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MCC1019,a selective inhibitor of the polo-box domain of polo-like kinase 1 as novel,potent anticancer candidate

Acta Pharmaceutica Sinica B 2019年第5期9卷 1021-1034页

作者： Sara Abdelfatah Angela Berg Qi Huang Li Jun Yang Sami Hamdoun Anette Klinger Henry J.Greten Edmond Fleischer Thorsten Berg Vincent K.W.Wong Thomas Efferth Department of Pharmaceutical Biology Institute of Pharmacy and BiochemistryJohannes Gutenberg UniversityMainz55128Germany Leipzig University Institute of Organic ChemistryLeipzig04103Germany State Key Laboratory of Quality Research in Chinese Medicine Macao University of Science and TechnologyMacaoChina MicroCombiChem GmbH Wiesbaden65203Germany Abel Salazar Institute of Biomedical Sciences University of PortoPorto4099-003Portugal

polo-like kinase(PLK1) has been identified as a potential target for cancer *** a number of small molecules have been investigated as PLK1 inhibitors, many of which showed limited selectivity. PLK1 harbors a regulatory domain, the polo box domain(PBD), which has a key regulatory function for kinase activity and substrate recognition. We report on 3-bromomethylbenzofuran-2-carboxylic acid ethyl ester(designated: MCC1019) as selective PLK1 inhibitor targeting PLK1 PBD. Cytotoxicity and fluorescence polarization-based screening were applied to a library of 1162 drug-like compounds to identify potential inhibitors of PLK1 PBD. The activity of compound MC1019 against the PLK1 PBD was confirmed using fluorescence polarization and microscale *** compound exerted specificity towards PLK1 over PLK2 and PLK3. MCC1019 showed cytotoxic activity in a panel of different cancer cell lines. Mechanistic investigations in A549 lung adenocarcinoma cells revealed that MCC1019 induced cell growth inhibition through inactivation of AKT signaling pathway, it also induced prolonged mitotic arrest—a phenomenon known as mitotic catastrophe, which is followed by immediate cell death via apoptosis and necroptosis. MCC1019 significantly inhibited tumor growth in vivo in a murine lung cancer model without affecting body weight or vital organ size, and reduced the growth of metastatic lesions in the lung. We propose MCC1019 as promising anti-cancer drug candidate.

关键词： polo-like kinase PLK1 polo box domain Mono-targeted therapy Cell cycle Necroptosis Spindle damage

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polo-like kinase 1短发卡RNA重组腺病毒载体构建及其生物学应用

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中华实验外科杂志 2016年第1期33卷 54-57页

作者：李泉毛永欢余翔蔡则灵王伟林喻春钊南京医科大学第二临床医学院普外科 210029

目的构建针对人类polo-like kinase1（Plk1）基因的短发卡RNA（shRNA）真核表达载体，并进行腺病毒包被。方法设计并合成含有小发夹结构的Plk1 shRNA对应模板序列，退火并与pYr-1．1载体重组质粒；通过LR体外同源重组将pYr-1．1-Plk1—s... 详细信息

目的构建针对人类polo-like kinase1（Plk1）基因的短发卡RNA（shRNA）真核表达载体，并进行腺病毒包被。方法设计并合成含有小发夹结构的Plk1 shRNA对应模板序列，退火并与pYr-1．1载体重组质粒；通过LR体外同源重组将pYr-1．1-Plk1—shRNA表达框构建至pAd—DEST腺病毒表达载体上；包装重组腺病毒；感染人类胰腺癌细胞BxPC-3验证干扰效率。实验分3组：对照组（Control）、空载组[rAd-增强绿色荧光蛋白（tAd—EGFP）]、实验组（rAd—shPlk1），实时定量反转录聚合酶链反应（RT-qPCR）和Western blot检测Plk1基因的表达，流式细胞术检测细胞周期的变化及对细胞凋亡的影响。结果腺病毒感染BxPC-3细胞后，RT-qPCR检测Plk1 mRNA表达量：对照组1．047±0．315、空载组1．121±0．199、实验组0．119±0．050；Western blot检测Plk1蛋白表达量：对照组0．760±0．088、空载组0．743±0．101、实验组0．050±0．043，实验组较对照组及空载组Plk1 mRNA和蛋白水平均明显降低（P〈0．01）。流式细胞术检测G2期细胞比例：对照组6．077±0．056、空载组6．533±1．644、实验组33．427±7．774，实验组G：期细胞数比例显著高于空载组和对照组（P〈0．01）。感染24h后实验组的细胞凋亡率明显高于空载组和对照组（P〈0．01）。结论成功构建包被有Plk1 shRNA的腺病毒表达载体，且重组腺病毒载体可以抑制Plk1基因的表达，引起细胞周期G2／M期停滞和促进细胞凋亡。

