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Down-regulation of the Smad signaling by circZBTB46 via the Smad2-pdlim5 axis to inhibit type I collagen expression

Journal of Geriatric Cardiology 2023年第6期20卷 431-447页

作者： Jing YU Wen-Zhao YAN Xin-Hua ZHANG Bin ZHENG Wen-Sen PAN Zhan YANG Hong ZHANG Zi-Yuan NIE Ying MA Yang BAI Long ZHANG Dan-Dan FENG Jin-Kun WEN Department of Biochemistry and Molecular Biology Hebei Medical UniversityShijiazhuangChina Second Department of Respiratory and Critical Care Medicine the Second Hospital of Hebei Medical UniversityShijiazhuangChina Department of Infectious Diseases the Third Hospital of Hebei Medical UniversityShijiazhuangChina Institution of Chinese Integrative Medicine Hebei Medical UniversityShijiazhuangChina Department of Urology the Second Hospital of Hebei Medical UniversityShijiazhuangChina Department of Hematology the Second Hospital of Hebei Medical UniversityShijiazhuangChina Department of Biochemistry and Molecular Biology Binzhou Medical UniversityYantaiChina

BACKGROUND Abnormal type I collagen(COL1)expression is associated with the development of many cardiovascular diseases.The TGF-beta/Smad signaling pathway and circRNAs have been shown to regulate COL1 gene expression,but the underlying molecular mechanisms are still not fully understood.METHODS Gain-and loss-of-function experiments were prformed to study the effect of circZBTB46 on the expression of alpha 2 chain of type I collagen(COL1A2).Co-immunoprecipitation assay was performed to observe the interaction between two proteins.RNA immunoprecipitation assay and biotin pull-down assay were performed to observe the interaction of circZBTB46 with pdlim5.RESULTS In this study,we investigated the role of circZBTB46 in regulating COL1A2 expression in human vascular smooth muscle cells(VSMCs).We found that circZBTB46 is expressed in VSMCs and that TGF-beta inhibits circZBTB46 formation by downregulating KLF4 expression through activation of the Smad signaling pathway.CircZBTB46 inhibits the expression of COL1A2 induced by TGF-beta.Mechanistically,circZBTB46 mediates the interaction between Smad2 and pdlim5,resulting in the inhibition of Smad signaling and the subsequent downregulation of COL1A2 expression.Furthermore,we found that the expression of TGFbeta and COL1A2 is decreased,while circZBTB46 expression is increased in human abdominal aortic aneurysm tissues,indicating that circZBTB46-mediated regulation of TGF-beta/Smad signaling and COL1A2 synthesis in VSMCs plays a crucial role in vascular homeostasis and aneurysm development.CONCLUSIONS CircZBTB46 was identified as a novel inhibitor of COL1 synthesis in VSMCs,highlighting the importance of circZBTB46 and pdlim5 in regulating TGF-beta/Smad signaling and COL1A2 expression.

关键词： pdlim5 Smad2 homeostasis

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细胞骨架相关蛋白pdlim5在人成纤维细胞内的定位及调控作用

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中国临床解剖学杂志 2022年第5期40卷 536-540页

作者：黄小兰彭彦杨宇超樊庭宇孙冰 Asmat Ullah Khan 戴景兴欧阳钧钟世镇南方医科大学基础医学院人体解剖学教研室暨广东省医学生物力学重点实验室广州510515

目的研究细胞骨架相关蛋白pdlim5在人成纤维细胞内的定位及其调控作用。方法通过慢病毒转染下调pdlim5在人成纤维细胞中的表达后,进行CCK8细胞增殖实验、细胞划痕实验、Transwell迁移实验来检测pdlim5对细胞增殖和运动迁移能力的影响,... 详细信息

