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NSC-640358 acts as rxra ligand to promote TNFa-mediated apoptosis of cancer cell

Protein & Cell 2015年第9期6卷 654-666页

作者： Fan Chen Jiebo Chen Jiacheng Lin Anton V. Cheltsov Lin Xu Ya Chen Zhiping Zeng Liqun Chen Mingfeng Huang Mengjie Hu Xiaohong Ye YuqiZhou Guanghui Wang Ying su Long Zhang Fangfang Zhou Xiao-kun Zhang HU Zhou School of Pharmaceutical Sciences Xiamen University Xiamen 361102 China School of Biological Science and Biotechnology Minnan Normal University Zhangzhou 363000 China Q-MOL LLC San Diego CA 92105 USA Cancer Center Sanford-Burnham Medical Research Institute 10901 N. Torrey Pines Road La Jolla CA 92037 USA Life Science Institute Zhejiang University Hangzhou 310058 China Institutes of Biology and Medical Sciences Soochow University Suzhou 215123 China

Retinoid X receptor a （RXRα） and its N-terminally trun- cated version tRXRα play important roles in tumorige. nesis, while some RXRg ligands possess potent anti- cancer activities by targeting and modulating the tumorigenic effects of RXRo and trxra. Here we describe NSC-640358 （N-6）, a thiazolyl-pyrazole derived compound, acts as a selective RXRα ligand to promote TNFα-mediated apoptosis of cancer cell. N-6 binds to rxra and inhibits the transactivation of RXRα homod- imer and rxra/TR3 heterodimer. Using mutational analysis and computational study, we determine that Arg316 in rxra, essential for 9-cis-retinoic acid binding and activating RXRg transactivation, is not required for antagonist effects of N-6, whereas Trp305 and Phe313 are crucial for N-6 binding to RXRα by forming extra w-w stacking interactions with N-6, indicating a distinct RXRα binding mode of N-6. N-6 inhibits TR3-stimulated transactivation of Gal4-DBD-RXRα-LBD by binding to the ligand binding pocket of rxra-LBD, suggesting a strategy to regulate TR3 activity indirectly by using small molecules to target its interacting partner RXRα. For its physiological activities, we show that N-6 strongly inhibits tumor necrosis factor a （TNFα）-induced AKT activation and stimulates TNFa-mediated apoptosis in cancer cells in an rxra/tRXRo dependent *** inhibition of TNFα-induced tRXRα/p85α complex formation by N-6 implies that N-6 targets trxra to inhibit TNFα-induced AKT activation and to induce cancer cell apoptosis. Together, our data illustrate a new rxra ligand with a unique RXRα binding mode and the abilities to regulate TR3 activity indirectly and to induce TNFa-mediated cancer cell apoptosis by targeting RXRα/tRXRα.

关键词： NSC-640358 ligand rxra tRXRα,TNFα apoptosis

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自发性糖尿病长爪沙鼠rxra在6种组织中的表达水平分析

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中国比较医学杂志 2017年第2期27卷 59-63页

作者：龚菁菁王存龙李银银李小红杜小燕陈振文首都医科大学基础医学院北京100069

目的分析糖尿病长爪沙鼠rxra基因在6种组织中的表达水平,以期探索长爪沙鼠糖尿病发生的分子机制。方法选取糖尿病长爪沙鼠和正常沙鼠各6只,分别采集动物的骨骼肌、肝脏、脂肪、肾脏、心脏和脑组织,用Real-time PCR和Western blotting检... 详细信息

目的分析糖尿病长爪沙鼠rxra基因在6种组织中的表达水平,以期探索长爪沙鼠糖尿病发生的分子机制。方法选取糖尿病长爪沙鼠和正常沙鼠各6只,分别采集动物的骨骼肌、肝脏、脂肪、肾脏、心脏和脑组织,用Real-time PCR和Western blotting检测rxra基因在各组织中mRNA和蛋白表达水平。结果 Real-time PCR的结果表明,rxra基因的mRNA水平在糖尿病组动物骨骼肌和脂肪中显著降低,在肝脏中无差异,而在肾脏、心脏和脑组织中则有高表达趋势。Western blotting结果显示,糖尿病组rxra的蛋白水平在骨骼肌组织中显著降低,在脂肪组织几乎检测不到,在其他各组织表达情况有所不同,但没有统计学差异。结论 rxra在糖尿病长爪沙鼠骨骼肌和脂肪组织中低表达,在其他4种组织中表达水平无差异,说明rxra对长爪沙鼠糖尿病的影响主要发生在骨骼肌和脂肪组织中。

关键词：长爪沙鼠 2型糖尿病 rxra 实时定量荧光PCR Western blot

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基于靶基因捕获测序法对海南汉族寻常性银屑病与rxra基因关系的研究

基于靶基因捕获测序法对海南汉族寻常性银屑病与RXRA基因关系的研...