关键词： polo-like kinase 1 短发卡RNA 重组腺病毒胰腺癌 RNA干扰

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钙调蛋白促进polo-like激酶1对G2／M转换的调控

钙调蛋白促进Polo-like激酶1对G2／M转换的调控

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中国细胞生物学学会2005年学术大会、青年学术研讨会

作者：戴谷王毅谦潘飞燕王盛陈洁李朝军南京师范大学生命科学学院分子医学生物技术江苏省重点实验室南京师范大学生命科学学院分子医学生物技术江苏省重点实验室南京师范大学生命科学学院分子医学生物技术江苏省重点实验室南京师范大学生命科学学院分子医学生物技术江苏省重点实验室南京师范大学生命科学学院分子医学生物技术江苏省重点实验室南京师范大学生命科学学院分子医学生物技术江苏省重点实验室

G2／M转换是细胞周期核分裂中的一个关键的检验点,前期的研究表明,钙调蛋白 (Calmodulin,CaM)对细胞顺利通过该检验点的监视,完成细胞周期的正常运转具有重要调节作用。我们通过生物信息学筛选发现polo like激酶(Plk1)可能是一种CaM下... 详细信息

G2／M转换是细胞周期核分裂中的一个关键的检验点,前期的研究表明,钙调蛋白 (Calmodulin,CaM)对细胞顺利通过该检验点的监视,完成细胞周期的正常运转具有重要调节作用。我们通过生物信息学筛选发现polo like激酶(Plk1)可能是一种CaM下游效应分子的候选蛋白质。通过分析显示Plk1具有三个潜在的CaM结合结构域,其中一个位于与定位密切相关的C端polo盒内,两个位于N端的催化区。我们的结果显示,CaM和Plk 1在细胞分裂中期发生共定位。免疫荧光染色发现CaM和Plk1在细胞分裂中期主要共分布于纺锤体两极的微管组织中心处;免疫共沉淀及Western Blotting 的结果亦显示在细胞有丝分裂中期,CaM和Plk1两者可以互相被对方所共沉淀。 CaM对Plk 1的活性起着调控作用。Plk1的活性在细胞周期的G2／M转换期达到最高,用CaM的抑制剂处理同步化在此时的细胞可以抑制Plk1的活性。与对照细胞系相比,稳定表达CaM的细胞系具有较高的Plk1的活性。在HEK293细胞中过量表达突变型的CaM无法使Plk1的活性上升。

关键词：钙调蛋白 polo-like

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polo-like激酶1在肝癌细胞多药耐药中作用及其机制的初步研究

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中国药物与临床 2016年第5期16卷 645-646页

作者：李辉宇朱军军初欣宜田彦璋赵浩亮山西医学科学院山西大医院普外科太原030032

原发性肝癌是常见的恶性肿瘤之一,全球约半数的肝癌患者集中在中国,其病死率在我国恶性肿瘤中居第三位。由于早期诊断率低、术后复发率高而预后差。在肝癌的综合治疗中,化疗是重要方法之一,而肝癌的多药耐药（multi-drug reesistance,MD... 详细信息

原发性肝癌是常见的恶性肿瘤之一,全球约半数的肝癌患者集中在中国,其病死率在我国恶性肿瘤中居第三位。由于早期诊断率低、术后复发率高而预后差。在肝癌的综合治疗中,化疗是重要方法之一,而肝癌的多药耐药（multi-drug reesistance,MDR）已成为制约化疗效果及影响患者生存的主要难点。polo-like激酶（PLK-1）属于有丝分裂丝氨酸/苏氨酸激酶家族,在细胞增殖过程中起重要作用。