目的研究细胞骨架相关蛋白pdlim5在人成纤维细胞内的定位及其调控作用。方法通过慢病毒转染下调pdlim5在人成纤维细胞中的表达后,进行CCK8细胞增殖实验、细胞划痕实验、Transwell迁移实验来检测pdlim5对细胞增殖和运动迁移能力的影响,通过免疫荧光染色来观察pdlim5的亚细胞定位。结果下调pdlim5表达后抑制了人成纤维细胞的增殖、运动和迁移能力,免疫荧光发现pdlim5主要表达在细胞质并定位于微丝。结论 pdlim5定位于细胞骨架微丝,下调pdlim5表达可抑制人成纤维细胞的增殖、运动和迁移能力。

关键词：人成纤维细胞 pdlim5 微丝细胞骨架相关蛋白

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胃癌中pdlim5的表达及临床意义

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临床与实验病理学杂志 2021年第10期37卷 1237-1240页

作者：张邢松沈蓉缪小兵江苏省南通市肿瘤医院(南通大学附属肿瘤医院)病理科南通226361

目的探讨pdlim5(PDZ and LIM domain 5)在胃癌中的表达及临床意义。方法采用免疫组化EnVision法检测212例胃癌组织中pdlim5的表达,分析其与胃癌临床病理特征的关系;利用Kaplan-Meier Plotter数据平台分析pdlim5 mRNA表达与胃癌患者总生... 详细信息

目的探讨pdlim5(PDZ and LIM domain 5)在胃癌中的表达及临床意义。方法采用免疫组化EnVision法检测212例胃癌组织中pdlim5的表达,分析其与胃癌临床病理特征的关系;利用Kaplan-Meier Plotter数据平台分析pdlim5 mRNA表达与胃癌患者总生存期(overall survival,OS)的关系;采用Kaplan-Meier生存曲线分析pdlim5蛋白表达与212例胃癌患者OS的关系。结果pdlim5在胃癌组织中的表达(H-score 196.3±4.886)显著高于癌旁胃黏膜组织(H-score 148.7±4.628)(Ppdlim5表达与错配修复蛋白的表达相关:其在错配修复正常型胃癌患者中的表达高于错配修复缺陷型患者(P=0.007)。但pdlim5表达与胃癌患者性别、年龄、Lauren分型、pT分期、脉管侵犯、神经侵犯、淋巴结转移、pTNM分期以及肿瘤直径及EBV编码的小RNA(Epstein-Barr virus-encoded small RNA,EBER)表达无关(P均>0.05)。Kaplan-Meier Plotter数据库中7个基因芯片数据显示:pdlim5 mRNA高表达患者较低表达患者OS明显缩短(P均5)。Kaplan-Meier生存曲线显示pdlim5蛋白表达与患者OS无关(P=0.761)。结论pdlim5在错配修复正常型胃癌患者中的表达高于错配修复缺陷型患者。pdlim5 mRNA高表达患者较低表达患者OS明显缩短。

关键词：胃肿瘤 pdlim5 错配修复免疫组织化学

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pdlim5甲基化特异性改善产前应激雄性子代大鼠抑郁样行为

PDLIM5甲基化特异性改善产前应激雄性子代大鼠抑郁样行为

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作者：张思思西北大学

学位级别：硕士

研究目的:产前应激（Prenatal Stress,PS）可导致子代出现抑郁样行为,而pdlim5与精神障碍的发病有关。本研究旨在探讨pdlim5在PS子代大鼠抑郁样行为中的作用及其机制。研究方法:本实验采用60日龄SD大鼠（雌性230-250g,雄性280-350g）,每... 详细信息

