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基于perk/eif2α/atf4/chop信号通路探讨化浊解毒消痈方对溃疡性结肠炎小鼠结肠黏膜的保护作用

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中成药 2023年第10期45卷 3415-3419页

作者：娄莹莹李佃贵杨倩李燕王思月王志成胡贺河北省中医院河北石家庄050011 河北省中西医结合胃肠病研究重点实验室河北石家庄050011 河北中医药大学河北石家庄050200

目的基于perk/eif2α/atf4/chop信号通路探讨化浊解毒消痈方对溃疡性结肠炎(UC)小鼠的作用。方法将48只小鼠随机分成正常组、模型组、美沙拉嗪组(阳性药,045 g/kg)和化浊解毒消痈方高、中、低剂量组(2868、1434、717 g/kg),每组8只。除... 详细信息

目的基于perk/eif2α/atf4/chop信号通路探讨化浊解毒消痈方对溃疡性结肠炎(UC)小鼠的作用。方法将48只小鼠随机分成正常组、模型组、美沙拉嗪组(阳性药,045 g/kg)和化浊解毒消痈方高、中、低剂量组(2868、1434、717 g/kg),每组8只。除正常组外,其余各组小鼠均采用25%葡聚糖硫酸钠(DSS)自由饮用7 d建立溃疡性结肠炎模型,造模后各组灌胃给予相应剂量药物。给药7 d后,分析小鼠疾病活动指数(DAI)评分,HE染色观察结肠组织病理学改变,RT-qPCR和Western blot法检测结肠组织perk、eif2α、atf4、chop mRNA和蛋白表达。结果与模型组比较,化浊解毒消痈方各剂量组和美沙拉嗪组小鼠DAI评分降低(Pperk、eif2α、atf4、chop mRNA和蛋白表达降低(Pperk/eif2α/atf4/chop信号通路活化、抑制凋亡,进而修复结肠黏膜、促进溃疡愈合有关。

关键词：化浊解毒消痈方溃疡性结肠炎 perk/eif2α/atf4/chop信号通路

基于perk/eif2α/atf4/chop信号通路探讨银杏内酯B治疗NAFLD的机制

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基于PERK/eIF2α/ATF4/CHOP信号通路探讨银杏内酯B治疗NAFLD的机制

作者：柳巧燕云南中医药大学

学位级别：硕士

【目的】本实验旨在通过复制非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)大鼠模型,研究银杏内酯B(Ginkgolide B,GB)治疗NAFLD的作用,并进一步探讨GB治疗NAFLD大鼠的作用是否是通过调控蛋白激酶RNA样内质网激酶/真核... 详细信息

