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pH敏感型多西他赛-pluronic p123结合物胶束的研究

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pH敏感型多西他赛-Pluronic P123结合物胶束的研究

作者：梁艳超山东大学

学位级别：硕士

随着发病率逐年增加,癌症已成为备受关注的重大疾病。包括紫杉醇、多西他赛及卡巴他赛等在内的紫衫烷类药物是一类临床常用的抗肿瘤药物。然而,紫衫烷类药物的水溶性通常较差,常规上市注射制剂常添加聚氧乙烯蓖麻油和吐温-80等增溶剂。... 详细信息

随着发病率逐年增加,癌症已成为备受关注的重大疾病。包括紫杉醇、多西他赛及卡巴他赛等在内的紫衫烷类药物是一类临床常用的抗肿瘤药物。然而,紫衫烷类药物的水溶性通常较差,常规上市注射制剂常添加聚氧乙烯蓖麻油和吐温-80等增溶剂。这些增溶剂的加入往往引起超过敏反应及外周神经病变等人体不适反应。因此,研究新一代给药剂型以改善紫衫烷类药物的溶解性和体内分布是目前研究的一个热点。2007年,由Samyang pharma公司和Dabur pharma公司分别研制的Genexol(?)-pM胶束和Nanoxel胶束先后在韩国和印度成功上市。Genexol(?)-pM胶束和Nanoxel胶束在提高紫杉醇溶解性的同时,还表现出较高的用药安全性和肿瘤靶向能力,激发了聚合物胶束体系的研究热潮。聚合物胶束作为紫衫烷类药物递送载体具有如下优势：一方面,胶束可将紫杉醇包封进入疏水性内核中,可改善药物的溶解性;另一方面,设计制备纳米级的胶束制剂可经EpR效应介导的肿瘤靶向作用,实现药物在肿瘤组织的蓄积,从而改善药物的疗效、降低体系对正常组织的毒副作用。然而,聚合物胶束是一种浓度依赖性较大的载药体系,稀释等因素会对其稳定性产生较大的影响。因此,在制备聚合物胶束时,应充分关注其稳定性。药物-聚合物结合物胶束是一类特殊的胶束给药体系。与物理包封型聚合物胶束相比,在结合物胶束中,药物将通过化学共价键实现与聚合物材料连接,而化学连接键将在体系药物控释方面发挥着重要作用：在转运过程中,共价键将药物牢固地连接在聚合物材料上,避免药物突释以增强体系的稳定性;当结合物到达肿瘤组织处,可通过连接键断裂来释放药物,发挥体系抗肿瘤疗效。目前,具有较强稳定性的紫杉醇结合物制剂OpaxioTM已被FDA批准用于治疗多型性神经胶母瘤。设计结合物胶束中连接键在肿瘤组织处的特异性断裂将对改善体系疗效产生至关重要的影响。相比于正常生理组织,肿瘤组织处具有较低的pH环境,可为体系中药物的特异性释放提供研究思路。在该方面,可利用pH敏感的腙键作为结合物中的连接键,以控制药物在肿瘤组织的释放。2013年,具有pH敏感性释药能力的新一代表柔比星结合物胶束制剂NC-6300已进入临床试验阶段,充分证实了pH敏感型结合物胶束在抗肿瘤药物递送方面极具研究应用潜力。基于结合物胶束在紫衫烷类药物递送方面的应用潜力及新型pH敏感型结合物胶束在控释药物方面的突出优势,本课题拟以较紫杉醇活性更高的多西他赛(DTX)为模型药物,以生物相容性良好的pluronic p123为聚合物载体设计并制备DTX-pluronic p123结合物胶束,使其具有稳定的药物递送能力。在释药方面,考虑到肿瘤组织及细胞内较低的pH环境,可采用腙键制备pH敏感型的DTX-pluronic p123结合物胶束以控制药物释放。此外,为考察连接键中腙键个数对药物释放的影响,课题还分别制备了以单、双腙键为连接键的结合物,并对其形成的结合物胶束释药性能进行了评价。课题具体制备方案为：首先,设计单腙键为连接键以制备结合物p123-S-DTX;设计双腙键为连接键以制备结合物p123-L-DTX。其次,经透析法使结合物自组装以制备成结合物胶束：p123-S-DTX可制备成结合物胶束p123-S-DTX-CM;p123-L-DTX可制备成结合物胶束p123-L-DTX-CM.课题主要包括两部分研究内容：(1) p123-S-DTX-CM及p123-L-DTX-CM的制备及理化性质的研究;(2) p123-S-DTX-CM及p123-L-DTX-CM的体内与体外评价。主要试验方法与结果如下：1. p123-S-DTX-CM及p123-L-DTX-CM的制备及理化性质的研究以化学手段合成并最终制备了两种结合物胶束并对其的粒径形态等理化性质进行了评价。首先,以乙酰丙酸(LEV)和己二酸二酰肼(ADH)对DTX进行修饰合成了其腙键衍生物DTX-L-A。此外,对载体材料pluronic p123进行相应修饰制备其衍生物：以丁二酸酐进行修饰合成了具有羧基的衍生物p123-S;以LEV进行修饰合成了具有羰基的衍生物p123-L。DTX-L-A与p123-S反应可制备单腙键为连接键的结合物p123-S-DTX;DTX-L-A与p123-L反应可制备双腙键为连接键的结合物p123-L-DTX。对p123-S-DTX及p123-L-DTX的化学结构进行表征后,以透析法可将结合物制备结合物胶束：p123-S-DTX-CM及p123-L-DTX-CM。经理化性质表征,所制备的p123-S-DTX-CM和p123-L-DTX-CM的外观圆整、形态良好;粒径分别为131.6±19.2 nm和109.1±9.8 nm;载药量分别为11.20±0.32%和10.37±0.36%。2. p12