关键词：肝癌细胞株 polo-like 原发性肝癌复发率预后差细胞增殖居第化疗效果人肝癌细胞细胞毒作用

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丝/苏氨酸蛋白激酶Plk1研究进展

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中国生物工程杂志 2007年第5期27卷 142-145页

作者：熊福银刘慧远陈红星邓继先军事医学科学院生物工程研究所北京100071

Plk1是一类从酵母到人类都高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。Plk1与不同的细胞周期检查点的精密调控有关,从而确保了细胞周期事件按照严格的时间和顺序正常进行。Plk1在增殖活跃的细胞中呈高水平表达,Plk1的高度表达和肿瘤患者的低存... 详细信息

Plk1是一类从酵母到人类都高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。Plk1与不同的细胞周期检查点的精密调控有关,从而确保了细胞周期事件按照严格的时间和顺序正常进行。Plk1在增殖活跃的细胞中呈高水平表达,Plk1的高度表达和肿瘤患者的低存活率之间具有显著的统计相关性。Plk1可能是非常有效的抗癌药物设计的靶点。目前已有几种Plk1的小分子抑制剂在体内外的实验中显示出了良好的应用前景。

关键词： polo-like kinase 1 细胞周期肿瘤

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polo样激酶1在肾癌组织中的表达及其抑制剂BI2536对肾癌细胞株A498增殖的影响

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中华泌尿外科杂志 2016年第3期37卷 219-222页

作者：刘耀雷秦书娟王继征郑州大学附属郑州中心医院泌尿外科 450007 郑州市第二人民医院眼科

目的探讨polo样激酶1（polo-like kinase 1,PLK1）在肾透明细胞癌及其癌旁组织中的表达情况,以及PLK1抑制剂BI2536对肾透明细胞癌A498细胞增殖的影响.方法收集2013年1月至2014年12月12例肾癌根治手术标本（肾癌组）.男7例,女5例.年龄4... 详细信息

目的探讨polo样激酶1（polo-like kinase 1,PLK1）在肾透明细胞癌及其癌旁组织中的表达情况,以及PLK1抑制剂BI2536对肾透明细胞癌A498细胞增殖的影响.方法收集2013年1月至2014年12月12例肾癌根治手术标本（肾癌组）.男7例,女5例.年龄41～68岁,平均49岁.肿瘤均为单发,左肾癌5例,右肾癌7例,肿瘤最大径2.1～5.3 cm,无局部及远处转移.所有患者术前未行放、化疗,术后病理诊断均为透明细胞癌.同时收集距离肿瘤2 cm的癌旁组织作为对照组,病理检查证实无癌变.利用蛋白质印迹法检测癌组织及其癌旁组织中的PLK1蛋白的表达情况,并进行定量分析.采用流式细胞学技术分别测定0、20、40、60 μg,/L的PLK1抑制剂BI2536作用于肾透明细胞癌A498细胞48 h后对其增殖的影响.结果 PLK1在肾癌组和对照组的表达量分别为0.74±0.2和0.21-0.13,差异有统计学意义（P=0.02）.浓度0、20、40、60 μg/L BI2536作用48 h后,阻滞于G2/M期的A498细胞百分比分别为（10.28±0.47）％、（14.35 ±0.85）％、（20.49±0.78）％、（23.90±0.54）％,随着BI2536浓度的增加,阻滞于G2/M期的A498细胞比例增多（P＜0.05）.结论 PLK1在肾透明细胞癌组织中高表达,PLK1抑制剂BI2536能够抑制肾透明细胞癌细胞的增殖.