【目的】本实验旨在通过复制非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)大鼠模型,研究银杏内酯B(Ginkgolide B,GB)治疗NAFLD的作用,并进一步探讨GB治疗NAFLD大鼠的作用是否是通过调控蛋白激酶RNA样内质网激酶/真核翻译起始因子2α/活性转录因子4/转录因子C/EBP同源蛋白(perk/eif2α/atf4/chop)信号通路,抑制内质网应激(Endoplasmic reticulum stress,ERS),减轻炎症反应和肝细胞凋亡。【方法】***对NAFLD大鼠的治疗作用84只SPF级雄性SD大鼠,购买后随机分为2组,即正常组14只,造模组70只。其中,正常组给予普通饲料喂养8周,造模组给予高脂高糖饲料喂养8周,复制NAFLD大鼠模型。8周后,从正常组取2只大鼠,造模组取10只大鼠进行模型验证(造模成功标准为:肝脏病理学显示有大量脂肪空泡)。模型建立成功后将这些大鼠随机分为5组,分别为模型组、银杏内酯B低剂量组(GB-L)、银杏内酯B中剂量组(GB-M)、银杏内酯B高剂量组(GB-H)和阳性药物辛伐他汀组,每组12只。正常组和模型组用2m L/d的生理盐水灌胃给药;辛伐他汀组用2.0 mg/kg/d辛伐他汀混悬液灌胃给药;GB各治疗组分别用GB混悬液(0.5、1.0和2.0 mg/kg/d)灌胃给药,1天1次,共8周。实验期间每日对大鼠进行一般情况观察,定期测量大鼠体重。治疗8周后,收集大鼠血清和肝组织检测以下指标:肝重、体重、肝体指数;分别采用HE及油红O染色观察大鼠肝组织脂肪变性、炎症浸润及脂滴积聚情况;采用生化试剂盒酶标仪法检测大鼠肝脏及血清中高密度脂蛋白胆固醇(High density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、总胆固醇(Total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白胆固醇(Low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、甘油三酯(Triglyceride,TG)等脂代谢指标,及血清天冬氨酸氨基转移酶(Aspartate aminotransferase,AST)、丙氨酸氨基转移酶(Alanine aminotransferase,ALT)等肝功能水平,观察GB对NAFLD大鼠的防治作用。***通过调控perk/eif2α/atf4/chop通路抑制NAFLD大鼠ERS,减轻炎症反应及肝细胞凋亡采用ELISA法检测大鼠血清及肝脏中炎性因子肿瘤坏死因子α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素6(Interleukin-6,IL-6)、白介素1β(Interleukin-1β,IL-1β)的含量;Western Blot检测大鼠肝脏组织葡萄糖调节蛋白78(Glucose regulated protein78,GRP78)、perk、p-eif2α、atf4、chop、B淋巴瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)和相关X蛋白(Bcl2-Associated X,Bax)的表达;免疫组化法检测大鼠肝组织GRP78、perk、p-eif2α、atf4、chop、Bcl-2和Bax的累积光密度值,探讨GB对NAFLD大鼠的治疗机制。【结果】***对NAFLD大鼠的治疗作用高脂高糖饮食喂养12周成功复制NAFLD大鼠模型。大鼠一般情况观察显示:正常组大鼠精神状态良好;相较于正常组大鼠,模型组大鼠精神状态差;各治疗组大鼠精神状态较模型组明显改善。肝指数结果显示:与正常组大鼠相比,模型组大鼠体重和肝指数均显著升高(P<0.05);与模型组大鼠相比,阳性药物辛伐他汀组和GB各治疗组大鼠体重和肝指数均显著降低(P<0.05)。病理学HE染色结果显示:与正常组大鼠相比,模型组大鼠肝细胞内存在大量脂肪空泡及炎性因子浸润;与模型组大鼠相比,GB各治疗组及辛伐他汀组明显减少了大鼠肝脏大量的脂肪空泡及炎性因子浸润。病理学油红O染色结果显示:相较于正常组大鼠,模型组大鼠肝细胞内可看到大量橘红色脂滴;相较于模型组大鼠,GB各治疗组大鼠肝细胞内橘红色脂滴呈剂量依赖性减少。肝功能结果显示:模型组相较于正常组大鼠血清ALT和AST肝功能指标明显升高(P<0.05);辛伐他汀组和GB各治疗组相较于模型组大鼠ALT和AST指标显著下降(P<0.05)。脂代谢结果显示:相较于正常组,模型组大鼠肝脏及血清中LDL-C、TG及TC水平显著升高(P<0.05),HDL-C水平显著降低(P<0.05);与模型组大鼠相比,GB低、中、高剂量组和辛伐他汀组大鼠肝脏和血清中LDL-C、TG及TC水平明显降低(P<0.05),GB高剂量组和辛伐他汀组HDL-C水平

关键词：银杏内酯B 非酒精性脂肪性肝病内质网应激 perk/eif2α/atf4/chop信号通路

基于perk/eif2α/atf4/chop信号通路探讨银杏内酯B治疗代谢性脂肪性肝病的作用

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新中医 2023年第7期55卷 1-8页

作者：柳巧燕姚政武俊紫仝森杨秋琼熊光轶宋波云南中医药大学基础医学院云南昆明650500 云南省高校中医证候微观辨证重点实验室云南昆明650500

目的:通过动物实验验证银杏内酯B(GB)治疗代谢性脂肪性肝病(MAFLD)的作用是否与调控perk/eif2α/atf4/chop信号通路,抑制内质网应激,减少肝细胞凋亡及炎症反应相关。方法:72只雄性SD大鼠随机分为正常组,模型组,辛伐他汀组,GB低、中、高... 详细信息