关键词：多西他赛 pluronic p123 药物-聚合物结合物胶束控释 pH敏感性

卡莫氟pluronic p123共聚物胶束的研究

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卡莫氟Pluronic P123共聚物胶束的研究

作者：李珊珊山东大学

学位级别：硕士

卡莫氟(Carmofur,HCFU)为第三代氟尿嘧啶(5-Fu)衍生物,该药抗瘤谱广,化疗指数高,非肝脏代谢依赖性,可选择性地在肿瘤组织内转化为5-Fu而发挥药效。但是该药水溶性较差,不适合静脉注射给药;分子结构中存在的酰氨基团易分解,在体内存在一... 详细信息

卡莫氟(Carmofur,HCFU)为第三代氟尿嘧啶(5-Fu)衍生物,该药抗瘤谱广,化疗指数高,非肝脏代谢依赖性,可选择性地在肿瘤组织内转化为5-Fu而发挥药效。但是该药水溶性较差,不适合静脉注射给药;分子结构中存在的酰氨基团易分解,在体内存在一定的不稳定性;该药具有的强亲脂性,使其能够进入神经系统,从而在用药中可能出现一些神经精神方面的不良反应。课题以pluronic p123为载体材料,以HCFU为模型药物,采用现代靶向制剂技术,制备了HCFU pluronic p123胶束,对胶束给药系统进行相关的研究,考察了其注射后在体内的药物动力学行为和组织分布特征,为难溶性抗癌药物制剂的开发应用提供了试验基础和理论依据。课题主要研究方法和结果如下: *** pluronic p123胶束的制备建立了紫外法测定HCFU的含量的方法,并对药物在不同pH值条件下的溶解度和油水分配系数进行了测定。采用薄膜水化法制备HCFU胶束,以包封率为主要考察指标,单因素考察旋转蒸发温度、水相pH值、水化搅拌速度、水化搅拌时间等影响因素,在此基础上,采用星点设计-效应面法对HCFU胶束的处方进行优化,选用投药量和水相用量为考察因素,以包封率、载药量和胶束溶液的药物浓度为指标进行评价,得到HCFU胶束的优化处方:HCFU 3mg,pluronic p123 100mg,水相用量10mL。 ***胶束的理化性质及体外释药动力学研究优化得到的HCFU胶束外观圆整,分布均匀,平均粒径为29.8nm,包封率为(65.76±1.47)%,载药量为(1.48±0.08)%。稳定性考察结果表明HCFU胶束在常温条件下保存6个月后,胶束的渗漏率为26.64%,因此,为增加胶束的稳定性,制备了冷冻干燥HCFU胶束,所得胶束冻干粉粉末均匀、疏松,具有良好的再分散性。DSC验证HCFU胶束的形成,冻干后平均粒径为31.1nm。初步稳定性实验显示其稳定性良好(6个月),达到了预期目的。以HCFU溶液为对照,HCFU胶束在释放介质(0.05%Tween-80-0.1 mol/L HCL溶液)中的释放具有一定的缓释效果,释放结果符合双相动力学方程,方程为100-Q=115.84e+100.59e(R=0.9921,R=0.9940)。HCFU溶液在释放介质中的释药结果符合一级速率方程,方程为ln(100-Q)=-0.4582t+4.2567(r=0.9937)。 ***胶束静注小鼠体内动力学以及体内组织分布研究课题以口服HCFU片剂混悬液组为对照,考察了小鼠静注后药物在体内药物动力学及组织分布。结果表明,静注HCFU胶束AUC的相对于口服HCFU混悬液的294%。由于粒径很小而避免了一些网状内皮系统吞噬,明显延长药物体内滞留时间,具有长循环特性。组织分布结果显示,与药物混悬液相比,药物在肺部蓄积增加最为显著,有利于其对于肺癌的治疗;心、脑蓄积有所减少,因而可在一定程度上减小药物对心脏及脑部的毒副作用。以上结果说明,pluronic p123胶束可作为难溶性抗癌药物载体,并能提高其在某些组织的靶向效率,降低其毒副作用。故本课题为进一步开发为安全、合理、有效的抗癌药物制剂提供新思路。