研究目的:产前应激（Prenatal Stress,PS）可导致子代出现抑郁样行为,而pdlim5与精神障碍的发病有关。本研究旨在探讨pdlim5在PS子代大鼠抑郁样行为中的作用及其机制。研究方法:本实验采用60日龄SD大鼠（雌性230-250g,雄性280-350g）,每晚20:30以雌雄3:1的比例合笼,第二日早上8:00前对雌鼠进行阴道涂片检查,若检测到精子呈阳性后将其放入单笼饲养。将怀孕母鼠随机分为两组:对照组（CON）与PS组,在孕晚期即临产前7天进行束缚应激。子鼠产后第21天母子分离并按性别分笼后并开始给药,子鼠分组如下:CON组、PS组、PS+生理盐水组（PS+NS）、PS+pdlim5组、PS+pdlim5 sh RNA组、PS+5-aza D组。在干预组每天对PS子鼠双侧海马区注射等量pdlim5、生理盐水、pdlim5 sh RNA或PS+5-aza D,连续注射三天。术后七天,采用蔗糖偏好试验（SPT）和强迫游泳试验（FST）评定抑郁样行为。采用q RT-PCR和Western Bloting方法检测子代大鼠海马pdlim5的m RNA和蛋白表达水平。另外,采用免疫组织化学方法检测pdlim5基因启动子区甲基化状况,并对其进行亚硫酸盐定序分析。研究结果:1.在SPT实验中,较CON组,PS组糖水偏好所占百分比明显下降;在FST实验中PS组不动时间明显延长,而子鼠腹腔注射5-aza D后发现,5-aza D可逆转PS子鼠抑郁样行为,雌雄子代无明显差异（p＞0.05）;2.Western Bloting和q RT-PCR结果显示,较CON组,PS雄性组海马区的pdlim5m RNA和蛋白表达水平均明显降低,而雌性pdlim5 m RNA和蛋白表达水平无明显差异,显示雄性和雌性子代有性别差异（p＜0.05）;3.亚硫酸盐测序结果显示,PS雄性子鼠海马区pdlim5启动子区DNA甲基化水平显著增加,而雌性子鼠海马区pdlim5启动子区DNA甲基化水平无改变,显示雄性和雌性子代有性别差异（p＜0.05）。结论:pdlim5能显著改善雄性和雌性PS子代大鼠的抑郁样行为,而pdlim5启动子区甲基化仅在雄性PS子代大鼠中观察到,表明pdlim5启动子区甲基化引起的子代大鼠抑郁机制存在性别差异,然而雌性大鼠的反应机制值得我们进一步研究探讨。

关键词：产前应激（PS）甲基化 pdlim5 抑郁样行为子代

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pdlim5及BCAT1在非小细胞肺癌中的作用及分子机制

PDLIM5及BCAT1在非小细胞肺癌中的作用及分子机制

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作者：林秀敏中国医科大学

学位级别：硕士

目的:肺癌的发病率和死亡率位居世界首位。2018年全球有约210万例新增肺癌病例和176万例肺癌死亡病例,肺癌死亡病例大约占癌症死亡病例的五分之一(18.4%)。非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌中最常见的组织学类型。近年来NSCLC晚期患者得益于... 详细信息

