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S1P受体激动剂FTY720抑制小鼠体内成熟DC的分布并减轻急性GVHD

中华微生物学和免疫学杂志 2014年第7期34卷 498-502页

作者：程巧马守宝梅雨龚欢乐雷蕾刘海燕苏州大学生物医学研究院细胞与分子肿瘤免疫实验室江苏省感染免疫重点实验室215123 苏州大学附属第一医院江苏省血液研究所唐氏血液中心215006

目的探讨S1P受体激动剂FTY720在异基因造血干细胞移植后急性移植物抗宿主病（acute graft-versus-host disease，aGVHD）进程中的作用及其可能的机制。方法 BALB/c （H2d）受体鼠接受750 cGy全身性致死性辐照，4 h后通过尾静脉注射的方... 详细信息

目的探讨S1P受体激动剂FTY720在异基因造血干细胞移植后急性移植物抗宿主病（acute graft-versus-host disease，aGVHD）进程中的作用及其可能的机制。方法 BALB/c （H2d）受体鼠接受750 cGy全身性致死性辐照，4 h后通过尾静脉注射的方法输注1×10^7个C57BL/6（H2b）小鼠来源的骨髓细胞和5＆#215;106个全脾细胞，建立aGVHD模型。从移植前第1天（ day 1）至移植后第4天（day 4）每天给小鼠腹腔注射FTY720（3 mg/kg）或等体积对照组溶剂，观察小鼠生存。移植后第4天采用流式细胞术检测两组小鼠的脾脏、肝脏、肺和小肠4个脏器中的免疫细胞的表型。结果FTY720能显著延长异基因造血干细胞移植后aGVHD的相关存活；流式细胞术结果发现FTY720能显著抑制肺和小肠中成熟DC的分布。结论 FTY720能显著抑制肺和小肠中成熟DC分布，从而减轻aGVHD。

关键词： s1p S1P受体激动剂内皮细胞趋化因子 GVHD

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s1p1特异性受体激动剂CYM-5442在异基因造血干细胞移植后急性GVHD中的作用及其机制研究

S1P1特异性受体激动剂CYM-5442在异基因造血干细胞移植后急性GVHD...

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作者：程巧苏州大学

学位级别：硕士

第一部分CYM-5442在异基因造血干细胞移植后急性GVHD中的作用目的：探讨s1p1特异性受体激动剂CYM-5442在异基因造血干细胞移植后急性移植物抗宿主病（acute GVHD, aGVHD）进程中的作用。方法：BALB/c （H2Kd）受体鼠接受750cGy... 详细信息

