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基于PDX模型进行癌症诊疗的进展

药物生物技术 2022年第5期29卷 528-532页

作者：胡可馨李梦玮徐寒梅胡加亮中国药科大学生命科学与技术学院江苏南京210013

肿瘤异质性是当前癌症研究中不可忽视的重要因素,精准医学为此提供了新的解决方法。随着多组学、基因组学、转录组学、代谢组学等信息统计及数据分析技术的发展,特别是直接进行原代肿瘤移植的人源肿瘤组织异种移植模型(Patient-derived ... 详细信息

肿瘤异质性是当前癌症研究中不可忽视的重要因素,精准医学为此提供了新的解决方法。随着多组学、基因组学、转录组学、代谢组学等信息统计及数据分析技术的发展,特别是直接进行原代肿瘤移植的人源肿瘤组织异种移植模型(Patient-derived xenograft,pdx)被广泛应用,为肿瘤患者的精准治疗奠定了基础。文章综述了pdx相关的进展,以及目前主要的pdx数据库资源共享平台,希望可以为肿瘤研究提供参考。

关键词： PDX模型精准医学肿瘤异质性个性化治疗免疫缺陷鼠 pdx数据库

荧光纳米颗粒对鼠PDX模型治疗及成像效率的研究

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荧光纳米颗粒对鼠PDX模型治疗及成像效率的研究

作者：彭天娇河南科技大学

学位级别：硕士

背景:在中国太行山脉走形的省份和地区,由于其独特的地势环境、生活方式、饮食习惯和基因易感性,造成高于普通人群的食管癌发生率,其中以食管鳞状细胞癌(Esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)最多见。发生食管癌后,患者会出现进行... 详细信息

