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The tumor suppressor RASSF1A is a novel effector of small G protein rap1a

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Protein & Cell 2011年第3期2卷 237-249页

作者： Sunil K.Verma Trivadi S.Ganesan Uday Kishore Peter J.Parker Department of Medical Oncology Medical Sciences DivisionThe University of OxfordOxford OX39DUUK Ovarian Cancer Group CRUK Molecular Oncology LaboratoriesWeatherall Institute of Molecular MedicineJohn Radcliffe HospitalHeadingtonOxford OX39DSUK Protein Phosphorylation Laboratory London Research InstituteCRUK Lincoln's Inn Fields Laboratories44 Lincoln's Inn FieldsLondon WC2A 3PXUK Kings College London The Division of Cancer StudiesSection of Cancer Cell Biology and Imaging2nd FloorNew Hunt's HouseGuy's HospitalSt Thomas StreetLondon SE11ULUK Current address:Center for Cellular and Molecular Biology Uppal RoadHyderabad 500007India Current address:Cancer Institute&Institute of Molecular Medicine Amrita Institute of Medical SciencesElamakkara P.O.KochiKerala 682026India Center for Infection Immunity and Disease MechanismsBiosciencesSchool of Health Sciences and Social CareBrunel UniversityUxbridge UB83PHWest LondonUK

rap1a is a small G protein implicated in a spectrum of biological processes such as cell proliferation,adhesion,differentiation,and *** downstream effectors through which rap1a mediates its diverse effects are largely *** we show that rap1a,but not the related small G proteins rap2 or Ras,binds the tumor suppressor Ras association domain family 1A(RASSF1A)in a manner that is regulated by phosphorylation of *** with rap1a is shown to influence the effect of RASSF1A on microtubule behavior.

关键词： RASSF1A rap1a microtubule vimentin protein-protein interaction

rap1a通过调控MAPK/ERK信号通路影响胶质母细胞瘤生物学功能

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Rap1A通过调控MAPK/ERK信号通路影响胶质母细胞瘤生物学功能

作者：白升伟兰州大学

学位级别：硕士

目的:通过数据库生信分析、组织实验、细胞实验及动物实验,探究Ras相关蛋白1A(Ras-association protein 1A,rap1a)通过调控MAPK/ERK信号通路对胶质母细胞瘤(Glioblastoma,GBM)生物学功能的影响,以期为GBM分子靶向治疗的研究提供理论依... 详细信息

目的:通过数据库生信分析、组织实验、细胞实验及动物实验,探究Ras相关蛋白1A(Ras-association protein 1A,rap1a)通过调控MAPK/ERK信号通路对胶质母细胞瘤(Glioblastoma,GBM)生物学功能的影响,以期为GBM分子靶向治疗的研究提供理论依据。方法:1.通过挖掘数据库信息,分析rap1a在正常脑组织与各级胶质瘤中的表达差异,并探究rap1a的表达水平与患者临床资料及总生存期之间的相关性。2.通过蛋白免疫印迹(Western-Blot,WB)实验和免疫组化(Immunohistochemistry,IHC)实验,检测rap1a在正常脑组织和各级胶质瘤中的表达差异。3.使用慢病毒转染U251细胞,在敲低rap1a的表达后,分别通过CCK-8实验、集落形成实验、细胞划痕实验、Transwell实验和流式细胞实验,验证敲低rap1a对U251细胞增殖、迁移、侵袭和凋亡的影响;使用WB实验检测凋亡相关蛋白Bax、Caspase-3和Bcl-2表达水平的变化。4.通过WB实验检测敲低rap1a后,U251细胞内总ERK1/2、p-ERK1/2表达水平的变化,从而探究对MAPK/ERK信号通路的影响。5.通过构建U251细胞裸鼠皮下移植瘤模型,验证敲低rap1a对皮下移植瘤生长的影响。结果:1.数据库生信分析显示,与正常脑组织相比,胶质瘤中rap1a的表达水平明显增高,且在GBM中最高;rap1a表达水平与患者发病年龄、病理级别呈正相关,与患者总体生存期呈负相关。2.组织蛋白WB实验结果显示,GBM中rap1a的表达水平明显比正常脑组织高;IHC实验结果显示,各级胶质瘤中rap1a的表达均比正常脑组织丰富,且在GBM中最丰富。3.细胞功能实验结果显示,敲低rap1a可抑制U251细胞增殖、迁移和侵袭,并上调Bax、Caspase-3表达水平,下调Bcl-2表达水平,促进细胞凋亡。4.细胞蛋白WB实验结果显示,敲低rap1a可明显降低U251细胞ERK1/2的磷酸化水平。5.动物实验结果显示,敲低rap1a后,裸鼠U251细胞皮下移植瘤的生长速度明显减慢。结论:rap1a在胶质瘤组织中高表达,且在GBM中最高;rap1a表达水平越高,患者总生存期越短。敲低rap1a可降低U251细胞内ERK1/2的磷酸化水平,抑制其增殖、迁移和侵袭,促进凋亡;并可有效抑制裸鼠皮下移植瘤的生长。本研究分别从组织、细胞和动物水平,验证了敲低rap1a对GBM生物学功能的影响,结果表明rap1a有望成为GBM分子靶向治疗的新靶点。