第一部分CYM-5442在异基因造血干细胞移植后急性GVHD中的作用目的：探讨s1p1特异性受体激动剂CYM-5442在异基因造血干细胞移植后急性移植物抗宿主病（acute GVHD, aGVHD）进程中的作用。方法：BALB/c （H2Kd）受体鼠接受750cGy全身性致死性辐照，4小时后通过尾静脉注射的方法输注1×107C57BL/6（H2Kb）小鼠来源的骨髓细胞和5×106全脾细胞，建立aGVHD模型。从移植前第1天（day-1）至移植后第4天（day4）每天给小鼠腹腔注射CYM-5442（3mg/kg）或等体积对照组溶剂，观察小鼠生存和体重变化，记录aGVHD积分，并对各aGVHD靶器官进行病理学分析。移植后第4天采用流式细胞术检测两组小鼠的脾脏、肝脏、肺和小肠四个脏器中的免疫细胞的表型。第3天给移植后小鼠腹腔注射EdU（100μg/小鼠），24h后收集小鼠脾脏、肝脏、肺和小肠，检测这四个脏器中CD3+T细胞、CD4+T细胞以及巨噬细胞的增殖。结果：CYM-5442能显著抑制异基因造血干细胞移植后aGVHD的发生发展但不能完全阻止aGVHD的发生：（1）CYM-5442显著延长aGVHD相关存活;（2）减轻aGVHD相关的体重减少;（3）显著降低aGVHD临床积分。HE染色切片结果显示：对照组肝窦中巨噬细胞浸润比CYM-5442组多;肺的对照组毛细血管管腔充血严重，而CYM-5442组肺泡腔和支气管结构完整;对照组的小肠黏膜细胞上皮细胞脱落，结构不完整，而CYM-5442组小肠黏膜上皮细胞结构完整，无脱落。流式结果显示CYM-5442并不影响T细胞的迁移，但能减少T细胞的活化;CYM-5442显著下调GVHD靶器官中巨噬细胞的百分比和数量，体内EdU增殖实验显示CYM-5442并不影响巨噬细胞的增殖，证明CYM-5442抑制巨噬细胞向aGVHD靶器官中迁移。结论：CYM-5442能显著抑制aGVHD的发生发展但不能完全阻止其发生，其机制可能是通过抑制巨噬细胞向各aGVHD靶器官中迁移，从而影响到T细胞的活化。第二部分CYM-5442对内皮细胞趋化因子表达水平及对单核细胞迁移的影响目的：体外探讨CYM-5442影响单核细胞迁移，从而影响aGVHD进程的机制。方法：HUVEC细胞以5×106/孔铺于6孔板中，于37℃5%CO2条件下培养过夜，然后用CYM-5442（0.1μM,1μM,10μM）或者DMsO处理细胞，于37℃5%CO2条件下培养24小时。收集细胞用pBs洗2次，加入TRiZol （Invitrogen, Carlsbad,CA）按照操作说明书抽提总RNA，然后逆转录成cDNA。我们采用power sYBRGreen Master Mix （Applied Biosystems, Warrington, UK）实时荧光定量pCR的方法来检测CCL2和CCL7在mRNA水平上的变化。从人的外周血中分离CD14+单核细胞，分别用CCR2拮抗剂Rs102895或者培养基于37℃5%CO2条件下孵育30分钟，然后用培养基洗3次，以200μL体积铺于Transwell24孔板的小室中。小室的下层铺500μL分别用DMsO或者CYM-5442（0.1μM,1μM,10μM）孵育24小时后收集的HUVEC细胞上清。37℃5%CO2条件下培养16小时，然后计数穿过小室膜进入下层的单核细胞的数量。结果：CYM-5442能显著下调HUVEC细胞中CCL2和CCL7的表达，而不影响CXCL1和CXCL5的表达。CYM-5442处理过的内皮细胞上清趋化单核细胞的数量跟对照组相比显著减少;通过CCR2受体拮抗剂Rs102895阻断单核细胞表面的CCR2受体，能显著减少单核细胞迁移的数量。结论：CYM-5442通过抑制内皮细胞趋化因子CCL2和CCL7的分泌，从而减少单核细胞的迁移，这可能是CYM-5442减少靶器官巨噬细胞数量，从而影响GVHD进程的机制。

关键词： s1p S1P受体激动剂 aGVHD 巨噬细胞 T细胞内皮细胞趋化因子单核细胞

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S1P受体激动剂的设计与合成研究

S1P受体激动剂的设计与合成研究

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作者：陈耀沈阳药科大学

学位级别：硕士

器官功能衰竭已经成为一类严重威胁人类生命和生活质量的常见疾病,而器官移植是器官功能衰竭终末期有效且必须的治疗手段。然而,移植物的排斥反应已经成为器官移植进一步发展的瓶颈,因此,研究高效低毒的免疫抑制剂就尤为重要。研究表明... 详细信息

器官功能衰竭已经成为一类严重威胁人类生命和生活质量的常见疾病,而器官移植是器官功能衰竭终末期有效且必须的治疗手段。然而,移植物的排斥反应已经成为器官移植进一步发展的瓶颈,因此,研究高效低毒的免疫抑制剂就尤为重要。研究表明,鞘氨醇磷酸（s1p）受体激动剂可减少外周血中的淋巴细胞,阻断免疫排斥反应的发生,具有药理作用独特、起效快、直接作用于淋巴细胞、毒副作用少、停药后不影响正常免疫功能等优点,开发选择性的S1P受体激动剂正成为药物研究热点之一。以“氨基乙醇”为极性头的许多化合物具有较好的免疫抑制活性,其中以FTY720较为突出。对FTY720结构类似的化合物的构效关系分析可以准确提示该类激动剂可分为极性头部、连接臂、疏水尾部三部分,并且s构型化合物的活性较R构型的强,因此设计了以氨基乙醇为极性头部的一系列化合物,包括以下四类化合物：（s）-2-氨基-3-（4-烷酰基苯基）-1-丙醇类化合物、（s）-2-氨基-3-（4-烷基苯基）-1-丙醇类化合物、（s）-2-氨基-3-（4-取代苄氧苯基）-1-丙醇类化合物、（s）-2-氨基-3-（4-取代苯氧乙酰苯基）-1-丙醇类化合物,考察不同疏水侧链对免疫抑制活性的影响。以L-苯丙氨酸为原料,用NaBH4/12还原羧酸得到L-苯丙氨醇,再乙酰化、傅一克酰基化、脱保护、成盐等五步反应合成了7个（s）-2-氨基-3-（4-烷酰基苯基）-1-丙醇类目标化合物;以L-苯丙氨酸为原料,用NaBH4/I2还原羧酸得到L-苯丙氨醇,再乙酰化、傅一克酰基化、还原、脱保护、成盐等六步反应合成了7个（s）-2-氨基-3-（4-烷基苯基）-1-丙醇类目标化合物;以L-Boc酪氨酸甲酯为原料,进行苄基保护酚羟基、LiAlH4还原、脱保护、烷基化、脱Boc等反应合成了（s）-2-氨基-3-（4-取代苄氧苯基）-1-丙醇类目标化合物;以L-苯丙氨酸为原料,用NaBH4/I2还原羧酸而得到L-苯丙氨醇,再乙酰化、氯乙酰化、与酚缩合、脱保护、成盐等六步反应合成了（s）-2-氨基-3-（4-取代苯氧乙酰基苯基）-1-丙醇类目标化合物。共合成了22个目标化合物,其中19个化合物是未见文献报道的新化合物。所得目标化合物的结构经1H-NMR、Ms确证。所合成目标化合物的免疫抑制活性筛选正在进行中。