关键词：肾透明细胞癌 polo样激酶1 蛋白质印迹法流式细胞学 polo-like kinase 1

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中心体Plk1在儿童急性白血病中的表达及其意义

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中国现代医药杂志 2010年第10期12卷 86-88页

作者：张新华秦锐胡幼芳张丹李婧梁冠禹徐英美南京医科大学第一附属医院儿保科江苏南京210029 南京医科大学附属南京儿童医院

目的研究polo-like kinase1(Plk1)在儿童急性白血病骨髓细胞中的表达水平。方法采用免疫组化法检测Plk1在儿童急性白血病骨髓细胞中的表达水平。结果 30例急性非淋巴细胞白血病(acute non-lymphoblastic Ieukemia,ANLL)及30例急性淋巴... 详细信息

目的研究polo-like kinase1(Plk1)在儿童急性白血病骨髓细胞中的表达水平。方法采用免疫组化法检测Plk1在儿童急性白血病骨髓细胞中的表达水平。结果 30例急性非淋巴细胞白血病(acute non-lymphoblastic Ieukemia,ANLL)及30例急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)儿童患者与19例正常儿童(normal,N)骨髓细胞比较,Plk1表达有显著性差异(χ2=43.947,P<0.01),在ANLL及ALL中表达水平明显高于正常儿童。结论 Plk1在儿童急性白血病中呈异常高表达,可能成为白血病治疗的有效靶点及重要标志物。

关键词： polo-like kinase 1 儿童急性白血病

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PLK4在乳腺癌中的表达及其对紫杉醇耐药的影响

PLK4在乳腺癌中的表达及其对紫杉醇耐药的影响

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作者：李振华天津医科大学

学位级别：硕士

背景PLK4是polo样激酶家族的一员,在中心体复制过程中起到了重要的调节作用,其过表达可导致中心体过度增殖和染色体的不稳定性。染色体的不稳定性是肿瘤细胞的重要特征,在肿瘤侵袭中起到重要作用。鉴于这一特性,多项研究试图揭示PLK4在... 详细信息

背景PLK4是polo样激酶家族的一员,在中心体复制过程中起到了重要的调节作用,其过表达可导致中心体过度增殖和染色体的不稳定性。染色体的不稳定性是肿瘤细胞的重要特征,在肿瘤侵袭中起到重要作用。鉴于这一特性,多项研究试图揭示PLK4在人类肿瘤中的作用,这些研究主要集中于结肠癌、胃癌和肝癌等细胞系和动物模型中。尚未有研究报道PLK4 m RNA和PLK4蛋白在乳腺癌患者组织中的表达情况及其临床意义。同时,PLK4作为γ-微管蛋白的上游调控因子,两者相互作用直接影响着微管的结构和功能,紫衫类化疗药主要作用于微管蛋白,因此我们推测PLK4可能与紫衫醇类为基础的新辅助化疗敏感度相关。目的本研究旨在评价PLK4 m RNA和PLK4蛋白在乳腺癌中的表达情况,探讨它们的表达水平与乳腺癌临床病理学特征、预后之间的关系,及其对紫杉醇类为基础新辅助化疗敏感度的影响。方法首先采用q PCR的方法检测了30对新鲜肿瘤组织和正常组织中PLK4m RNA的表达请,并分析了其与常见临床病理学特征(年龄、肿瘤大小、组织学分级、淋巴结转移、ER、PR、HER-2受体)之间的关系;采用免疫组织化学SP法检测了154例非特殊类型浸润性导管癌(IDC-NOS)组织中PLK4的表达情况,分析PLK4在乳腺癌组织中的表达与患者年龄、肿瘤大小、组织学分级、淋巴结转移、复发或转移,及ER、PR、HER-2受体的表达情况等主要临床病理学特证之间的关系,进一步分析PLK4表达与患者预后的关系。此外,为了鉴定PLK4表达与临床以紫杉醇为基础的新辅助化疗敏感性之间的关系,又选取了接受新辅助化疗的IDC-NOS 64例,取化疗前针吸组织和化疗后根治术组织,用免疫组化的方法检测PLK4在上述组织的表达情况,分析PLK4表达与化疗反应之间的关系。结果1、26例(86.7%)患者PLK4 m RNA出现扩增(T/N值>1),2例(6.7%)患者PLK4 m RNA无变化(T/N值≈1),2例(6.7%)患者PLK4 m RNA表达下降(T/N值0.05)。3、PLK4表达在细胞质中,在150例(97.4%)中都有表达(+组72例,++组62例,+++组16例),仅在4例(2.6%)中无表达。4、PLK4的表达与年龄、肿瘤大小、组织学分级、ER、PR、HER2、分子分型、化疗方法均无相关性(P>0.05)。PLK4的表达与淋巴结转移(rs=0.163,P=0.043)和转移或复发状态(rs=0.220,P=0.006)呈明显的正相关。5、Kaplan-Meier生存分析结果显示,PLK4高表达患者无病生存和总生存明显低于PLK4低表达患者(P=0.003;P=0.003),PLK4高表达是无病生存和总生存的不良预后因素;多因素分析结果显示,PLK4是无病生存的独立预后因素(P=0.007),而不是总生存的独立预后因素(P=0.088)。6、PLK4表达水平与紫杉醇新辅助化疗敏感度呈负相关(rs=-0.253,P=0.044)。7、新辅助化疗前后PLK4表达发生了显著变化(P=0.003),PLK4低表达所占比例由51.6%上升至76.6%;无化疗反应的病例中,PLK4表达变化不明显(P=0.611);而局部反应或者完全反应的病例中PLK4变化显著(P=0.031,P=0.008);化疗前PLK4低表达的病例,化疗后仅有1例变为高表达,而化疗前PLK4高表达的病例,化疗后变化显著。结论PLK4 m RNA在乳腺癌中扩增普遍存在,但其扩增水平与临床病理学特征并无相关性;PLK4在乳腺癌中的表达情况与淋巴结转移、远处转移或复发呈正比,PLK4高表达是乳腺癌患者不良预后的独立预后因素;PLK4表达情况与紫杉醇为基础的新辅助化疗敏感性呈反比。因此,PLK4可作为乳腺癌预后的预测因子,也可作为新辅助化疗敏感度的预测指标。

