PLK4在乳腺癌中的表达及其对紫杉醇耐药的影响

作     者：李振华 

作者单位：天津医科大学 

学位级别：硕士

导师姓名：付丽

授予年度：2016年

学科分类：1002[医学-临床医学] 100214[医学-肿瘤学] 10[医学] 

主      题：polo-like kinase4 乳腺癌 紫杉醇 新辅助化疗 

摘      要：背景PLK4是polo样激酶家族的一员,在中心体复制过程中起到了重要的调节作用,其过表达可导致中心体过度增殖和染色体的不稳定性。染色体的不稳定性是肿瘤细胞的重要特征,在肿瘤侵袭中起到重要作用。鉴于这一特性,多项研究试图揭示PLK4在人类肿瘤中的作用,这些研究主要集中于结肠癌、胃癌和肝癌等细胞系和动物模型中。尚未有研究报道PLK4 m RNA和PLK4蛋白在乳腺癌患者组织中的表达情况及其临床意义。同时,PLK4作为γ-微管蛋白的上游调控因子,两者相互作用直接影响着微管的结构和功能,紫衫类化疗药主要作用于微管蛋白,因此我们推测PLK4可能与紫衫醇类为基础的新辅助化疗敏感度相关。目的本研究旨在评价PLK4 m RNA和PLK4蛋白在乳腺癌中的表达情况,探讨它们的表达水平与乳腺癌临床病理学特征、预后之间的关系,及其对紫杉醇类为基础新辅助化疗敏感度的影响。方法首先采用q PCR的方法检测了30对新鲜肿瘤组织和正常组织中PLK4m RNA的表达请,并分析了其与常见临床病理学特征(年龄、肿瘤大小、组织学分级、淋巴结转移、ER、PR、HER-2受体)之间的关系;采用免疫组织化学SP法检测了154例非特殊类型浸润性导管癌(IDC-NOS)组织中PLK4的表达情况,分析PLK4在乳腺癌组织中的表达与患者年龄、肿瘤大小、组织学分级、淋巴结转移、复发或转移,及ER、PR、HER-2受体的表达情况等主要临床病理学特证之间的关系,进一步分析PLK4表达与患者预后的关系。此外,为了鉴定PLK4表达与临床以紫杉醇为基础的新辅助化疗敏感性之间的关系,又选取了接受新辅助化疗的IDC-NOS 64例,取化疗前针吸组织和化疗后根治术组织,用免疫组化的方法检测PLK4在上述组织的表达情况,分析PLK4表达与化疗反应之间的关系。结果1、26例(86.7%)患者PLK4 m RNA出现扩增(T/N值1),2例(6.7%)患者PLK4 m RNA无变化(T/N值≈1),2例(6.7%)患者PLK4 m RNA表达下降(T/N值0.05)。3、PLK4表达在细胞质中,在150例(97.4%)中都有表达(+组72例,++组62例,+++组16例),仅在4例(2.6%)中无表达。4、PLK4的表达与年龄、肿瘤大小、组织学分级、ER、PR、HER2、分子分型、化疗方法均无相关性(P0.05)。PLK4的表达与淋巴结转移(rs=0.163,P=0.043)和转移或复发状态(rs=0.220,P=0.006)呈明显的正相关。5、Kaplan-Meier生存分析结果显示,PLK4高表达患者无病生存和总生存明显低于PLK4低表达患者(P=0.003;P=0.003),PLK4高表达是无病生存和总生存的不良预后因素;多因素分析结果显示,PLK4是无病生存的独立预后因素(P=0.007),而不是总生存的独立预后因素(P=0.088)。6、PLK4表达水平与紫杉醇新辅助化疗敏感度呈负相关(rs=-0.253,P=0.044)。7、新辅助化疗前后PLK4表达发生了显著变化(P=0.003),PLK4低表达所占比例由51.6%上升至76.6%;无化疗反应的病例中,PLK4表达变化不明显(P=0.611);而局部反应或者完全反应的病例中PLK4变化显著(P=0.031,P=0.008);化疗前PLK4低表达的病例,化疗后仅有1例变为高表达,而化疗前PLK4高表达的病例,化疗后变化显著。结论PLK4 m RNA在乳腺癌中扩增普遍存在,但其扩增水平与临床病理学特征并无相关性;PLK4在乳腺癌中的表达情况与淋巴结转移、远处转移或复发呈正比,PLK4高表达是乳腺癌患者不良预后的独立预后因素;PLK4表达情况与紫杉醇为基础的新辅助化疗敏感性呈反比。因此,PLK4可作为乳腺癌预后的预测因子,也可作为新辅助化疗敏感度的预测指标。