关键词：器官移植免疫抑制剂 S1P受体激动剂药物设计合成

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鞘氨醇-1-磷酸信号激活对乳腺癌MCF-7细胞增殖作用机制研究

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中国临床药理学杂志 2021年第17期37卷 2286-2289页

作者：宋娟杨晶王明张奇苑家鑫赵学梅崔红霞齐齐哈尔医学院药学院黑龙江齐齐哈尔161006

目的研究鞘氨醇-1-磷酸(s1p)信号激活在乳腺癌MCF-7细胞增殖中的作用及其机制。方法(1)将细胞分为空白组和低、中、高3个浓度实验组,实验组用sEW2871(S1P受体激动剂)处理乳腺癌细胞72 h。四甲基偶氮唑蓝法检测细胞增殖。(2)将转染的乳... 详细信息

目的研究鞘氨醇-1-磷酸(s1p)信号激活在乳腺癌MCF-7细胞增殖中的作用及其机制。方法(1)将细胞分为空白组和低、中、高3个浓度实验组,实验组用sEW2871(S1P受体激动剂)处理乳腺癌细胞72 h。四甲基偶氮唑蓝法检测细胞增殖。(2)将转染的乳腺癌细胞分为3组:第1转染组、第2转染组和第3转染组。第1转染组(空白质粒转染组)加入慢病毒空白质粒3μL(滴度5.0×10^(12)copy·mL^(-1)),第2转染组(野生型s1p受体过表达组)加入野生型s1p受体基因慢病毒质粒3μL(滴度5.0×10^(12)copy·mL^(-1)),第3转染组(s1p受体磷酸化位点突变过表达组)加入s1p受体磷酸化位点突变基因慢病毒质粒3μL(滴度5.0×10^(12)copy·mL^(-1))。(3)以第1,2和第3转染组细胞作为对照,分别加入W146(s1p受体拮抗剂)、MK2206(Akt信号通路抑制剂)干预。用四甲基偶氮唑蓝法和平板克隆集落形成实验,检测s1p受体过表达、s1p受体阻断及信号通路抑制剂的增殖水平,蛋白质印迹法检测磷酸化信号传导与转录激活因子-3(p-sTAT3)蛋白表达。结果(1)空白组和低、中、高3个浓度实验组细胞增殖比率分别为1.00±0.06,1.12±0.14,1.21±0.06和1.07±0.05,中浓度实验组与空白组比较,差异有统计学意义(pppppp-sTAT3蛋白表达分别为0.83±0.12,0.84±0.09和0.92±0.07,第3转染组与相应对照比较,差异有统计学意义(pps1p信号激活可促进乳腺癌MCF-7细胞增殖,其机制可能与sTAT3信号通路有关。

关键词：鞘氨醇-1-磷酸(s1p) 乳腺癌细胞增殖 S1P受体激动剂 s1p受体拮抗剂

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治疗多发性硬化症的选择性鞘胺醇-1-磷酸受体1激动剂的临床研究进展

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临床合理用药杂志 2014年第17期7卷 170-172页

作者：任晓威薛晓文中国药科大学南京市211198

多发性硬化（ Ns）是一种常见的中枢神经脱髓鞘疾病，主要表现为肌体无力，感觉异常，眼部障碍，记忆力衰退，认知障碍等。根据多发性硬化的种类的不同，需采用不同的药物治疗。

关键词：多发性硬化 S1P受体激动剂选择性研究进展

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