目的:通过动物实验验证银杏内酯B(GB)治疗代谢性脂肪性肝病(MAFLD)的作用是否与调控perk/eif2α/atf4/chop信号通路,抑制内质网应激,减少肝细胞凋亡及炎症反应相关。方法:72只雄性SD大鼠随机分为正常组,模型组,辛伐他汀组,GB低、中、高剂量(GB-L、GB-M、GB-H)组(n=12),高脂高糖饲料喂养12周构建MAFLD模型(正常组除外)。治疗8周后,收集血清和肝组织。生化试剂盒检测血脂和肝脂[总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)]及肝功能[天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)];酶联免疫吸附法(ELISA)法检测血清和肝脏中的炎性因子[白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)]水平;HE染色、油红O染色观察肝组织病理学;Western blot法检测肝脏组织中GRP78、perk、p-eif2α、atf4、chop、Bcl-2和Bax的蛋白表达。结果:肝脏组织病理学显示,与正常组相比,模型组大鼠肝脏脂肪变性显著,与模型组相比,各治疗组脂肪变性情况有明显改善;生化指标和蛋白表达显示,与正常组相比,模型组大鼠肝脏及血清TC、TG、LDL-C、IL-1、IL-6、TNF-α,血清AST、ALT及肝脏GRP78、perk、p-eif2α、atf4、chop、Bax水平显著升高(Pperk、p-eif2α、atf4、chop、Bax水平显著降低(P0.05)。结论:GB对MAFLD具有治疗作用,其作用机制可能与调节perk/eif2α/atf4/chop信号通路抑制内质网应激,缓解肝细胞凋亡及炎症反应有关。

关键词：代谢性脂肪性肝病银杏内酯B 内质网应激 perk/eif2α/atf4/chop信号通路

基于perk/eif2α/atf4/chop通路探讨健骨颗粒对UMR-106细胞内质网应激凋亡的影响

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康复学报 2024年第1期34卷 34-43页

作者：陈赛楠周芬黄云梅林燕萍福建中医药大学中西医结合研究院福建福州350122 福建省中西医结合老年性疾病重点实验室福建福州350122 福建省中医药科学院骨质疏松证候基因组学重点研究室福建福州350003 福建中医药大学杂志社福建福州350122

目的探讨健骨颗粒含药血清对UMR-106成骨样细胞内质网应激ERS凋亡的影响和作用机制。方法选用UMR-106成骨样细胞,采用0、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05μmol/L不同浓度的GSK2606414(perk抑制剂)对细胞进行干预,采用CCK8法筛选GSK260641... 详细信息