关键词：卡莫氟嵌段共聚物胶束 pluronic p123 星点设计-效应面法组织分布

多西他赛pluronic p123胶束制剂的研究

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多西他赛Pluronic P123胶束制剂的研究

作者：刘志红山东大学

学位级别：硕士

多西他赛(docetaxel, DTX)是一种半合成的紫杉烷类抗肿瘤药物,是由欧洲红豆杉属植物浆果紫衫(European yew tree, Taxus baccata)的针叶中提取或半合成的。多西他赛是一种细胞微管解聚抑制剂,其抗癌活性比紫杉醇强2-4倍。其抗癌谱广,适... 详细信息

多西他赛(docetaxel, DTX)是一种半合成的紫杉烷类抗肿瘤药物,是由欧洲红豆杉属植物浆果紫衫(European yew tree, Taxus baccata)的针叶中提取或半合成的。多西他赛是一种细胞微管解聚抑制剂,其抗癌活性比紫杉醇强2-4倍。其抗癌谱广,适用于多种癌症的治疗包括晚期和转移性乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌、头颈癌和前列腺癌等。与其他紫杉烷类化合物如紫杉醇类似,多西他赛显示出低的水溶性。为了临床应用,现有注射剂泰索帝(Taxotere)由高浓度的聚山梨酯80组成。据报道,聚山梨酯80能引起一些不良反应,如超敏反应,限制了多西他赛的临床应用。近年来,聚合物胶束引起了药物制剂研究者的广泛关注。聚合物胶束由两亲性嵌段共聚物在水性介质中自组装形成,疏水性嵌段形成内核,亲水性嵌段构成外壳。聚合物胶束是一种胶体载体,具有多种优势,包括纳米级粒径(在10-100nm范围内),增溶难溶性药物,控制药物释放,延长体内循环时间,逃离网状内皮系统或单核吞噬细胞系统的识别和摄取,EpR效应介导的被动靶向作用。药物分子可通过物理包封、化学键合和静电相互作用等手段承载于聚合物胶束的内核。为了提高多西他赛的溶解度,和避免使用聚山梨酯80,本文制备了多西他赛胶束制剂。本课题选择pluronic嵌段共聚物作为载体材料,其具有无毒、无免疫原性、生物相容性。此外,据报道,pluronic嵌段共聚物能抑制p-糖蛋白介导的药物外排作用,逆转药物的多药耐药性,提高药物的活性。其中,pluronic p123(pEO20-b-ppO70-p-pEO20)具有较高的疏水嵌段比例,期待得到较高的载药量。分别采用物理包封和化学键合方法将多西他赛承载于pluronic p123聚合物胶束的疏水内核,考察了其体外理化性质,并研究了其体内外抗肿瘤活性,为多西他赛的胶束制剂开发提供了理论依据和实验基础。本课题主要分两部分研究了多西他赛的pluronic p123胶束制剂,主要的实验方法和结果如下：1.