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Direct interaction of DNMT inhibitors to prp^c suppresses pathogenic process of prion

Acta Pharmaceutica Sinica B 2019年第5期9卷 952-959页

作者： Dae-Hwan Kim chunyan Ren chongsuk Ryou Jiaojie Li Institute of Pharmaceutical Science and Technology Hanyang UniversityAnsan15588Republic of Korea School of Undergraduate Studies College of Transdisciplinary StudiesDaegu Gyeongbuk Institute of Science and TechnologyDaegu42988Republic of Korea Boston children’s Hospital Harvard Medical SchoolBostonMA02115USA Department of Pharmacy Hanyang UniversityAnsan15588Republic of Korea Department of chemistry Gwangju Institute of Science and TechnologyGwangju61005Republic of Korea

The conversion of the normal cellular prion protein(prp^c) to the misfolded pathogenic scrapie prion protein(Pr PSc) is the biochemical hallmark of prion replication. So far, various chemical compounds that inhibit this conformational conversion have been identified. Here, we report the novel anti-prion activity of SGI-1027 and its meta/meta analogue(M/M), previously known only as potent inhibitors of DNA methyltransferases(DNMTs). These compounds effectively decreased the level of Pr PSc in cultured cells with permanent prion infection, without affecting prp^cat the transcriptional or translational levels. Furthermore, SGI-1027 prevented effective prion infection of the cells. In a Pr P aggregation assay, both SGI-1027 and M/M blocked the formation of misfolded Pr P aggregates, implying that binding of these compounds hinders the Pr P conversion process. A series of binding and docking analyses demonstrated that both SGI-1027 and M/M directly interacted with the c-terminal globular domain of prp^c, but only SGI-1027 bound to a specific region of prp^c with high affinity, which correlates with its potent antiprion efficacy. Therefore, we report SGI-1027 and related compounds as a novel class of potential antiprion agents that preferentially function through direct interaction with prp^c.

关键词： Prion DNMT Therapeutic compounds prp^c Epigenetic regulation

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铜离子对绵羊prp^c重组蛋白结构转化的影响

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中国预防兽医学报 2007年第2期29卷 107-111页

作者：刘美丽赵德明周向梅尹晓敏中国农业大学国家动物海绵状脑病实验室北京100094

为探明铜离子在朊蛋白构象转化中的作用机制,进一步研究构象病发生机制提供基础数据,利用DNA重组技术,绵羊朊病毒蛋白在大肠杆菌BL21(DE3)中高效表达,获得绵羊prpc重组蛋白(Ovprpc),与氯化铜在体外结合。对cucl2处理后的蛋白进行圆二色... 详细信息

为探明铜离子在朊蛋白构象转化中的作用机制,进一步研究构象病发生机制提供基础数据,利用DNA重组技术,绵羊朊病毒蛋白在大肠杆菌BL21(DE3)中高效表达,获得绵羊prpc重组蛋白(Ovprpc),与氯化铜在体外结合。对cucl2处理后的蛋白进行圆二色谱(cD)和蛋白酶K(PK)消化试验进行转化调节后蛋白抗性分析。结果表明,Ovprpc分子量为25172.80u,其二级结构主要由α-螺旋构成,含少量β-折叠。经过cucl2体外调节后,Ovprpc结构中α-螺旋减少,β-折叠增加。而蛋白酶K消化后,cucl2作用后的蛋白产生了PK抗性。为进一步的神经细胞毒性试验提供了宝贵的材料,进而为探讨构象病发生机理提供有力的科学依据。

关键词： prp^c cucl2 圆二色谱结构转化

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奶牛prp^c结构蛋白多肽合成与免疫学特性分析

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中国兽医杂志 2007年第1期43卷 3-7页

作者：杨建民赵德明郝永新王辉暖李宁中国农业大学国家动物海绵状脑病实验室北京海淀100094 中国农业大学农业生物技术国家重点实验室北京海淀100094

目的预测奶牛prpc结构蛋白抗原表位,人工合成特定序列奶牛prpc多肽用于抗体制备,同时为研究特定表位结构蛋白的功能特性提供有效手段。方法运用Goldenkey分子生物学软件对牛prpc结构蛋白的抗原表位及其二级结构进行了分析比较,结合现有... 详细信息

目的预测奶牛prpc结构蛋白抗原表位,人工合成特定序列奶牛prpc多肽用于抗体制备,同时为研究特定表位结构蛋白的功能特性提供有效手段。方法运用Goldenkey分子生物学软件对牛prpc结构蛋白的抗原表位及其二级结构进行了分析比较,结合现有牛prpc单克隆抗体识别表位从中筛选了一段显示表位特征的氨基酸残基序列,应用固相合成法合成15个氨基酸残基的奶牛prpc多肽,并利用MBS法将其与KLH偶连制成免疫原,应用于动物免疫及多克隆抗体的制备,对该多抗与prpc的反应性进行了检测。结果偶连后的牛prpc多肽具有免疫原性,并获得了抗牛prpc多克隆抗体。结论奶牛prpc合成肽抗原的获得和应用,可以部分替代天然抗原,为进一步制备prp单克隆抗体,以及Prion疾病的深入研究提供了有利条件,同时为研究特定表位结构蛋白的功能特性提供了新的途径。