目的:肺癌的发病率和死亡率位居世界首位。2018年全球有约210万例新增肺癌病例和176万例肺癌死亡病例,肺癌死亡病例大约占癌症死亡病例的五分之一(18.4%)。非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌中最常见的组织学类型。近年来NSCLC晚期患者得益于吉非替尼和厄洛替尼(erlotinib)等靶向药物,其生存时间和生存质量均得到改善。尽管如此,仍然需要对肺癌的发生发展机制进行深入研究,发现更多的早期诊断方法以及靶向治疗药物。pdlim5是PDZ-LIM蛋白家族中的一员,其氨基端含有一个PDZ结构域,羧基端含有3个LIM结构域。PDZ和LIM结构域介导蛋白之间的相互作用。已有研究证实pdlim5调控膜相关蛋白和细胞骨架蛋白的信号转导过程。pdlim5在乳腺癌,胃癌和前列腺癌等肿瘤中异常表达并调控肿瘤的进展。但是pdlim5在NSCLC中的作用机制尚未报道。支链氨基酸转移酶(branched-chain amino acid transaminases,BCATs)能够催化支链氨基酸的转氨基反应,并使其转化为支链α-丙酮酸盐和谷氨酸盐。BCATs包含两个重要的同工酶,分别为细胞质支链氨基酸转移酶(BCTA1)以及线粒体支链氨基酸转移酶(BCAT2)。二者在许多肿瘤中均有发现。有文献报道,BCAT1在肝癌,乳腺癌和宫颈癌等癌症细胞中表达上调,并促进肿瘤细胞的增殖和侵袭。但是BCAT1在肺癌中的作用机制尚不明确。在本次研究中我们将探究pdlim5和BCAT1在肺癌组织及正常肺泡组织中表达含量,并分析其在肺癌中的临床意义。并就pdlim5和BCAT1对肺癌细胞生物学功能的影响以及潜在的分子生物学机制进行进一步研究。研究方法:免疫组化检测人类肺癌组织及肺正常组织中pdlim5和BCAT1表达情况,并分析临床意义。获取来自Oncomine和TCGA的数据,分析pdlim5和BCAT1在肺正常组织以及肺癌组织中mRNA表达量变化和患者生存率等信息。MTT实验和集落形成实验检测pdlim5和BCAT1表达差异对NSCLC细胞增殖能力影响。Transwell凝胶侵袭实验检测pdlim5和BCAT1表达差异对NSCLC细胞侵袭能力影响。流式细胞凋亡实验检测pdlim5表达差异对erlotinib诱导的NSCLC细胞凋亡情况的影响。RT-PCR和Western blot实验检测正常肺泡上皮细胞以及NSCLC细胞中pdlim5和BCAT1的表达差异。分析pdlim5表达差异对增殖相关蛋白和Hippo信号通路相关指标表达的影响,以及BCAT1表达差异对Wnt信号通路及其下游指标表达的影响。统计分析采用SPSS 16.0软件。通过Kaplan-Meier法绘制患者的生存曲线,两组生存曲线差异间比较应用Log-rank检验法。实验组与对照组数据均采用Student’s t-test检验方法进行分析。P5表示存在统计学意义。结果:1.免疫组化结果显示与正常组织相比pdlim5表达量在肺癌中显著提高。肺癌患者中pdlim5表达量与患者高TNM分期(p=0.002),高T分级(p=0.0013)以及淋巴结转移(p=0.001)显著相关。Western blot结果显示pdlim5在NSCLC细胞中表达水平显著高于正常细胞。MTT及集落形成实验结果显示pdlim5促进NSCLC增殖和集落形成。流式凋亡结果显示,pdlim5抑制erlotinib诱导的NSCLC细胞凋亡。Transwell凝胶侵袭实验结果显示,pdlim5显著提高NSCLC侵袭能力。pdlim5表达水平改变后,通过Western blot检测cyclin E,p21,YAP,TAZ,LATS1和p-LATS1蛋白水平变化。结果显示pdlim5上调后cyclin E,YAP,TAZ表达水平显著上调,p21和p-LATS1表达水平显著下调。反之亦然。2.免疫组化结果显示BCAT1在肺癌组织中高表达。在肺癌患者中BCAT1表达量与患者高TNM分期(p=0.0149)和淋巴结转移(p=0.0172)显著相关。Western blot和RT-PCR结果显示BCAT1在NSCLC细胞中表达水平显著高于肺泡正常上皮细胞。MTT及集落形成实验结果显示,BCAT1显著提高NSCLC增殖和集落形成能力。Transwell凝胶侵袭实验结果显示,BCAT1显著提高NSCLC侵袭能力。BCAT1表达水平改变后,通过Western blot检测Wnt信号通路下游靶基因蛋白水平变化。实验结果显示,上调BCAT1表达含量后cyclin D1,c-myc,MMP7和active-β-catenin表达上调;p27,E-cadherin和p-β-catenin表达下调。BCAT1下调结果与此相反。结论:pdlim5促进NSCLC增殖和侵袭;pdlim5抑制由erlotinib的NSCLC细胞凋亡;pdlim5抑制Hippo通路并

关键词： NSCLC pdlim5 BCAT1 Hippo Wnt/β-catenin

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喹硫平对双相抑郁障碍患者的疗效及外周血pdlim5表达影响研究