关键词： polo-like kinase4 乳腺癌紫杉醇新辅助化疗

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ATP非竞争性的Plk1抑制剂研究进展

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广东化工 2018年第12期45卷 139-141页

作者：刘雨陈艳红李芝艳江程中国药科大学药学院江苏南京210009

polo样激酶1(Plk1)是一种丝/苏氨酸蛋白激酶,在有丝分裂中起着重要作用。目前进入临床的Plk1抑制剂大部分是作用于ATP结合口袋的,此类ATP竞争性抑制剂活性高,但选择性差,易交叉耐药。因此,ATP非竞争性的抑制剂受到关注。本文阐述了ATP... 详细信息

polo样激酶1(Plk1)是一种丝/苏氨酸蛋白激酶,在有丝分裂中起着重要作用。目前进入临床的Plk1抑制剂大部分是作用于ATP结合口袋的,此类ATP竞争性抑制剂活性高,但选择性差,易交叉耐药。因此,ATP非竞争性的抑制剂受到关注。本文阐述了ATP非竞争性的Plk1抑制剂的研究进展。

关键词： polo-like kinase 1 Plk1 抗肿瘤有丝分裂抑制剂

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PLK与细胞分裂的协调

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滨州医学院学报 2005年第4期28卷 258-260页

作者：曹同涛魏风云李炯马朋滨州医学院成教学院滨州市256603 滨州医学院信息管理系滨州医学院病生学教研室

所有真核生物基因组的稳定依赖于有丝分裂和减数分裂过程中染色体的正确分离.M期毫无疑问是整个细胞周期中的关键环节,M期伴随着细胞结构的复杂重组,包括微管为基础的有丝分裂纺锤体的装配和肌动球蛋白为基础的收缩环的组装.M期事件的... 详细信息

所有真核生物基因组的稳定依赖于有丝分裂和减数分裂过程中染色体的正确分离.M期毫无疑问是整个细胞周期中的关键环节,M期伴随着细胞结构的复杂重组,包括微管为基础的有丝分裂纺锤体的装配和肌动球蛋白为基础的收缩环的组装.M期事件的时间和空间协调需要精确的调节,染色体分离错误可以引起严重的后果.染色体失调(异倍体)能引起自然流产、出生缺陷和肿瘤.

关键词： polo-like kinases(PLK) 细胞周期有丝分裂胞质分裂

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