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作者：万多艳海南医学院

学位级别：硕士

目的探讨rxra基因多态性与寻常性银屑病的关系。方法在101例海南籍汉族寻常性银屑病患者与79例海南籍健康对照者中采用靶基因捕获测序法对rxra基因及其上、下游各2kb进行全长测序,对于最小等位基因频率大于1%的SNP进行基于SNP和单倍型... 详细信息

目的探讨rxra基因多态性与寻常性银屑病的关系。方法在101例海南籍汉族寻常性银屑病患者与79例海南籍健康对照者中采用靶基因捕获测序法对rxra基因及其上、下游各2kb进行全长测序,对于最小等位基因频率大于1%的SNP进行基于SNP和单倍型的关联分析。结果在基于SNP的关联分析中,在寻常性银屑病组,有9个SNP(1个位于5’UTR、4个位于内含子1区、4个位于基因间)为银屑病的易感位点(OR值为0.148～1.176,95%CI为0.016～2.557,Prxra基因与海南汉族寻常性银屑病发病机制相关。

关键词： rxra 银屑病单核苷酸多态性单倍型关联分析

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ApoE基因、CYP46A1基因和rxra基因与阿尔茨海默病的关联

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中国老年保健医学 2014年第2期12卷 15-19页

作者：王娜娜惠娟张毓洪杨泽 Wandong Zhang 宁夏医科大学公共卫生学院 750004 卫生部北京医院老年医学研究所 100730 Faculty of Medicine University of OttawaOttawaCanada

目的探索ApoE基因(rs429358,T)、CYP46A1基因(rs4900442,T)和rxra基因(rs3132299,G)的常见变异类型与阿尔茨海默病患病风险的关联研究,分析这些常见变异位点的基因型和等位基因的分布频率。方法运用病例对照研究设计,包括北京和呼和浩特... 详细信息

目的探索ApoE基因(rs429358,T)、CYP46A1基因(rs4900442,T)和rxra基因(rs3132299,G)的常见变异类型与阿尔茨海默病患病风险的关联研究,分析这些常见变异位点的基因型和等位基因的分布频率。方法运用病例对照研究设计,包括北京和呼和浩特146例确诊的阿尔茨海默病患者和140例健康对照,通过聚合酶链反应(PCR)和限制性片段长度多态性(RFLP)以及测序的方法,比较病例组和对照组ApoE基因(rs429358,T)、CYP46A1(rs4900442,T)基因和rxra基因(rs3132299,G)的等位基因和基因型频率的差异。结果 ApoE基因(rs429358,T)的基因型和等位基因在病例组和对照组中的频率分布差异均有统计学意义(P=4.7×10-9,P=2.7×10-10)。ApoE基因(rs429358,T)和CYP46A1基因rs4900442,T)的TT+CT和CC基因型在病例组和对照组中的频率分布差异均有统计学意义(P=0.007,P=0.034)。rxra基因(rs3132299,G)的基因型和等位基因在病例组和对照组中的频率分布差异均无统计学意义(P>0.05)。结论 ApoE基因与中国人阿尔茨海默病患病风险有关,CYP46A1(rs4900442,T)基因和rxra基因(rs3132299,G)基因可能与阿尔茨海默病的患病风险无关。

关键词：阿尔茨海默病单核苷酸多态性 ApoE CYP46A1 rxra

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维生素D及其受体对毛囊生长周期调控的研究进展

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临床皮肤科杂志 2014年第10期43卷 635-637页

作者：胡莉芳范卫新南京医科大学第一附属医院皮肤性病科江苏南京210029

毛囊是体表不断自我循环的组织器官,形成于胚胎期,出生后逐渐成熟。由角质形成细胞和真皮乳头细胞组成,维生素D受体(VDR)是维持角质形成细胞正常功能的重要组成成分,开启毛囊生长周期。VDR的DNA结合区和活性功能2区在毛囊生长周期中起... 详细信息

毛囊是体表不断自我循环的组织器官,形成于胚胎期,出生后逐渐成熟。由角质形成细胞和真皮乳头细胞组成,维生素D受体(VDR)是维持角质形成细胞正常功能的重要组成成分,开启毛囊生长周期。VDR的DNA结合区和活性功能2区在毛囊生长周期中起作用。VDR的经典转录途径是结合配体1α,25二羟维生素D_3(VD_3),与二聚化搭档维A酸X受体a(rxra)形成异质二聚体,吸引共激活剂或者共抑制剂,作用于含有VDR反应元件启动子的基因,调节转录。VDR调节毛囊生长周期不需要VD_3,但VD_3及类似物对毛囊确有一定的作用。VDR的共抑制剂无毛基因、共激活剂MED1及二聚化配体rxra受损都会导致毛发脱落。毛囊生理主要涉及Wnt信号通路和Shh信号通路,两条通路之间可相互作用,VDR以非经典途径调节这两条信号通路。维生素D的研究较少,VDR的具体作用机制待进一步研究。