目的探讨健骨颗粒含药血清对UMR-106成骨样细胞内质网应激ERS凋亡的影响和作用机制。方法选用UMR-106成骨样细胞,采用0、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05μmol/L不同浓度的GSK2606414(perk抑制剂)对细胞进行干预,采用CCK8法筛选GSK2606414最佳干预浓度。将生长状态较好的UMR-106细胞随机分为阴性对照组(NC组)、模型组(H_(2)O_(2)组)、健骨颗粒组(H_(2)O_(2)+JG组)和阳性对照组(H_(2)O_(2)+GSK2606414组)4组。NC组和H_(2)O_(2)组采用10%生理盐水血清干预12 h,H_(2)O_(2)+JG组采用10%健骨颗粒含药血清干预12 h,H_(2)O_(2)+GSK2606414组采用0.03μmol/L的GSK2606414和10%生理盐水血清干预12 h,除NC组外,其余各组在不更换新培养基的情况下,再分别加入10μmol/L H_(2)O_(2)干预12 h。采用激光共聚焦显微镜观察细胞内NC组和H_(2)O_(2)组GRP78和Caspase-12荧光表达情况,DCFH-DA检测活性氧(ROS)含量,激光共聚焦显微镜观察细胞内钙离子实时动态变化判断ROS/ERS模型是否成立。再采用An⁃nexin V-FITC/PI检测4组细胞晚期凋亡率,qPCR和Western blot检测4组ERS相关标志指标GRP78、perk、eif2α、atf4和chop mRNA转录水平和蛋白相对表达量。结果与0μmol/L组比较,0.03μmol/L的GSK2606414是干预UMR-106细胞12 h后对细胞活力没有影响的最大浓度,故使用该浓度作为后续H_(2)O_(2)+GSK2606414组的实验干预条件。与NC组相比,H_(2)O_(2)组ROS含量显著增高(Pperk、eif2α、atf4、chop mRNA转录水平和蛋白相对表达量均显著增高(Pperk、eif2α、atf4、chop mRNA转录水平(Pperk/eif2α/atf4/chop信号通路缓解内质网过度应激,降低成骨细胞凋亡率,发挥防治绝经后骨质疏松症的作用。

关键词：绝经后骨质疏松症内质网应激健骨颗粒 perk/eif2α/atf4/chop信号通路成骨细胞凋亡

基于内质网应激perk/eif2α/atf4/chop通路探讨枳葛口服液含药血清对乙醇诱导BRL-3A损伤的保护作用及机制研究

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世界科学技术-中医药现代化 2023年第11期25卷 3715-3723页

作者：黄晓平苟沙沙李波王晓栋刘友平李志魏嵋西南医科大学附属中医医院泸州646000 西南医科大学基础医学院泸州646000

目的基于内质网应激(Endoplasmic reticulum stress,ERS)信号通路perk/eif2α/atf4/chop探讨枳葛口服液含药血清对BRL-3A大鼠肝细胞损伤的保护作用及机制。方法(1)制备含药血清:SD雄性大鼠随机分为3组:枳葛口服液组、美他多辛组、正常组... 详细信息

目的基于内质网应激(Endoplasmic reticulum stress,ERS)信号通路perk/eif2α/atf4/chop探讨枳葛口服液含药血清对BRL-3A大鼠肝细胞损伤的保护作用及机制。方法(1)制备含药血清:SD雄性大鼠随机分为3组:枳葛口服液组、美他多辛组、正常组,分别予以枳葛口服液、美他多辛及生理盐水灌胃,连续干预5天,腹主动脉取血制备含药血清。(2)培养正常BRL-3A大鼠肝细胞,用不同浓度乙醇(1.0%、1.5%、2.0%、2.5%、3.0%、5.0%、7.0%、10.0%)干预细胞24 h后用CCK-8法测定各组细胞存活率。(3)BRL-3A大鼠肝细胞分为正常组,模型组,美他多辛组,枳葛口服液低、中、高剂量组(后简称为低剂量组、中剂量组、高剂量组)。24 h后测定各组细胞上清液中γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、乳酸脱氢酶(LDH)水平,CCK-8检测BRL-3A细胞存活率,Real-time PCR及Western blot检测各组细胞内perk/eif2α/atf4/chop通路相关mRNA及蛋白表达水平。结果(1)不同浓度乙醇(1.0%、1.5%、2.0%、2.5%、3.0%、5.0%、7.0%、10.0%)干预细胞24 h后,细胞存活率随着乙醇浓度的升高呈逐渐下降趋势,当乙醇浓度为5%时,细胞存活率明显下降(Pperk/eif2α/atf4/chop通路相关因子mRNA和蛋白的表达显著升高(Pperk/eif2α/atf4/chop信号通路有关。

关键词：枳葛口服液 BRL-3A细胞 perk/eif2α/atf4/chop信号通路内质网应激酒精性肝损伤

4-溴联苯醚对大鼠睾丸内质网应激perk/eif2α/atf4/chop通路影响的研究

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4-溴联苯醚对大鼠睾丸内质网应激PERK/eIF2α/ATF4/CHOP通路影响...