背景:在中国太行山脉走形的省份和地区,由于其独特的地势环境、生活方式、饮食习惯和基因易感性,造成高于普通人群的食管癌发生率,其中以食管鳞状细胞癌(Esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)最多见。发生食管癌后,患者会出现进行性的吞咽困难,以粗硬质食物为著。吞咽时伴有胸骨后的烧灼感,多数患者会呕吐半透明的粘稠分泌物。食管癌是一种消化系统的恶性肿瘤,易通过门静脉转移至肝脏,通过血运循环转移至肺、骨、淋巴结,甚至脑、心包等。食管鳞癌的严重程度不仅取决于吞咽困难的程度,也取决于肿瘤远处转移是否造成器官危象。因此,精准诊疗对于临床分期、靶病灶的判定及生存预后至关重要。随着纳米技术的发展,纳米医药成为一种新技术、新方法助力肿瘤诊疗。生物响应性纳米系统在生物成像诊断、药物输送、组织工程和生物传感器等领域都展现出卓越的应用前景。通过对药物的修饰,在递送中“智能识别”,实现精准治疗。小分子荧光染料吲哚菁绿(ICG,Indocyanine Green),作为一种FDA唯一批准的近红外荧光染料,具有近红外(near-infrared,NIR)吸收和发射光谱的医用水溶性荧光染料,ICG的自荧光弱、干扰低、毒性小、亲和力高、易与蛋白结合形成非共价荧光复合物,但由于其具有漂白性,不能稳定、靶向成像,仅仅在术中用于局部注射显影成像。紫杉醇(PTX,Paclitaxel)是一种天然抗癌药物,在治疗食管鳞癌方面,是临床中广泛应用的抗肿瘤药物之一。但在治疗用药过程时,紫杉醇所含药物成分使不良反应发生机率较高,患者在用药后出现肝肾功能、消化系统、代谢功能异常、骨髓抑制、脱发等情况。在用药期间,由于严重的不良反应造成的不适感,会大大降低医从性。因此,提高药物靶向性,使其高浓度聚集于肿瘤微环境并杀灭肿块在治疗中具有极其重要的意义。目的:本研究应用纳米技术实现肿瘤组织的广泛清除,探索荧光纳米颗粒的肿瘤抑制及精准成像,并分别在分子、体外及动物层面,实现纳米颗粒的治疗和成像,以及安全性、有效性探索。方法:首先探索荧光纳米的最佳合成途径,采用溶剂挥发法对不同浓度的紫杉醇和吲哚菁绿对比,制备稳定纳米核心;接着将培养的KYSE 150细胞经反复冻融、超声处理后,差速离心法取得细胞膜及表面蛋白;利用考马斯亮蓝和Western Blot验证并对比全细胞组、细胞质组、细胞膜组及纳米颗粒组的细胞膜蛋白N-Cadherin及CD44v6的表达。将合成好的纳米颗粒,通过粒径仪、紫外分光光度计、透射电镜等方法进行表征。采用MTT实验找到紫杉醇和纳米颗粒的半数致死浓度,并将其应用于后续实验。细胞划痕实验中,分为对照组、紫杉醇组、纳米颗粒组,对比不同干预措施对细胞侵袭性的影响。通过对纳米材料不同浓度在小动物成像仪中,平均荧光强度的检测,摸索动物实验中最佳纳米颗粒浓度。取我院食管鳞癌手术新鲜组织样本,构建人源异种移植模型小鼠(pdx,patient-derived xenografts)模型,经尾静脉将纳米颗粒注射。通过小动物成像仪探索其成像效率。第35天脊椎脱臼法处死小鼠,通过瘤体大小对比对照组、单纯紫杉醇组、纳米颗粒组对肿瘤生长抑制作用。记录小鼠体重、肿瘤体积,验证该种纳米材料的毒性。利用眼眶采血,检测小鼠体内谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶、肌酐指标,证实该种纳米材料的安全性。结果:1.利用溶剂挥发法和反复挤压法,成功构建包裹紫杉醇和吲哚菁绿并具有肿瘤细胞膜涂层的纳米粒;2.MTT及划痕实验证实,包裹有细胞膜的纳米材料具有更好的生物相容性;纳米颗粒对比紫杉醇近似等效的肿瘤抑制效果;3.体内实验表明,荧光纳米颗粒在PDX模型中可实现肿瘤部位的精准成像;4.纳米颗粒组对比单纯化疗组,治疗效果无统计学差异;纳米颗粒治疗组小鼠体重略高于单纯化疗组,明显高于对照组,P<0.05。说明该种纳米材料不良反应及毒性低于单纯化疗组。5.纳米材料在治疗及成像方面均可达到较好靶向性。结论:1.这种构建负载药物治疗的方法具有安全性和有效性,可成为药物递送有价值的应用方法。2.纳米颗粒能够实现广泛、精准的肿瘤病灶测量,为术中引导及临床影像提供新思路。3.该种纳米材料具有药物负载的功能,因此该种纳米颗粒具有切缘治疗的发展潜能。

关键词：纳米材料荧光成像 PDX模型肿瘤治疗

基于PDX模型对丙泊酚调控NF-κB/HIF-1α信号通路抑制大肠癌进展的研究

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基于PDX模型对丙泊酚调控NF-κB/HIF-1α信号通路抑制大肠癌进展...

作者：姚刘旭绍兴文理学院

学位级别：硕士

背景和目的:结直肠癌(CRC)是一种通过基因和表观遗传改变逐步积累和发展而成的肿瘤性疾病。外科手术治疗是CRC最主要的治疗手段,全凭静脉麻醉和吸入麻醉是外科手术期间最常用的两种麻醉方式,有研究表明这两种麻醉方式对癌症患者的术后... 详细信息