关键词： prp^c 合成肽 KLH 免疫学特性奶牛

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免疫印迹法检测绵羊朊蛋白prp^c的研究

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中国兽医杂志 2008年第1期44卷 23-24页

作者：乔俊文赵德明吴长德王志刚周向梅王秀菊中国农业大学动物医学院国家动物海绵状脑病实验室北京海淀100094 鲁南牧工商联合肉联厂山东腾州277512

蛋白免疫印迹法在目前已有的朊病检测方法中具有敏感性和特异性高的特点,是检测痒病的金标准口].本实验室为国家动物海绵状脑病实验室,负责检测北方地区的牛羊海绵状脑病,自2003年成立以来,在羊痒病流行病学调查、痒病易感性相关分子机... 详细信息

蛋白免疫印迹法在目前已有的朊病检测方法中具有敏感性和特异性高的特点,是检测痒病的金标准口].本实验室为国家动物海绵状脑病实验室,负责检测北方地区的牛羊海绵状脑病,自2003年成立以来,在羊痒病流行病学调查、痒病易感性相关分子机理方面及病理组织学检查、免疫组织化学检测法等领域进行了广泛深入的研究,同时基本建立了羊痒病免疫印迹检测方法.

关键词：蛋白免疫印迹法化学检测法 prp^c 朊蛋白病理组织学检查海绵状脑病绵羊流行病学调查

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我国地方品种牛prp^c基因序列多态性分析

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中国兽医杂志 2007年第5期43卷 66-68页

作者：史喜菊马贵平李冰玲刘旭辉李炎鑫北京出入境检验检疫局北京朝阳100029

牛海绵状脑病(BSE)俗称疯牛病,自1985年首次在英国发现以来,其研究就受到世界各国的高度重视[1].BSE病原是一种朊病毒,与羊痒病(Scraipe)、人新型变异型克雅氏症(vcJD)、鹿慢性消耗性疾病(cWD)相同,是一种神经退化性疾病,引起患病动物... 详细信息

牛海绵状脑病(BSE)俗称疯牛病,自1985年首次在英国发现以来,其研究就受到世界各国的高度重视[1].BSE病原是一种朊病毒,与羊痒病(Scraipe)、人新型变异型克雅氏症(vcJD)、鹿慢性消耗性疾病(cWD)相同,是一种神经退化性疾病,引起患病动物的意识障碍和运动功能衰退直至死亡[1～3].

关键词：多态性分析 prp^c 基因序列慢性消耗性疾病种牛牛海绵状脑病克雅氏症疯牛病

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prp^c转化成prp^(Sc)的影响因素研究进展

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国外医学（病毒学分册） 2005年第3期12卷 87-91页

作者：黄银霞董小平中国疾病预防控制中心

朊病毒蛋白有两种形式,即prpc和prpSc。prpc是正常的细胞蛋白;而prpSc是prpc的异构体,具有致病性。大量的证据表明朊病毒是由prpc错误折叠从而转变成prpSc的,朊病毒病的发生与发展与prpc转变成prpSc密切相关,朊病毒病属于蛋白质构象病... 详细信息

朊病毒蛋白有两种形式,即prpc和prpSc。prpc是正常的细胞蛋白;而prpSc是prpc的异构体,具有致病性。大量的证据表明朊病毒是由prpc错误折叠从而转变成prpSc的,朊病毒病的发生与发展与prpc转变成prpSc密切相关,朊病毒病属于蛋白质构象病。本文将着重叙述prpc转化成prpSc的各种影响因素。

关键词： prp^c 转化 prp^Sc 影响因素研究进展朊病毒蛋白

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VPA及其同系物对prp^c在小鼠胚胎干细胞表达的影响

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东北师大学报（自然科学版） 2001年第3期33卷 111-117页

作者：那兰王绍于尔根.海施勒海因里希.绍尔玛利亚.瓦滕贝格王小虹东北师范大学体育学院吉林长春130024 吉林大学白求恩医学部生理科吉林长春130021 科隆大学神经生理学研究所德国科隆d50931

prpc 在小鼠胚胎干细胞诱导分化形成的胚胎小体 (EBs)中有所表达 ,其表达水平与丙戊酸 (VPA)及其衍生物 (VPA -A ,VPA -B ,VPA -c)的DcF值、ROS产量以及VPA -E的浓度成正比 ,VPA及其衍生物可以使prpc的表达上调 .抗氧化剂维生素E(V -E)... 详细信息

prpc 在小鼠胚胎干细胞诱导分化形成的胚胎小体 (EBs)中有所表达 ,其表达水平与丙戊酸 (VPA)及其衍生物 (VPA -A ,VPA -B ,VPA -c)的DcF值、ROS产量以及VPA -E的浓度成正比 ,VPA及其衍生物可以使prpc的表达上调 .抗氧化剂维生素E(V -E)和VPA共同使用 ,可使VPA诱发的prpc 表达减少 .VPA及其衍生物处理的 (EBs)的prpc 表达水平与它们的胚胎毒性相一致 ,胚胎毒性越大 ,prpc 表达越多 .以上结果表明 ,prpc 的表达与细胞的氧化还原状态相关 ,prpc 很可能参与细胞的抗氧化防御过程 .