关键词： rap1a 胶质母细胞瘤 MAPK/ERK信号通路

miR-488-3p靶向调控rap1a在同型半胱氨酸介导肝细胞自噬的作用研究

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中国比较医学杂志 2022年第9期32卷 1-9页

作者：高源揭育祯马天龙汪乐新杨慧霞周瑜瑾焦运卢冠军马胜超宁夏医科大学临床医学院银川750004 宁夏医科大学基础医学院银川750004 国家卫生健康委员会代谢性心血管疾病研究重点实验室(宁夏医科大学) 银川750004 宁夏医科大学总医院银川750004

目的探讨微小RNA(miR-488-3p)通过靶向调控RAS癌基因家族成员rap1a在同型半胱氨酸介导肝细胞自噬中的作用。方法体外常规培养人正常肝细胞(HL-7702),并给予100μmol/L Hcy干预24 h,采用Western blot检测肝细胞自噬相关蛋白LC3、p62和RA... 详细信息

目的探讨微小RNA(miR-488-3p)通过靶向调控RAS癌基因家族成员rap1a在同型半胱氨酸介导肝细胞自噬中的作用。方法体外常规培养人正常肝细胞(HL-7702),并给予100μmol/L Hcy干预24 h,采用Western blot检测肝细胞自噬相关蛋白LC3、p62和rap1a的表达水平,qRT-PCR检测肝细胞中miR-488-3p和rap1a的表达;转染miR-488-3p inhibitor和mimics后,qRT-PCR和Western blot分别检测miR-488-3p的转染效率及其对LC3和p62蛋白表达的影响;TargetScan预测miR-488-3p与rap1a基因相关性,Western blot检测miR-488-3p下游潜在靶蛋白(rap1a)的表达改变;Pearson相关系数对肝细胞中miR-488-3p表达水平与自噬相关蛋白水平进行相关性分析。结果与Control组相比,Hcy组肝细胞自噬相关蛋白LC3、rap1a和miR-488-3p的表达水平升高(P1),而p62表达明显降低(P1);同时,转染miR-488-3p inhibitor和mimics后,与NC-inhibitor组比较,miR-488-3p inhibitor组中LC3和rap1a蛋白的表达水平显著降低(P1),p62表达明显升高(P1);而与NC-mimics组相比,miR-488-3p mimics组中LC3和rap1a蛋白表达水平明显增加(P1),p62表达降低(P1);进一步机制研究表明rap1a是miR-488-3p的下游靶基因并受其正向调控。Pearson相关性分析发现,miR-488-3p的表达水平与LC3(r=0.9329,P=0.0002)蛋白表达呈正相关,而与p62(r=-0.8086,P=0.0083)表达则呈负相关。结论miR-488-3p在Hcy介导的肝细胞中高表达,可通过靶向调控rap1a的表达促进肝细胞自噬。

关键词：同型半胱氨酸 miR-488-3p 肝细胞 rap1a 自噬

冠脉PCI术后支架内再狭窄患者血浆rap1a水平变化及机制研究

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冠脉PCI术后支架内再狭窄患者血浆Rap1A水平变化及机制研究