背景和目的:结直肠癌(CRC)是一种通过基因和表观遗传改变逐步积累和发展而成的肿瘤性疾病。外科手术治疗是CRC最主要的治疗手段,全凭静脉麻醉和吸入麻醉是外科手术期间最常用的两种麻醉方式,有研究表明这两种麻醉方式对癌症患者的术后肿瘤复发、转移和预后有不同的影响,而前者麻醉后对肿瘤患者似乎更加有利。丙泊酚是临床最常用的全凭静脉麻醉药之一,其是否能降低肿瘤术后的复发和转移有待进一步研究明确。低氧诱导因子-1α(HIF-1α)是一个参与多种疾病发生发展过程的重要转录因子,受到包括核因子-κB(NF-κB)通路在内的多种信号通路的调控,NF-κB通路的过度激活是CRC的一个显著特征,磷酸化后NF-κB二聚体易位入核,促进HIF-1α的转录。本研究采用最接近临床实际的患者来源肿瘤异种移植模型(pdx),在体内和体外探讨丙泊酚能否抑制NF-κB/HIF-1α信号通路,从而对CRC发生和发展产生作用并明确其初步作用机制。方法:建立CRC pdx小鼠模型并传代至F3代,采用HE染色和免疫组织化学染色判定PDX模型的形态学和遗传学稳定性。选用pdx小鼠模型F3代进行腹腔注射丙泊酚,探究丙泊酚在体内的抗肿瘤作用。体外部分选择CRC细胞系(HCT116和SW480),在细胞培养液中添加不同浓度丙泊酚,以CCK-8实验检测丙泊酚对CRC细胞系的增殖作用。选择划痕愈合实验和Transwell实验评价丙泊酚对CRC细胞迁移和侵袭能力的影响。采用蛋白质印迹和免疫荧光实验等手段测定丙泊酚对CRC细胞系中NF-κB和HIF-1α的抑制作用,从而进一步明确丙泊酚对NF-κB和HIF-1α的调控效应。结果:(1)模型部分:CRC PDX模型的P-F3代肿瘤组织均为低分化肠癌,细胞形态、核型、密度均无明显变化;Ki67、NF-κB、HIF-1α均呈高表达(>80%),说明形态学和分子表型在早期传代过程中表达稳定。(2)体内部分:丙泊酚体内研究结果未得出明显的抑制肿瘤生长作用,肿瘤体积和大小差异无明显统计学意义(P=0.7198),但丙泊酚处理组相较于空白对照组NF-κB、HIF-1α在细胞核内表达减少,细胞形态、核型以及Ki67表达无明显变化。(3)体外部分:丙泊酚对CRC细胞系(HCT116和SW480)均有明显抑制细胞增殖、迁移和侵袭能力,且与对照组相比较差异有统计学意义(P<0.0001);两种细胞系中NF-κB、HIF-1α的表达水平均随着丙泊酚浓度增高而逐渐降低,主要为细胞核内表达减少,与第二部分结果一致。在分别激活和抑制NF-κB后,HIF-1α表达随之改变。进一步研究显示,丙泊酚能够抑制被LPS激活的NF-κB、HIF-1α的表达,作用类似于NF-κB抑制剂Bay117082(P<0.0001)。结论:腹腔注射丙泊酚未能观察到显著的抑癌效应;丙泊酚在体外能显著抑制CRC细胞(HCT116和SW480)的增殖、迁移和侵袭,并且具有剂量依赖性,可能通过参与NF-κB/HIF-1α信号通路的调控发挥作用。

关键词：结直肠癌 PDX模型丙泊酚核因子-κB 低氧诱导因子-1α

基于pdx肝癌模型的原位注射PD-1敲除T细胞免疫治疗疗效的研究

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基于PDX肝癌模型的原位注射PD-1敲除T细胞免疫治疗疗效的研究

作者：罗建伟中南大学

学位级别：硕士

目的:利用肝癌pdx小鼠模型,研究PD-1基因敲除T细胞在肿瘤内注射的治疗疗效。方法:1、利用免疫缺陷小鼠(NCG小鼠)和患者来源的肝癌细胞,建立肝癌异种移植模型(PDX模型)。2、Crispr/Cas9基因编辑技术将健康人T细胞PD-1基因敲除。将pdx肝... 详细信息