喹硫平对双相抑郁障碍患者的疗效及外周血PDLIM5表达影响研究

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作者：肖佳维武汉大学

学位级别：硕士

背景:双相障碍是临床上非常常见的一类精神疾病,以情绪高涨和抑郁交替出现为主要特征,其中抑郁发作较躁狂发作及轻躁狂更为常见。目前双相抑郁障碍的药物治疗包括使用抗抑郁药、锂盐、非典型抗精神病药（例如喹硫平和奥氮平）和抗惊厥... 详细信息

背景:双相障碍是临床上非常常见的一类精神疾病,以情绪高涨和抑郁交替出现为主要特征,其中抑郁发作较躁狂发作及轻躁狂更为常见。目前双相抑郁障碍的药物治疗包括使用抗抑郁药、锂盐、非典型抗精神病药（例如喹硫平和奥氮平）和抗惊厥药（例如丙戊酸盐,拉莫三嗪）。研究表明pdlim5在介导双相抑郁障碍的发病机制中起着重要作用,然而目前尚无明确的研究证明pdlim5在双相抑郁障碍患者中表达量的变化是否是由药物的特殊药理作用所致。目的:喹硫平作为双相抑郁障碍的主要临床用药,本研究主要是研究喹硫平治疗对双相抑郁障碍患者的疗效及外周血pdlim5 mRNA表达的影响。方法:对健康对照组（n=27）,双相抑郁障碍患者组（n=23）在喹硫平治疗前进行蒙哥马利和阿斯伯格抑郁评定量表（Montgomery and Asperger Depression Rating Scale;MADRS）量表评估,同时检测外周血中pdlim5 mRNA表达量水平,双相抑郁障碍组患者给予喹硫平治疗,分别在治疗2、4和8周再次进行MADRS评估,同时检测外周血pdlim5 mRNA的表达量。结果:在喹硫平治疗2周和4周后,双相抑郁障碍患者组MADRS评分与治疗前相比无明显统计学意义（P＞0.05）;在喹硫平治疗8周后,双相抑郁患者组MADRS评分明显下降,与治疗前相比差异具有统计学意义（P＜0.0001）。在喹硫平治疗前,双相抑郁障碍患者组外周血中pdlim5 mRNA水平显著低于健康对照组（P=0.0035）,在喹硫平治疗2周和4周后,双相抑郁患者组外周血pdlim5 mRNA表达量与治疗前相比无明显变化,在喹硫平治疗8周后双相抑郁患者患者组外周血pdlim5 mRNA表达量增加,与治疗前相比差异具有统计学意义（P=0.039）。喹硫平治疗前后双相障碍患者组MADRS总分与外周血pdlim5 mRNA表达水平无明显相关性,差异无统计学意义（P＞0.05）。结论:喹硫平可以有效改善双相抑郁障碍患者的抑郁症状,但不影响外周血pdlim5表达水平变化。

关键词：双相抑郁障碍 pdlim5 外周血喹硫平

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慢性尼古丁暴露调控miR-21/pdlim5减轻急性脑缺血血脑屏障损伤

慢性尼古丁暴露调控miR-21/Pdlim5减轻急性脑缺血血脑屏障损伤

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作者：董佳丽苏州大学

学位级别：硕士

急性脑卒中是高发病、高致死、高致残和多并发的神经疾病之一,其中缺血性卒中最为常见。保护血脑屏障的完整性能够有效的减轻脑缺血损伤和溶栓时脑出血。因此,研究减轻急性脑缺血后BBB损伤的机制具有重要意义。NIH临床研究结果表明,吸... 详细信息