作者：高浩东中南大学

学位级别：硕士

目的:经皮冠状动脉介入治疗(Percutaneous coronary intervention,PCI)是冠状动脉疾病(Coronary artery disease,CAD)的主要治疗方法之一,冠脉PCI术后支架内再狭窄(In-stent restenosis,ISR)是其一种严重的并发症,然而目前缺乏有效的防治手段。ISR的发生涉及内皮损伤、炎症反应、血管平滑肌细胞增殖等多种病理生理过程。其中血管内皮功能紊乱是启动因素,炎症反应是关键环节。Ras相关蛋白1A(rap1a)是小分子G蛋白Ras超家族中的一个成员,是内皮细胞整合素活化所必需的,参与调节整合素介导的各种细胞黏附作用。既往研究表明rap1a可通过黏附于肿瘤内皮细胞调控炎症及血管生成。然而目前关于rap1a在冠脉PCI术后ISR的血管内皮细胞中作用的相关研究未见报道。本研究拟检测rap1a在ISR患者血浆表达水平及肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)诱导人脐静脉内皮细胞(Human umbilical vein endothelial cells,HUVECs)炎症损伤模型中的表达差异,进一步通过敲低rap1a,探究rap1a在调控TNF-α诱导的HUVECs炎症中的作用,从而为ISR的防治提供一个新的潜在靶点。方法:本研究纳入2020年12月至2022年7月期间于中南大学湘雅医院心血管内科接受冠脉PCI支架植入术,且术后1年复查经皮冠状动脉造影(Coronary arteriography,CAG)的冠心病住院患者共60例。入院后根据CAG诊断27例为冠脉PCI术后ISR患者,33例为无支架内再狭窄(Non in-stent restenosis,non-ISR)患者。ISR定义为复查CAG支架管腔直径狭窄≥ 50%。收集两组患者的临床资料,包括人口学资料(年龄、性别)、合并症(高血压、糖尿病)、生活方式(吸烟、饮酒)、体格检查(心率、收缩压和舒张压)、实验室及心脏彩超结果等。用酶联免疫吸附法(Enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)测定患者血浆rap1a,比较两组患者血浆rap1a水平。在细胞实验中,通过TNF-α(10ng/mL,24h)构建HUVECs炎症损伤模型,利用 RT-PCR和 Western blot检测 rap1a、白介素-6(Interleukin-6,IL-6)和VCAM-1的mRNA及蛋白表达水平。TNF-α处理HUVECs诱导内皮细胞炎症,并通过敲低rap1a探究rap1a在调控TNF-α诱导的HUVECs炎症中的作用。结果:(1)与non-ISR患者相比,ISR患者中有吸烟史(P=0.005)及合并糖尿病者比例更高(P=0.028),HbA1c(P=0.012)、LDL-C(P=0.014)及hsCRP(P=0.027)水平升高,余指标在两组间未见明显差异(P>0.05)。(2)ISR 组的 rap1a 血浆水平[942.14(873.28～1133.81)]显著高于 non-ISR 组[886.93(812.61～930.98)](P=0.004)。(3)单因素logistic回归结果显示糖尿病、LDL-C、rap1a是ISR的危险因素(P10ng/mL TNF-α诱导24h后,HUVECs中炎症因子IL-6、VCAM-1的mRNA及蛋白表达水平升高,同时rap1a的mRNA及蛋白水平升高(Prap1a表达后,TNF-α诱导的IL-6、VCAM-1的 mRNA及蛋白表达水平显著降低(P1)在冠心病PCI术后ISR患者中血浆rap1a蛋白水平显著升高,提示rap1a可能是ISR的潜在生物标志物。(2)在TNF-α诱导的内皮细胞炎症损伤模型中,rap1a的表达水平增高。(3)敲低rap1a表达后,TNF-α诱导的内皮细胞炎症反应水平下降,提示rap1a可能是治疗ISR内皮细胞炎症的潜在靶点。图4幅,表6个,参考文献54篇

关键词：支架内再狭窄 rap1a 内皮细胞炎症损伤

rap1a高表达对SNL大鼠神经病理性疼痛及星形胶质细胞自噬的影响

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第三军医大学学报 2016年第21期38卷 2335-2339页

作者：孙树凯马磊张海红贾栋第四军医大学唐都医院神经外科西安710038

目的分析L5脊神经结扎(SNL)大鼠脊髓组织中rap1a的表达及其对神经病理性疼痛的影响,探讨其作用机制。方法采用L5脊神经结扎法制备SNL大鼠模型,分为假手术(n=6)、SNL模型组(n=30)、生理盐水组(n=6)、Cont-shR组(n=6)、rap1a-shR组(n=6)... 详细信息

目的分析L5脊神经结扎(SNL)大鼠脊髓组织中rap1a的表达及其对神经病理性疼痛的影响,探讨其作用机制。方法采用L5脊神经结扎法制备SNL大鼠模型,分为假手术(n=6)、SNL模型组(n=30)、生理盐水组(n=6)、Cont-shR组(n=6)、rap1a-shR组(n=6)、雷帕霉素组(n=6),经由鞘内注射法处理后,采用Von-Frey纤维丝法检测大鼠机械痛阈值,采用RT-PCR和Western blot法检测大鼠脊髓组织和星形胶质细胞中rap1a的表达、mTOR活性及自噬水平。结果 SNL大鼠脊髓组织中rap1a的表达水平较生理盐水组显著上升,机械痛阈明显降低(Prap1a shRNA腺病毒感染后,SNL大鼠机械痛阈明显升高(Prap1a高表达对神经病理性疼痛的发展有促进作用,这一过程可能与rap1a对mTOR信号通路及星形胶质细胞自噬水平的调节有关。