关键词： prp^c ESc胚胎干细胞 EBs VPA 维生素E 细胞分化

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蛋白质感染颗粒与二价铜离子

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生物化学与生物物理进展 2001年第5期28卷 615-618页

作者：李宁秦浚川南京大学医药生物技术国家重点实验室南京210093

蛋白质感染颗粒 (prp)的错误折叠被认为是引起一些神经退化性疾病的主因 ,但其正常构象 (prpc)的功能却一直不为人所知 .近年来研究发现 ,在正常细胞中 ,尤其是脑细胞中 ,细胞膜prpc 可通过内吞作用进入细胞质而将cu2 + 载运至SOD1,从... 详细信息

蛋白质感染颗粒 (prp)的错误折叠被认为是引起一些神经退化性疾病的主因 ,但其正常构象 (prpc)的功能却一直不为人所知 .近年来研究发现 ,在正常细胞中 ,尤其是脑细胞中 ,细胞膜prpc 可通过内吞作用进入细胞质而将cu2 + 载运至SOD1,从而参与调节SOD1的活性及细胞铜代谢 .另有研究表明 ,cu2 + 对于prpSc (错误构象 )的蛋白水解酶K抗性的恢复及不同“病株”

关键词：二价铜离子蛋白质感染颗粒 prp^c prp^sc 神经退化性疾病

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一种基于连续PMcA的prp^Sc体外扩增方法的建立

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病毒学报 2008年第4期24卷 282-286页

作者：石崧董辰方张宝云石琦王桂荣王新韩俊董小平中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所传染病预防控制国家重点实验室北京100052

为建立一种基于蛋白质错误折叠循环扩增(PMcA)的体外稳定扩增方法以观察prpSc是否能在体外连续传代,我们分别制备了正常仓鼠和羊瘙痒病因子263K感染的发病仓鼠的全脑匀浆,将两种脑匀浆以不同体积比混合后,分别进行144个循环的直接PMcA... 详细信息

为建立一种基于蛋白质错误折叠循环扩增(PMcA)的体外稳定扩增方法以观察prpSc是否能在体外连续传代,我们分别制备了正常仓鼠和羊瘙痒病因子263K感染的发病仓鼠的全脑匀浆,将两种脑匀浆以不同体积比混合后,分别进行144个循环的直接PMcA和每轮48个循环、共8轮的连续PMcA,用Western blot对prpSc的扩增情况进行检测。结果显示,与常规的直接PMcA方法相比,连续PMcA能更有效地使低浓度的prpSc扩增到可检出的水平,表明连续PMcA可以支持羊瘙痒因子263K在体外长期稳定的复制。连续PMcA方法是一种体外高效地扩增prpSc的方法,有潜力成为一种Prion体外培养方法,用于研究Prion错误折叠和复制机制,以及检测脑组织、外周组织和体液样品中的微量prpSc。

关键词： Prion病 prp^Sc prp^c 蛋白质错误折叠循环扩增

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朊蛋白基因结构与功能研究进展

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中国人兽共患病杂志 2005年第9期21卷 809-811,834页

作者：陶利明王志亮农业部动物检疫所国家外来动物疫病诊断中心国家疯牛病参考实验室扬州大学兽医学院农业部畜禽传染病学熏点开放实验室

朊蛋白存在两种结构形式。一种为正常细胞膜相关蛋白（prp^c），另一种为朊病毒颗粒相关蛋白（prp^ac）。两者一级结构完全相同．但高级结构具有较大差异：在prp^c中α-螺旋结构含量较高．在prp^ac中β-折叠结构含量较高。两者高级结构... 详细信息

朊蛋白存在两种结构形式。一种为正常细胞膜相关蛋白（prp^c），另一种为朊病毒颗粒相关蛋白（prp^ac）。两者一级结构完全相同．但高级结构具有较大差异：在prp^c中α-螺旋结构含量较高．在prp^ac中β-折叠结构含量较高。两者高级结构的不同使得它们在物理、化学性质以及生物学特性上产生很大差异。目前能区分这两种不同结构的蛋白方法之一是根据它们对蛋白酶K抗性的差异：prp^ac能够抵抗该酶的消化．而prp^c则不能。根据该蛋白因构象的转变而造成蛋白功能的改变，Prusiner提出了朊病毒假说和蛋白质构象病的观点，并因此获得了1997年诺贝尔生理学奖。

关键词：基因结构朊蛋白功能研究进展蛋白质构象病诺贝尔生理学奖 prp^c 朊病毒假说颗粒相关蛋白膜相关蛋白

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