急性脑卒中是高发病、高致死、高致残和多并发的神经疾病之一,其中缺血性卒中最为常见。保护血脑屏障的完整性能够有效的减轻脑缺血损伤和溶栓时脑出血。因此,研究减轻急性脑缺血后BBB损伤的机制具有重要意义。NIH临床研究结果表明,吸烟患者的溶栓出血率低于非吸烟患者。我们的前期研究结果显示,慢性尼古丁暴露可显著降低急性脑缺血引起的BBB损伤,然而具体机制尚不清楚。值得注意的是,尼古丁可以在动物水平上调血浆中的miR-21和显著降低脑内pdlim5的表达。因此我们推测,慢性尼古丁暴露可通过调控miR-21/pdlim5信号通路来减轻急性脑缺血后BBB的损伤。对pdlim5下游信号分子的相关研究显示,抑制pdlim5可显著提高TGF-β、Smad3的表达。另一方面,纤溶酶原激活抑制剂(PAI-1)可失活tPA,进而减轻泄露到脑实质的tPA对BBB的损伤。综上,我们提出假设:慢性尼古丁暴露通过影响miR-21/pdlim5信号通路,进而调控TGF-β、Smad3的表达和PAI-1的表达,减轻急性脑缺血BBB的损伤,降低tPA溶栓后的脑出血率。目的:通过建立小鼠局灶性脑缺血模型,研究慢性尼古丁暴露对miR-21/pdlim5的调控及对急性脑缺血BBB损伤的改善作用,从而揭示慢性尼古丁暴露减轻急性脑缺血后BBB损伤的分子机制。方法:采用7-9周龄的SPF级别雄性C57BL/6小鼠和pdlim5基因敲除小鼠。建立小鼠大脑中动脉栓塞(MCAO)模型,缺血90 min,再灌注45 min。实验动物分成 6 大组:(1)WT 鼠+Saline+MCAO 组;(2)WT 鼠+Nicotine+MCAO 组;(3)pdlim5-/-鼠+Saline+MCAO 组;(4)WT 鼠+Saline+pdlim5-AAV/NC 组;(5)WT 鼠+Nicotine+pdlim5-AAV/NC 组;(6)WT 鼠+miR-21 mimics+MCAO 组。尼古丁/saline在MCAO手术前皮下注射给药14天;pdlim5-AAV/NC在尼古丁/saline给药前7天通过脑立体定位注射到纹状体;miR-21 mimics在MCAO手术前24 h通过脑立体定位注射到侧脑室。在再灌注前经尾静脉注入伊文斯蓝(EB),EB循环45 min后通过心脏灌流的方式处死小鼠,整脑切片后取组织提取EB。通过检测EB和IgG泄露判断血脑屏障的完整程度;通过Western blot检测pdlim5、occludin、TGF-β、Smad3/p-smad3 和 PAI-1 蛋白水平的表达;通过Immunofluorescence 检测 pdlim5、occludin、TGF-β、Smad 和 PAI-1 的形态及表达;通过qPCR检测miR-21和pdlim5的mRNA表达。细胞实验部分,对bEND3细胞进行糖氧剥夺(OGD)处理2 h,检测FITC-dextran渗透率。并通过Western blot检测 pdlim5、occludin 蛋白水平的表达;通过 Immunofluorescence 检测 TGF-β、pSmad的形态及表达;通过qPCR检测miR-21和pdlim5的mRNA表达。结果:急性脑缺血90min后,紧密连接蛋白occludin降解,急性脑缺血后pdlim5表达升高,TGF-β、p-smad、PAI-1的表达下降。pdlim5-/-鼠在急性脑缺血后较WT鼠BBB损伤减轻。注射pdlim5-AAV的小鼠BBB出现损伤,而慢性尼古丁暴露可以减轻pdlim5过表达引起的BBB损伤。用miR-21 mimics增强内源性miR-21的功能,可以降低急性脑缺血后pdlim5表达升高。结论:慢性尼古丁暴露通过影响miR-21/pdlim5信号通路,进而调控TGF-β/Smad3和PAI-1的表达,减轻急性脑缺血引起的BBB损伤。

关键词：急性脑缺血血脑屏障尼古丁 miR-21 pdlim5

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尼古丁通过pdlim5/CRTC1信号通路减轻精神分裂症引起的工作记忆损伤

尼古丁通过Pdlim5/CRTC1信号通路减轻精神分裂症引起的工作记忆损...

