卡莫氟Pluronic P123共聚物胶束的研究

作     者：李珊珊 

作者单位：山东大学 

学位级别：硕士

导师姓名：邵伟;翟光喜

授予年度：2009年

学科分类：100702[医学-药剂学] 1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 1006[医学-中西医结合] 100602[医学-中西医结合临床] 10[医学] 

主      题：卡莫氟 嵌段共聚物胶束 Pluronic P123 星点设计-效应面法 组织分布 

摘      要：卡莫氟(Carmofur,HCFU)为第三代氟尿嘧啶(5-Fu)衍生物,该药抗瘤谱广,化疗指数高,非肝脏代谢依赖性,可选择性地在肿瘤组织内转化为5-Fu而发挥药效。但是该药水溶性较差,不适合静脉注射给药;分子结构中存在的酰氨基团易分解,在体内存在一定的不稳定性;该药具有的强亲脂性,使其能够进入神经系统,从而在用药中可能出现一些神经精神方面的不良反应。 课题以Pluronic P123为载体材料,以HCFU为模型药物,采用现代靶向制剂技术,制备了HCFU Pluronic P123胶束,对胶束给药系统进行相关的研究,考察了其注射后在体内的药物动力学行为和组织分布特征,为难溶性抗癌药物制剂的开发应用提供了试验基础和理论依据。课题主要研究方法和结果如下: *** Pluronic P123胶束的制备 建立了紫外法测定HCFU的含量的方法,并对药物在不同pH值条件下的溶解度和油水分配系数进行了测定。 采用薄膜水化法制备HCFU胶束,以包封率为主要考察指标,单因素考察旋转蒸发温度、水相pH值、水化搅拌速度、水化搅拌时间等影响因素,在此基础上,采用星点设计-效应面法对HCFU胶束的处方进行优化,选用投药量和水相用量为考察因素,以包封率、载药量和胶束溶液的药物浓度为指标进行评价,得到HCFU胶束的优化处方:HCFU 3mg,Pluronic P123 100mg,水相用量10mL。 ***胶束的理化性质及体外释药动力学研究 优化得到的HCFU胶束外观圆整,分布均匀,平均粒径为29.8nm,包封率为(65.76±1.47)%,载药量为(1.48±0.08)%。稳定性考察结果表明HCFU胶束在常温条件下保存6个月后,胶束的渗漏率为26.64%,因此,为增加胶束的稳定性,制备了冷冻干燥HCFU胶束,所得胶束冻干粉粉末均匀、疏松,具有良好的再分散性。DSC验证HCFU胶束的形成,冻干后平均粒径为31.1nm。初步稳定性实验显示其稳定性良好(6个月),达到了预期目的。 以HCFU溶液为对照,HCFU胶束在释放介质(0.05%Tween-80-0.1 mol/L HCL溶液)中的释放具有一定的缓释效果,释放结果符合双相动力学方程,方程为100-Q=115.84e+100.59e(R=0.9921,R=0.9940)。HCFU溶液在释放介质中的释药结果符合一级速率方程,方程为ln(100-Q)=-0.4582t+4.2567(r=0.9937)。 ***胶束静注小鼠体内动力学以及体内组织分布研究 课题以口服HCFU片剂混悬液组为对照,考察了小鼠静注后药物在体内药物动力学及组织分布。结果表明,静注HCFU胶束AUC的相对于口服HCFU混悬液的294%。由于粒径很小而避免了一些网状内皮系统吞噬,明显延长药物体内滞留时间,具有长循环特性。组织分布结果显示,与药物混悬液相比,药物在肺部蓄积增加最为显著,有利于其对于肺癌的治疗;心、脑蓄积有所减少,因而可在一定程度上减小药物对心脏及脑部的毒副作用。 以上结果说明,Pluronic P123胶束可作为难溶性抗癌药物载体,并能提高其在某些组织的靶向效率,降低其毒副作用。故本课题为进一步开发为安全、合理、有效的抗癌药物制剂提供新思路。