物理包封多西他赛的pluronic p123胶束制剂的研究薄膜分散法制备物理包封多西他赛的pluronic p123胶束(简称p123胶束);以单因素考察结果为基础,进行正交设计实验,优化了p123胶束的制备工艺和处方;为提高稳定性,制备了p123胶束冻干制剂;研究了p123胶束的理化性质包括外观形态、粒径、zeta电位、载药量和包封率;透析法研究了p123胶束在磷酸盐缓冲液(pBS)(pH7.4,0.5%吐温80)中的体外释药行为;四唑蓝比色法(MTT法)研究了p123胶束对人肝癌细胞系HepG2、人肺癌细胞系A549和小鼠黑色素癌细胞系B16的体外抗肿瘤活性;采用接种鼠源B16黑色素瘤的昆明小鼠,考察了p123胶束的体内抗肿瘤活性。高效液相色谱法测定多西他赛的含量,冷冻干燥前,p123胶束的包封率和载药量分别是(92.07+1.77)%和(2.35+0.08)%,冻干后,包封率和载药量均有所降低,分别是(86.34+3.32)%和(2.12+0.09)%。冷冻干燥前后,透射电子显微镜(TEM)观察p123胶束均呈球形或类球形;动态光散射法(DLS)测定p123胶束的粒径,冻干前p123的平均粒径为38.9nm,粒度跨度为9-55nm,冻干后其粒径稍有增大,平均粒径为50.7nm,粒度跨度为22-84nm;冻干前后其zeta电位分别是(-10.56±2.34)mV和(-12.45±3.24)mV;p123胶束的体外释药行为符合Weibull方程模型：lnln(1/(1-y/100))=0.7381nt-1.796(r=0.9935),而多帕菲(?)符合一级动力学模型：1n(100-y)=-0.198t+4.462(r=0.9990);体外细胞毒性结果显示,p123胶束对HepG2、A549和B16细胞的IC50值分别是(0.34±0.02)μM、(0.44±0.05)μM和(0.49±0.08)μM,均低于多帕菲(?)组相应的IC50值(分别是(0.96±0.05)μM、(0.74±0.02)μM和(0.72±0.10)μM),且均具有显著性差异;体内抗肿瘤活性结果显示,p123胶束的抑瘤率为91.6%,优于多帕菲(?)的76.3%(ppluronic p123-多西他赛结合物胶束制剂的研究在多西他赛的2’位羟基用丁二酸酐活化成羧基后,多西他赛通过酯键连接到pluronic p123上得到p123-DTX结合物。p123-DTX结合物的结构用质子核磁共振光谱(1H-NMR)表征。由于其两亲性,p123-DTX结合物能够自组装形成胶束。p123-DTX结合物

关键词：多西他赛 pluronic p123 胶束物理包封聚合物-药物结合物

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坎地沙坦酯混合胶束片制备工艺的研究

坎地沙坦酯混合胶束片制备工艺的研究

作者：房辰晨长春中医药大学

学位级别：硕士

目的:建立坎地沙坦酯混合胶束（CC-MMs）的体外分析方法;优选坎地沙坦酯混合胶束的最佳处方及工艺参数并对其理化性质进行表征;提高坎地沙坦酯的溶解度。方法:以pluronic p123和pluronic F127为药物载体,通过薄膜水化法制备坎地沙坦酯... 详细信息