作者：王映翔贵州医科大学

学位级别：硕士

目的:研究4-溴联苯醚（4-BDE）对大鼠睾丸内质网应激perk/e IF2α/atf4/chop通路中相关蛋白的影响,从而探索4-BDE对雄性大鼠睾丸的影响及可能的机制。方法:SD雄性大鼠24只,随机分为4组:对照组、低剂量组、中剂量组、高剂量组,其中低、... 详细信息

目的:研究4-溴联苯醚（4-BDE）对大鼠睾丸内质网应激perk/e IF2α/atf4/chop通路中相关蛋白的影响,从而探索4-BDE对雄性大鼠睾丸的影响及可能的机制。方法:SD雄性大鼠24只,随机分为4组:对照组、低剂量组、中剂量组、高剂量组,其中低、中、高剂量组分别予以50mg/kg、100mg/kg、200mg/kg 4-BDE溶于玉米油中进行灌胃染毒,对照组给予同等量的纯玉米油灌胃,每天1次,连续30天。处死大鼠后取睾丸组织进行HE染色,TUNEL法检测睾丸组织中细胞凋亡,q-PCR检测睾丸组织中GRP78、perk、e IF2α、atf4、chop m RNA的表达,Western blot检测睾丸组织中GRP78、p-perk、p-e IF2α、atf4、chop蛋白的表达。结果:1.体重、睾丸重量及脏器系数:各组间体重、睾丸重量以及睾丸系数差异无统计学意义（P＞0.05）;2.睾丸病理检查:与对照组相比,中、高剂量组中光镜下见睾丸内各级生精细胞排列较为松散紊乱,生精小管管壁变薄,管腔中成熟精子数量减少,偶见生精小管内精原细胞、支持细胞减少或缺失;***结果:与对照组相比,各剂量组中大鼠睾丸组织中细胞凋亡指数明显增高,且随染毒剂量的增高凋亡指数呈上升趋势,差异具有统计学意义（P＜0.05）。各剂量组组间进行比较,与低剂量组相比,中、高剂量组睾丸组织中细胞凋亡指数增高且差异具有统计学意义（P＜0.05）,但高剂量组与中剂量组相比,睾丸组织中细胞凋亡指数差异无明显统计学意义（P＞0.05）;***结果显示,随着4-BDE染毒剂量的增加,GRP78、perk、e IF2α、atf4、chop m RNA表达水平呈升高趋势。与对照组相比,中、高剂量组GRP78、perk、atf4、e IF2α、chop m RNA表达水平明显升高,差异有统计学意义（P＜0.05）,低剂量组GRP78、e IF2α、chop m RNA表达升高,差异有统计学意义（P＜0.05）,但perk、atf4 m RNA升高不明显,差异无统计学意义（P＞0.05）。*** blot结果显示,与对照组相比,中、高剂量组GRP78、pperk、p-e IF2α、atf4、chop蛋白表达显著增加,差异有统计学意义（P＜0.05）,低剂量组GRP78、p-e IF2α、atf4、chop组蛋白表达水平增加,有统计学意义（P＜0.05）,p-perk表达稍降低,但差异无统计学意义（P＞0.05）。结论:4-BDE的暴露能使大鼠睾丸中细胞凋亡增多,生精上皮组织结构发生破坏。4-BDE能造成大鼠睾丸细胞内质网应激发生,并可能通过perk/e IF2α/atf4/chop信号通路诱导生殖细胞凋亡。

关键词： 4-溴联苯醚睾丸内质网应激 perk/eif2α/atf4/chop信号通路细胞凋亡

鬼针草乙酸乙酯提取物对内质网应激所致肝细胞损伤的保护作用研究

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中国中药杂志 2021年第15期46卷 3893-3899页