关键词：维生素D受体维生素D 毛囊 rxra 无毛基因 MED1 Wnt信号 Shh信号通路

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颈动脉粥样硬化斑块ABCA1表达及辛伐他丁干预的影响

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中风与神经疾病杂志 2007年第2期24卷 199-201页

作者：刘恒方杨期东李新华苗旺郑州大学第五附属医院神经内科河南郑州450052 中南大学湘雅医院神经内科湖南长沙410008

目的探讨模型兔颈动脉粥样硬化斑块三磷酸腺苷结合盒运转体A1(ATP bindingcassette A1,AB-CA1)、视黄酸X受体(Retinoid X recepter,RXRα)表达机制及辛伐他丁对其表达的影响。方法32只新西兰大白兔,分为4组,空白对照组8只(A组),余24只... 详细信息

目的探讨模型兔颈动脉粥样硬化斑块三磷酸腺苷结合盒运转体A1(ATP bindingcassette A1,AB-CA1)、视黄酸X受体(Retinoid X recepter,RXRα)表达机制及辛伐他丁对其表达的影响。方法32只新西兰大白兔,分为4组,空白对照组8只(A组),余24只于兔右侧颈动脉放置改良的硅橡胶圈加1%高胆固醇喂养的方法建立粥样硬化斑块性颈动脉狭窄动物模型。颈动脉狭窄模型无干预对照组8只(B组);小剂量辛伐他丁治疗组8只(辛伐他丁每天2.5mg/kg每天1次;C组);大剂量辛伐他丁治疗组8只(辛伐他丁5mg/kg,每日1次,D组)。辛伐他丁干预前后检测兔模型静脉血的TG、TC、LDL及HDL水平,干预4周后处死动物取右侧颈动脉狭窄段及对侧相应段血管,以Western Blot法测定其ABCA1、RXRα蛋白质表达量。结果与A组比较,B、C、D组的ABCA1、RXRα蛋白质表达水平下调(P0.05);与B组比较,C、D组的血脂水平显著下降(P<0.05)。结论ABCA1、RXRα蛋白表达下调可能参与颈动脉粥样硬化形成的机制,辛伐他丁可能通过上调ABCA1、RXRα蛋白质表达的机制,而有益于抗动脉粥样硬化斑块形成作用。

关键词： ABCA1 rxra 颈动脉粥样硬化兔模型辛伐他丁

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LINC-ROR介导的MICB降低在胃癌免疫逃避中的作用及机制研究

LINC-ROR介导的MICB降低在胃癌免疫逃避中的作用及机制研究

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作者：牛庆斌滨州医学院

学位级别：硕士

目的:探讨LINC-ROR下调胃癌细胞表面MICB实现免疫逃避中的作用及机制,为进一步揭示胃癌细胞免疫逃避的机制及寻找有效治疗靶点提供理论与实验依据。方法:首先,将胃癌细胞SCG-7901与过表达LINC-ROR的SCG-7901分别与NK-92细胞共培养,通过... 详细信息

目的:探讨LINC-ROR下调胃癌细胞表面MICB实现免疫逃避中的作用及机制,为进一步揭示胃癌细胞免疫逃避的机制及寻找有效治疗靶点提供理论与实验依据。方法:首先,将胃癌细胞SCG-7901与过表达LINC-ROR的SCG-7901分别与NK-92细胞共培养,通过检测NK细胞共培养后胃癌细胞的存活情况及培养液中乳酸脱氢酶的表达水平,确定胃癌细胞可以逃避NK细胞免疫杀伤。其次,过表达LINC-ROR后运用RT-qPCR和Western blot检测MICB的表达情况。然后通过JASPER和PROMO转录因子预测网站预测潜在的MICB转录因子,二者取交集并通过RPISeq网站进一步确定预测到的转录因子与MICB及LINC-ROR的结合关系。随后,过表达LINC-ROR后通过Western-blot和RT-qPCR检测MICB和转录因子rxra、YY1的表达情况;最后,用蛋白酶体抑制剂MG-132抑制蛋白酶体作用后,检测rxra及MICB表达水平的改变。结果:NK细胞共培养实验表明,相对于空白对照组胃癌细胞,过表达LINC-ROR组的胃癌细胞有更低的NK细胞杀伤率(P=0.0232)和更低的LDH释放量(Prxra和YY1两个转录因子构成LINC-ROR--转录因子--MICB的互作网络。过表达LINC-ROR后,YY1的mRNA和蛋白的表达水平无显著变化;rxra的mRNA水平无显著变化而蛋白水平显著下降(P=0.0126);应用MG-132抑制蛋白酶体的作用后,rxra和MICB低表达恢复为正常表达。结论:***-ROR可以降低NK细胞对胃癌细胞SCG-7901的免疫杀伤作用。***-ROR降低NK细胞对SCG-7901的杀伤作用可能是通过降低其细胞表面的MICB实现的。***-ROR可能通过泛素化rxra来降低其表达水平进而从蛋白水平降低MICB的表达。

关键词： LINC-ROR MICB rxra NK细胞和免疫逃避

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