目的:建立坎地沙坦酯混合胶束（CC-MMs）的体外分析方法;优选坎地沙坦酯混合胶束的最佳处方及工艺参数并对其理化性质进行表征;提高坎地沙坦酯的溶解度。方法:以pluronic p123和pluronic F127为药物载体,通过薄膜水化法制备坎地沙坦酯混合胶束,以EE%、DL%及沉降率为考察指标,采用单因素考察法对p123质量百分比、p123/F127用量、水化温度、水相体积、旋转蒸发温度和有机溶剂用量等影响因素进行了考察,结合星点设计-效应面法优选坎地沙坦酯混合胶束的最佳处方,并且通过建立设计空间,提高了生产工艺的可行性及稳定性;以外观、复溶性为综合评价指标,确定坎地沙坦酯混合胶束的最佳冷冻干燥工艺;采用粉末直接压片法制备坎地沙坦酯混合胶束片;对采用最佳处方及工艺参数制备的坎地沙坦酯混合胶束的临界胶束浓度、形态、粒径、pDI、Zeta电位、稳定性、再分散性、饱和溶解度等理化性质进行表征,并采用热分析法（DSC）和傅里叶-红外光谱法（IR）进行物相鉴别;采用透析袋扩散法测定坎地沙坦酯混合胶束的体外释放特性;以DL%、EE%、沉降率、粒径、pDI及Zeta电位为指标,将p123/F123混合胶束与p123胶束和F127胶束进行比较。结果:建立的坎地沙坦酯混合胶束的体外分析方法稳定可行;坎地沙坦酯混合胶束的最佳制备方法为薄膜水化法,通过优化得出的最佳处方及工艺参数为有机溶剂用量为3 ml,旋转蒸发温度为45℃,水化温度为40℃,水化时间为45 min,p123质量百分比66.7%,p123/F127用量为158.2 mg,水相体积为8.40 ml;以微晶纤维素为填充剂,滑石粉和硬脂酸镁（1:1）为润滑剂,用量为2%;CC-MMs的CMC值为0.0059 g/100 ml,平均粒径、pDI、Zeta电位分别为（26.39±0.22）nm、0.210±1.49、（-21.57±0.71）m V,镜下观察其形态为分布均一的规整球形,无聚集;DSC与红外测定结果表明坎地沙坦酯以无定型形式存在于混合胶束中;将CC制备成CC-MMs后其在纯化水和p H 6.8缓冲液中的溶解度分别提高了1100倍和781倍,表明CC-MMs可以显著提高CC的溶解度;再分散性和稳定性考察结果表明坎地沙坦酯混合胶束冻干粉的再分散性和稳定性良好;体外释药研究表明坎地沙坦酯混合胶束具有一定的缓释作用。结论:坎地沙坦酯混合胶束及其片剂的制备工艺简单稳定可行,有效的提高了坎地沙坦酯的溶解度,并具有一定的缓释作用,相对于p123胶束或F127胶束,p123和F127所形成的混合胶束体系更加稳定,且具有更高的包封率及载药量,更小的粒径及pDI,将pluronic p123与pluronic F127联用能够弥补各自的缺点,共同发挥优势。

关键词： pluronic p123 pluronic F127 坎地沙坦酯混合胶束星点设计-效应面法

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四乙酰化芍药苷聚合物胶束抗脑卒中的研究

四乙酰化芍药苷聚合物胶束抗脑卒中的研究

作者：张赟复旦大学

学位级别：硕士

临床上针对急性缺血脑卒中的首选疗法是及时溶栓以促进缺血脑组织的再灌注,然而再灌注会引发缺血脑组织的进一步损伤。因此,减少缺血再灌注损伤是治疗缺血性脑卒中的关键。西医临床中常采用自由基清除剂例如超氧化物歧化酶(SOD)、依达... 详细信息