作者：郭曼琳马湘宇宫宇晴冯梦林赵豫菀段冷昕河南科技大学基础医学院河南洛阳471023

该研究旨在探讨鬼针草乙酸乙酯提取物对内质网应激所致的肝细胞损伤的保护作用及机制。衣霉素诱导L02细胞建立内质网应激损伤模型;四甲基偶氮唑盐(MTT)比色法检测鬼针草乙酸乙酯提取物对内质网应激所致L02细胞损伤的存活率;Western blo... 详细信息

该研究旨在探讨鬼针草乙酸乙酯提取物对内质网应激所致的肝细胞损伤的保护作用及机制。衣霉素诱导L02细胞建立内质网应激损伤模型;四甲基偶氮唑盐(MTT)比色法检测鬼针草乙酸乙酯提取物对内质网应激所致L02细胞损伤的存活率;Western blot法检测内质网应激信号通路蛋白葡萄糖调节蛋白78(GRP78)、蛋白激酶R样内质网激酶(perk)、真核生物翻译起始因子2α(eif2α)、转录因子激活蛋白4(atf4)、C/EBP同源蛋白(chop)、B细胞淋巴瘤/白血病基因2(Bcl-2)、Bcl-2结合抗凋亡基因(Bax)的表达水平,同时检测加入内质网应激抑制剂(4-苯基丁酸)和shRNA沉默chop因子后上述表达情况;免疫荧光法检测L02细胞中GRP78、perk、chop的表达水平。结果显示,鬼针草乙酸乙酯提取物显著提高内质网应激所致L02细胞损伤的存活率(Pperk、eif2α、atf4、chop、Bax表达水平显著降低(Pchop因子后,GRP78、perk、eif2α、atf4、chop、Bax表达水平显著降低(Pperk、chop表达情况与Western blot法检测结果一致。综上,鬼针草乙酸乙酯提取物对内质网应激所致的L02细胞损伤具有显著保护作用,其机制可能与抑制内质网应激,下调perk/eif2α/atf4/chop信号通路所介导的细胞凋亡有关。

关键词：鬼针草乙酸乙酯提取物内质网应激肝损伤 perk/eif2α/atf4/chop信号通路

异丙酚对脑缺血再灌注损伤大鼠内质网应激的影响及作用机制

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解剖科学进展 2023年第4期29卷 370-373页

作者：刘俊鹭郑晶晶中国人民解放军北部战区总医院麻醉科辽宁沈阳110016

目的探讨异丙酚对脑缺血再灌注(I/R)损伤大鼠的神经保护作用及机制。方法30只SD雄性大鼠随机分为假手术组(Sham)、缺血再灌注组(I/R)及异丙酚组,每组10只。采用Zea Longa评分评估神经功能损伤;HE染色观察大鼠大脑缺血区形态结构;流式细... 详细信息

目的探讨异丙酚对脑缺血再灌注(I/R)损伤大鼠的神经保护作用及机制。方法30只SD雄性大鼠随机分为假手术组(Sham)、缺血再灌注组(I/R)及异丙酚组,每组10只。采用Zea Longa评分评估神经功能损伤;HE染色观察大鼠大脑缺血区形态结构;流式细胞仪与TUNEL检测海马神经元凋亡率;免疫荧光检测葡萄糖调控蛋白78(GRP78)、C/EBP同源蛋白(chop)表达;Western blot检测脑组织内质网应激相应蛋白p-perk、p-eif-2a、atf4和chop的表达。结果与Sham组相比,I/R组大鼠神经功能评分明显升高、海马神经元凋亡率显著升高、p-perk、p-eif2α、atf4和chop蛋白表达明显上调;给予异丙酚治疗后,神经功能缺损评分、海马神经元凋亡率均显著降低,p-perk和p-eif2α、atf4和chop蛋白的表达降低。结论异丙酚通过抑制p-perk-p-elF2α-atf4-chop通路和内质网应激保护脑缺血再灌注损伤大鼠的脑神经。

关键词：异丙酚脑缺血再灌注损伤内质网应激 perk/eif2α/atf4/chop信号通路