关键词： rap1a 神经病理性疼痛星形胶质细胞自噬 mTOR SNL大鼠

rap1a在结直肠癌中的临床意义和促癌分子机制研究

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RAP1A在结直肠癌中的临床意义和促癌分子机制研究

作者：刘立果上海交通大学

学位级别：硕士

目的探讨基因rap1a（Ras-related protein1,rap1a）在结直肠癌中的表达及临床意义并探讨其在结直肠癌进展中的机制。材料和方法1.选取结直肠癌患者的组织标本,检测rap1a的表达并分析其临床意义。2.检测不同结直肠癌细胞株中rap1a的表达... 详细信息

目的探讨基因rap1a（Ras-related protein1,rap1a）在结直肠癌中的表达及临床意义并探讨其在结直肠癌进展中的机制。材料和方法1.选取结直肠癌患者的组织标本,检测rap1a的表达并分析其临床意义。2.检测不同结直肠癌细胞株中rap1a的表达并通过慢病毒转染构建沉默rap1a的稳转株,通过MTT、克隆形成、流式细胞术、Transwell侵袭与转移实验检测敲减rap1a后肿瘤细胞的生物学功能变化情况。动物实验体内进行探究rap1a的生物学作用。3.通过转录组基因芯片进行分析,探究结直肠癌细胞中rap1a所调控的下游分子及涉及的信号通路并对下游通路蛋白进行验证,检测肿瘤细胞中EMT标记物的表达情况。4.对下游调节基因进行过表达实验,通过MTT实验,克隆形成试验,流式细胞术检验靶基因的细胞生物学功能变化。5.在II期结直肠癌标本中检测中rap1a下游分子波形蛋白的表达水平并分析临床意义。结果1.结直肠癌组织中rap1a表达与肿瘤浸润显著相关（P＜0.05）,其表达水平是影响结直肠癌患者的独立的预后因素。2.下调rap1a的表达后,细胞增殖、抗凋亡、侵袭能力、迁移能力、克隆形成能力均被抑制（P＜0.05）。动物实验也表明下调rap1a可以使HT29和SW620细胞株在裸鼠皮下成瘤能力明显下降（P＜0.05）。3.基因芯片分析表明PTEN信号通路参与了rap1a的调控,进一步实验发现FOXO3显著上调（P＜0.05）,进而确定FOXO3可能为rap1a调控下游的靶点。敲减rap1a后E-cadherin的表达上调,波形蛋白和N-cadherin下调。4.过表达FOXO3后会表现出和沉默rap1a后相似的生物学变化,HT29和SW620的增殖,抗凋亡,克隆形成均被抑制（P＜0.05）。5.波形蛋白的表达与肿瘤浸润程度显著相关（p＜0.05）,波形蛋白的表达水平是影响II期高危结直肠癌患者的独立预后因素（p＜0.05）。结论rap1a可通过PTEN/FOXO3/CCND1信号通路以及调控EMT促进结直肠癌的发生发展。大样本的临床回顾分析表明rap1a可作为结直肠患者总体生存的独立预后因素,通过靶向rap1a基因抑制肿瘤的生长有望成为治疗结直肠癌的新策略。

关键词： rap1a 结直肠癌靶向治疗波形蛋白预后

rap1a和EPAC1在卵巢子宫内膜异位症组织中的表达及意义

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中国现代医学杂志 2020年第21期30卷 12-17页

作者：沈利聪板得莹张瑜中南大学湘雅医院妇科湖南长沙410008

目的检测RAS相关蛋白1(rap1)的异构体rap1a和环磷酸腺苷交换蛋白1(EPAC1)在卵巢子宫内膜异位症的表达和分布,探讨两者在疾病发生、发展中的作用及意义。方法收集2019年6月—2020年1月在中南大学湘雅医院妇科行腹腔镜下卵巢子宫内膜异位... 详细信息