目的:利用肝癌pdx小鼠模型,研究PD-1基因敲除T细胞在肿瘤内注射的治疗疗效。方法:1、利用免疫缺陷小鼠(NCG小鼠)和患者来源的肝癌细胞,建立肝癌异种移植模型(PDX模型)。2、Crispr/Cas9基因编辑技术将健康人T细胞PD-1基因敲除。将pdx肝癌模型分为PD-1敲除基因编辑T细胞治疗组、无基因编辑T细胞治疗对照组和PBS对照组,将编辑后PD-1敲除T细胞注入肿瘤内,对比组分别将无基因编辑T细胞或PBS注射至肿瘤内,比较实验组与对照组PDX模型肿瘤对T细胞治疗的反应。同时为了探究治疗后各组动物模型体内和肿瘤内T淋巴细胞亚群的分布,通过流式细胞术与多重免疫组化分析小鼠外周血、肿瘤、脾脏的T淋巴细胞亚群的比例。结果:经过Crispr/Cas9基因编辑敲除PD-1的T细胞在肝癌PDX模型中能够显著抑制肿瘤增长,其中对照组PBS组在15天达到肿瘤1600mm,无基因编辑T细胞治疗对照组在15天达到1000mm,而PD-1基因敲除编辑T细胞治疗实验组在15天仅达到500mm。除此之外,PD-1基因敲除编辑T细胞治疗后能够使PDX模型动物体内耗竭性的免疫亚群(Treg、PD-1-CD8+、Tim3-CD8+等)表达显著减少,而免疫活化T细胞亚群(HLA-DR、CD69+)与杀伤型T细胞亚群表达显著增多。结论:通过基因编辑敲除PD-1很大程度上改善了T细胞的免疫功能,逆转了PD-1的负性免疫抑制作用,减少T细胞耗竭,提高T细胞对肿瘤的杀伤能力,为探索实体肿瘤的T细胞治疗研究提供了实验基础。图11幅,表4个,参考文献59篇

关键词： PDX模型基因编辑 Crsipr/Cas9 免疫治疗 PD-1 肿瘤免疫微环境肝癌

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PDX模型在肿瘤转化医学中的应用与发展

中华胃肠外科杂志 2017年第5期20卷 596-600页

作者：王振强朱正纲上海交通大学医学院附属瑞金医院胃肠外科 200025 上海消化外科研究所

新型药物的研发是肿瘤转化医学研究的重要组成部分，临床前动物模型的建立与应用是新型药物研发和鉴定的关键与核心。人源肿瘤组织来源移植瘤模型（PDX模型）由于能够相对准确地反映原始肿瘤异质性及遗传信息多样性，从而可更准确地预... 详细信息

新型药物的研发是肿瘤转化医学研究的重要组成部分，临床前动物模型的建立与应用是新型药物研发和鉴定的关键与核心。人源肿瘤组织来源移植瘤模型（PDX模型）由于能够相对准确地反映原始肿瘤异质性及遗传信息多样性，从而可更准确地预测新型药物的临床疗效。PDX模型多通过外科手术、活检或过滤恶性胸腹水等方法获取部分原发或转移肿瘤组织，进一步处理后移植到免疫缺陷小鼠成瘤，处死取瘤，逐渐传代移植。接种裸鼠品系、肿瘤移植方式及移植部位均可对PDX模型的稳定性造成影响。大量研究表明，pdx肿瘤模型无论在病理组织结构、基因谱表达水平还是基因拷贝数突变等方面，均与原移植肿瘤保持较高一致性。PDX模型可稳定且准确地预测药物的有效性、筛选化疗药物敏感或耐药标记物以及对经典肿瘤化疗方案提供了优化方法。但PDX模型仍存在以手术切除为主要来源、构建时间过长、构建成功率不稳定和不能用于筛选免疫相关类药物等局限性。本文就PDX模型构建模式、模型特色、在肿瘤转化医学中的应用与发展予以系统阐述。

关键词：转化医学肿瘤 PDX模型

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去势抵抗性前列腺癌PDX模型研究进展

中国实验动物学报 2021年第2期29卷 230-235页

作者：税雪许荣赵菊梅师长宏延安大学医学院陕西延安716000 空军军医大学实验动物中心西安710032

去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)具有较高的发病率和死亡率,是前列腺癌的主要临床特征,且预后较差。建立具有CRPC特征的肿瘤病人临床手术标本异种移植(patient-derived xenograft,pdx)模型对于前列腺癌... 详细信息

