/40(60/2395例),推测Citrin缺乏症患病率为1/6400。c.851_854del为最常见变异,占检出位点的56.7%(34例),其次为c.790G>A,占23.3%(14例)。此外,致病性尚未确定的变异位点c.2T>C的人群携带率为1/20(117/2395例),检出113例杂合子及2例纯合子。结论:广州地区slc25a13基因已知变异携带率及理论推测Citrin缺乏症患病率较高。NICCD新生儿筛查的敏感性较低,既使串联质谱法多种遗传代谢病筛查阴性,对黄疸消退延迟的新生儿或小婴儿建议重新采血复查,以免漏诊NICCD。

关键词： Citrin缺乏症新生儿筛查 slc25a13基因

五例新生儿肝内胆汁淤积症患儿slc25a13基因的突变分析

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中华医学遗传学杂志 2018年第1期35卷 34-38页

作者：徐俊杰高敏律玉强唐运萍魏旭霞杨露张开慧刘毅盖中涛山东大学齐鲁儿童医院消化科济南250022 山东大学齐鲁儿童医院儿科研究所济南250022

目的明确5例新生儿肝内胆汁淤积症患儿的分子机制。方法应用新一代测序技术对患儿的5LC25A13基因进行外显子捕获检测，对突变位点进行Sanger测序验证。用PolyPhen-2软件对新突变的致病性进行分析。结果5例患儿均携带slc25a13基因的复合... 详细信息

目的明确5例新生儿肝内胆汁淤积症患儿的分子机制。方法应用新一代测序技术对患儿的5LC25A13基因进行外显子捕获检测，对突变位点进行Sanger测序验证。用PolyPhen-2软件对新突变的致病性进行分析。结果5例患儿均携带slc25a13基因的复合突变，共发现8个突变位点，其中2个既往未见报道（C．1357A^G和C．1663dup23）。5例患儿的父母均为突变携带者。结论slc25a13基因的突变可能是5例患儿的发病原因，所携带的突变以851de14和16381660dup为主。新发现的c．1357A〉G和C．1663dup23突变丰富了SI．C25A13基因的突变谱。

关键词：新生儿肝内胆汁淤积症 slc25a13基因新一代测序技术

Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症slc25a13基因分析

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中国当代儿科杂志 2011年第4期13卷 303-308页

作者：温鹏强王国兵陈占玲崔冬袁泉宋萍陈淑丽廖建湘李成荣深圳市儿童医院儿科研究所广东深圳518026 东莞市人民医院内分泌科广东东莞523018 深圳市儿童医院遗传代谢病专科广东深圳518026 深圳市儿童医院神经内科广东深圳518026

目的 Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)是一种由slc25a13基因突变引起的常染色体隐性遗传病,临床可表现为肝内胆汁淤积性黄疸、低出生体重、生长迟缓和低蛋白血症等。本研究通过DNA测序技术探讨中国NICCD患儿slc25a13基因... 详细信息

目的 Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)是一种由slc25a13基因突变引起的常染色体隐性遗传病,临床可表现为肝内胆汁淤积性黄疸、低出生体重、生长迟缓和低蛋白血症等。本研究通过DNA测序技术探讨中国NICCD患儿slc25a13基因突变类型。方法针对slc25a13基因的18个外显子及其侧翼区碱基序列设计引物,应用PCR技术扩增目的片度。PCR扩增、纯化后直接测序,确定其突变类型。IVS16ins3kb突变则采用巢式PCR和RT-PCR进行检测。结果发现7种slc25a13基因突变类型,包括851del4、1638ins23、IVS16ins3kb、IVS6+5G>A、c.775C>T(p.Q259X)、c.1505C>T(p.P502L)和c.1311C>T(p.C437C);并确认一种复合突变类型[1638ins23+IVS16ins3kb]。其中c.775C>T(p.Q259X)、c.1505C>T(p.P502L)和c.1311C>T(p.C437C)为新发现的基因突变类型。在20例NICCD患儿中,6例为851del4纯合突变,7例为杂合突变,另有7例为单一突变类型的杂合子。突变类型以851del4为主,占所有突变类型的64%;其次为1638ins23、IVS16ins3kb和IVS6+5G>A(分别占15%、12%和6%)。结论 851del4突变在NICCD患儿中最为常见。

关键词： Citrin缺陷病新生儿肝内胆汁淤积症 slc25a13基因黄疸新生儿