临床上针对急性缺血脑卒中的首选疗法是及时溶栓以促进缺血脑组织的再灌注,然而再灌注会引发缺血脑组织的进一步损伤。因此,减少缺血再灌注损伤是治疗缺血性脑卒中的关键。西医临床中常采用自由基清除剂例如超氧化物歧化酶(SOD)、依达拉奉等药物治疗脑缺血再灌注损伤。传统中药如芍药在治疗缺血脑卒中方面具有1500多年的历史。现代药理学试验证实芍药苷(pF)(芍药的主要有效成分之一)能够显著降低脑缺血再灌注模型大鼠的脑部梗死面积、改善其神经损伤的行为学状况以及增加超氧化物歧化酶的含量。pF水溶性极强,半衰期短,口服生物利用度极低。四乙酰化芍药苷(4AC-pF)是pF的四乙酰化衍生物,结构改造的目的是为了增加pF的脂溶性,增加其半衰期和药效持续时间,前期工作表明它具有与pF本身相同的药效,但是其水溶性急剧下降(约2μg／mL),导致其给药困难。近年,具有核-壳结构的聚合物胶束在解决难溶性药物的增溶方面具有广泛的应用。两亲性嵌段共聚物材料pluronic p123(E020-pO70-E020)在药物增溶方面具有突出的优势,其相对较长的pO链段组成的疏水性内核可以高效的增溶药物,而亲水性的EO链段组成的外壳在体内具有长循环作用。为此,我们构建了以pluronic p123为载体的4AC-pF聚合物胶束递药系统,并探索其在脑缺血再灌注损伤方面的治疗效果。本研究的主要内容包括：建立4AC-pF的体内外分析方法;载4AC-pF pluronic p123聚合物胶束的处方工艺研究及其表征;以大脑中动脉阻塞再灌流(t-MCAO)大鼠为模型动物,考察4AC-pF pluronic p123聚合物胶束的药效;最后进行了4AC-pF pluronic p123聚合物胶束在t-MCAO大鼠的脑组织以及其他脏器组织上的分布。采用薄膜水化法制备了4AC-pF pluronic p123聚合物胶束。单因素试验考察结果表明：投药量和水化介质体积对包封率(X)和载药量(Y)影响最大。投药量增加,包封率下降、载药量上升;水化介质体积增加,包封率和载药量呈先上升后下降的抛物线变化。进一步采用两因素、五水平的星点设计-效应面优化法对聚合物胶束进行处方优化。星点优化后得到以包封率(EE%)和载药量(DL%)为指标的优化方程为：EE%=1.16+1.04X-0.90Y-1.11X2-0.67Y2+0.97XY;DL%:0.02+0.22X-0.11Y-0.15X2-0.01Y+0.12XY.二维等高线叠加后,在优选区域内确定的优化处方为：4AC-pF投药量为1.2mg,水化介质体积为1mL(载体用量为10mg)。聚合物胶束的粒度分布测定结果显示：胶束的粒径约为20nm,分布范围窄;透射电镜形态学表征结果表明：胶束呈圆球状,边缘光滑;4AC-pF形成聚合物胶束后,其在水溶液中溶解度提高了585倍;聚合物胶束的体外释放试验结果显示,4AC-pF在含1‰ Tween-80的pH 7.4 pBS溶液中经48h释放仅为28.5%,说明胶束在生理环境内稳定,不会产生大量的药物泄漏。4AC-pF pluronic p123聚合物胶束在大鼠短暂性大脑中动脉阻塞再灌注(t-MCAO)模型上的药效学试验结果显示,4AC-pF聚合物胶束与MCAO模型组、空白胶束组、pF溶液组相比,能够明显改善神经行为学损伤状况(ppppF聚合物胶束静脉注射后在t-MCAO大鼠脑组织和其他脏器组织的分布情况,选择4AC-pF溶液剂作为对照。研究结果表明,相对于非缺血侧,4AC-pF聚合物胶束在缺血侧的药物含量在3h、12h和24h分别是非缺血侧的5.00倍(ppppF pluronicp123聚合物胶束具有被动靶向于缺血侧脑组织的作用。与4AC-pF溶液相比,聚合物胶束在3h、12h和24h缺血侧脑组织中4AC-pF的含量分别是溶液剂的4.23倍(ppppF在MCAO大鼠体内的循环时间,具有缓释长循环作用。另外,胶束增加药物在肾脏、肺和脾脏中的分布量,减少药物在肝脏中的蓄积。以上研究结果表明,包载4AC-pF的pluronic p123聚合物胶束对于难溶性药物4AC-pF具有增溶、缓释和靶向的作用。聚合物胶束能够显著改善t-MCAO大鼠的行为学损伤(p<0.01),缩小t-MCAO大鼠脑部梗死面积约35.

关键词： pluronic p123 四乙酰化芍药苷聚合物胶束给药系统大脑中动脉阻塞超氧化物歧化酶组织分布

p123-ppI/DNA纳米粒性质表征和体外转染效率研究

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P123-PPI/DNA纳米粒性质表征和体外转染效率研究