去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)具有较高的发病率和死亡率,是前列腺癌的主要临床特征,且预后较差。建立具有CRPC特征的肿瘤病人临床手术标本异种移植(patient-derived xenograft,pdx)模型对于前列腺癌研究具有重要的意义。本文重点综述了多种CRPC PDX模型的主要表型特征,包括激素非依赖表型、雄激素受体相关表型和神经内分泌表型,以及病理生理学特征,以期为CRPC的发生机制和靶向药物筛选研究提供良好的实验工具。

关键词：去势抵抗性前列腺癌 PDX模型雄激素受体神经内分泌分化

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基于PDX模型的胃癌个体化治疗研究进展

中国肿瘤临床 2018年第18期45卷 922-925页

作者：徐农徐馨毛晨宇滕理送浙江大学医学院附属第一医院肿瘤内科杭州市310009

胃癌是全球尤其是东亚地区高发恶性肿瘤之一,在中国60%的患者初诊时即为进展期且异质性强、传统治疗疗效低,故需要更精准的治疗方案。目前,缺乏快速有效的筛选与验证平台是肿瘤精准治疗的瓶颈。人源肿瘤异种移植瘤(patient derived tumo... 详细信息

胃癌是全球尤其是东亚地区高发恶性肿瘤之一,在中国60%的患者初诊时即为进展期且异质性强、传统治疗疗效低,故需要更精准的治疗方案。目前,缺乏快速有效的筛选与验证平台是肿瘤精准治疗的瓶颈。人源肿瘤异种移植瘤(patient derived tumor xenograft,pdx)模型已在多种类型的肿瘤中被证实是研究肿瘤生物学及评价抗肿瘤药物疗效的有效平台。本文将从三个层面对PDX模型在胃癌个体化治疗中研究进展进行综述,包括pdx在临床前药物疗效评估中的作用,pdx对生物标志物的鉴定及耐药机制研究,以及pdx在人-鼠联合临床试验中的作用。

关键词：胃癌 PDX模型精准治疗

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基于PDX模型的胃癌转移相关基因研究进展

中国实验动物学报 2019年第5期27卷 663-667页

作者：王洁赵菊梅魏晓丽师长宏延安大学医学院延安716000 空军军医大学实验动物中心西安710032

基于临床肿瘤标本的胃癌异种移植模型(patient derived gastric cancer xenograft,PDGCX)较好地保持了原发肿瘤的异质性,进一步建立模拟临床特征的个体化转移模型对于胃癌研究具有重要意义。本文就PDGCX转移模型的建立方法、影响因素和... 详细信息

基于临床肿瘤标本的胃癌异种移植模型(patient derived gastric cancer xenograft,PDGCX)较好地保持了原发肿瘤的异质性,进一步建立模拟临床特征的个体化转移模型对于胃癌研究具有重要意义。本文就PDGCX转移模型的建立方法、影响因素和评价指标进行综述,归纳筛选胃癌转移相关基因的方法,最终分析PDGCX模型在胃癌治疗靶点的鉴定和转移潜能标志物筛选方面的应用。

关键词：胃癌 PDX模型转移基因

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PDX模型在肺癌靶向治疗中的应用进展

肿瘤药学 2023年第6期13卷 666-674页

作者：刘敏琪谢宜君李朵湖南师范大学医学院小分子靶向药物研究与创制湖南省重点实验室湖南长沙410013

肺癌是最常见的肿瘤之一,也是全球癌症死亡的主要原因。近几十年来,肺癌治疗药物的研发及新的肺癌早期诊断生物标志物的开发都取得了重大进展,但传统的临床前模型即细胞系模型用于肺癌诊断和后期疗效评估仍有许多不足。目前,肺癌的临床... 详细信息

肺癌是最常见的肿瘤之一,也是全球癌症死亡的主要原因。近几十年来,肺癌治疗药物的研发及新的肺癌早期诊断生物标志物的开发都取得了重大进展,但传统的临床前模型即细胞系模型用于肺癌诊断和后期疗效评估仍有许多不足。目前,肺癌的临床前研究主要依赖患者来源的肿瘤异种移植(pdx)模型进行药物筛选、联合临床试验和个性化医疗策略的临床前评估。本文概述了PDX模型的建立及其特征,并讨论了其在肺癌临床前治疗中的应用。

关键词：肺癌 PDX模型药物治疗