目的检测RAS相关蛋白1(rap1)的异构体rap1a和环磷酸腺苷交换蛋白1(EPAC1)在卵巢子宫内膜异位症的表达和分布,探讨两者在疾病发生、发展中的作用及意义。方法收集2019年6月—2020年1月在中南大学湘雅医院妇科行腹腔镜下卵巢子宫内膜异位症手术患者的临床资料及组织,采用免疫组织化学法检测rap1a和EPAC1在异位内膜、在位内膜、正常内膜的表达和分布情况,采用Western blotting法检测蛋白的表达,分析rap1a和EPAC1表达的相关性。结果rap1a表达于腺上皮细胞及间质细胞的细胞质,在在位内膜腺上皮细胞呈强阳性表达;EPAC1表达于腺上皮细胞的细胞质,在间质细胞的细胞质和细胞核都有表达,在腺上皮细胞的细胞质呈强阳性表达。2种蛋白在异位内膜、在位内膜及正常内膜的表达比较,差异有统计学意义(P0.05)。Pearson相关性分析显示,rap1a和EPAC1的表达水平在异位内膜(r=0.635,Prap1a和EPAC1在卵巢子宫内膜异位症中呈高表达,两者可能相互协同,促进异位病灶的发生、发展。

关键词：子宫内膜异位症 rap1a EPAC1

利用基因芯片研究无精子症相关基因及rap1 A基因初步探讨

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中华男科学杂志 2003年第9期9卷 654-657页

作者：杨波高晓康王禾刘贺亮陈宝琦袁建林邵国兴邵晨第四军医大学西京医院泌尿外科陕西西安710032

目的 :应用基因芯片技术获取正常生育人睾丸组织与无精子症病人睾丸组织中差异表达的基因 ,并对结果进行初步分析研究。　方法 :抽提正常生育人睾丸组织与无精子症病人睾丸组织中的mRNA来制备探针 ,经过点样、杂交及洗涤后 ,通过计算机... 详细信息

目的 :应用基因芯片技术获取正常生育人睾丸组织与无精子症病人睾丸组织中差异表达的基因 ,并对结果进行初步分析研究。　方法 :抽提正常生育人睾丸组织与无精子症病人睾丸组织中的mRNA来制备探针 ,经过点样、杂交及洗涤后 ,通过计算机观察两者表达谱的差异情况 ,随后通过文献检索系统对其中明显上调的基因之一rap1a进行了初步分析。　结果 :通过基因芯片筛选 ,获得 6 2 3条差异表达的基因 ,其中明显上调的基因rap1a与人类精子调控关系密切。　结论 :基因芯片筛选正常生育人睾丸组织与无精子症病人睾丸组织差异表达的基因具有样品用量少、速度快的特性 ,可用于高通量筛选无精子症基因以及进一步的研究。

关键词：无精子症基因芯片 rap1a

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氯丙嗪对膀胱癌BT-B细胞迁移功能的影响

天津医科大学学报 2022年第6期28卷 621-626页

作者：陆益于佳熙梁政天津医科大学研究生院天津300070 天津医科大学总医院耳鼻咽喉科天津300052

目的:探讨盐酸氯丙嗪对膀胱癌BT-B细胞迁移功能的影响及其机制。方法:用不同浓度的氯丙嗪处理膀胱癌BT-B细胞,通过MTT、细胞划痕和Transwell迁移实验验证氯丙嗪对细胞生长和迁移功能的影响。蛋白印迹实验和RT-qPCR实验验证氯丙嗪对Yes... 详细信息

目的:探讨盐酸氯丙嗪对膀胱癌BT-B细胞迁移功能的影响及其机制。方法:用不同浓度的氯丙嗪处理膀胱癌BT-B细胞,通过MTT、细胞划痕和Transwell迁移实验验证氯丙嗪对细胞生长和迁移功能的影响。蛋白印迹实验和RT-qPCR实验验证氯丙嗪对Yes相关蛋白1(YAP1)和Ras相关蛋白1A(rap1a)蛋白表达水平和mRNA表达水平的影响。免疫荧光实验验证氯丙嗪对YAP1细胞亚定位的影响。质粒转染实验验证YAP1和rap1a与上皮间质转化(EMT)的调控关系。结果:氯丙嗪可抑制膀胱癌BT-B细胞的生长(t=11.53,P1;t=35.83,P1;t=36.1,P1;t=194.6,P1)和迁移(t=5.80,P1;t=7.43,P1;t=5.13,P1;t=6.61,P1;t=18.51,P1;t=19.04,P1);与对照组相比,氯丙嗪作用于BT-B细胞后,YAP1(t=6.12,Prap1a(t=4.87,P1.13,P1;t=40.59,P1)均显著降低;与对照组相比,氯丙嗪给药处理2 h后YAP1的荧光表达明显变弱;与对照组相比,YAP1表达增加后rap1a蛋白(t=9.05,P1敲低后rap1a蛋白(t=4.36,P1调节rap1a抑制膀胱癌的迁移,可能是治疗膀胱癌的一种新选择。

关键词：氯丙嗪 YAP1 rap1a EMT 膀胱癌