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作者：王孟伟苏州大学

学位级别：硕士

认知损伤是精神分裂症的核心损伤,而目前针对认知功能障碍的抗精神病药物非常有限或者没有疗效。临床研究发现,50-90%的精神分裂症患者都是吸烟患者,精神分裂症患者有如此高吸烟率可能是因为患者吸烟会减轻他们的认知损伤。尼古丁是一... 详细信息

认知损伤是精神分裂症的核心损伤,而目前针对认知功能障碍的抗精神病药物非常有限或者没有疗效。临床研究发现,50-90%的精神分裂症患者都是吸烟患者,精神分裂症患者有如此高吸烟率可能是因为患者吸烟会减轻他们的认知损伤。尼古丁是一种重要的精神活性成分,研究报道尼古丁在某些情况下可以提高认知能力。因此,我们提出假设,即尼古丁减轻精神分裂症诱发的认知障碍。我们已发表的结果证实尼古丁治疗显著提高了大鼠在延迟交替T迷宫任务（DAT）（PMID:26263395）中的空间工作记忆。在本研究中,MK-801被用于诱导精神分裂症样行为,前脉冲抑制（PPI）用来评估精神分裂症样行为是否成功建立和评估认知表现的T迷宫行为学任务。我们的结果显示,MK-801引起认知障碍伴随着pdlim5（一种在内侧前额叶皮质（m PFC）中与精神分裂症相关的关键衔接蛋白）的增加。值得注意的是,慢性尼古丁处理,通过调节pdlim5减轻MK-801诱导的精神分裂症样症状以及认知障碍。此外,尼古丁处理还减少了MK-801诱导的CREB转录共激活因子1（CRTC1）的降低,而CREB转录共激活因子已被证明在认知中发挥重要作用。更重要的是,MK-801既不能引起pdlim5-/-小鼠精神分裂症样行为,也不能减少m PFC中CRTC1的表达。总之,我们的结果表明,慢性尼古丁处理,通过调节小鼠中的pdlim5和CRTC1减轻精神分裂症诱导的工作记忆损伤。

关键词：尼古丁 MK-801 工作记忆精神分裂症 pdlim5 CRTC1

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S1-4 Chronic Nicot ine Treatment Alleviates Schizophrenia-Induced Memory Deficit through Regulating pdlim5 and CRTC1 in Mice

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神经药理学报 2018年第4期8卷 6-7页

作者： SUN Yan-yun WANG Meng-wei JIN Xin-chu Soochow University suzhou215021China

Objective:Cognitive impairment is a core deficit of schizophrenia and current antipsychotic treatments have no or only very limited effects on cognitive impairment.Clinical studies have found that about 50%~90%of all psychiatric patients are smokers,and the high rate of smoking may be due to the fact that the patients smoke tobacco to reduce their cognitive symptoms.Nicotine is the key psychoactive component and various studies have reported that nicotine can improve cognition under some circumstances.Therefore,we propose our hypothesis that nicotine alleviates schizophreniainduced cognitive impairment.Our published results confirmed that nicotine treatment significantly improved rat’s working memory in the delayed alternate T maze task(DAT).Methods:In this current study,MK-801 was applied to induce schizophrenia-like behavior which was confi rmed by pre-pulse inhibition(PPI)and T-maze used to assess cognitive performance.Results:Our data showed that MK-801 caused cognitive impairment accompanied by an increase of pdlim5,anadaptor protein that is critically associated with schizophrenia in medial prefrontal cortex(mPFC).Of note,chronic nicotine treatment attenuates MK-801-induced schizophrenia-like symptom as well as cognitive impairment by regulating pdlim5.In addition,nicotine treatment also reduced MK-801-induced decrease of CREBregulated transcription coactivator 1(CRTC1),a coactivator of CREB which has been shown to play an important role in cognition.More important,MK-801 neither induced schizophrenia-like behavior in pdlim5-/-mice,nor decreased CRTC1 in mPFC.Conclusion:Our results showed that chronic nicotine treatment alleviates schizophrenia-induced memory defi cit through regulating pdlim5 and CRTC1 in mice.

关键词： schizophrenia cognitive impairment nicotine pdlim5 CRTC1

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机械敏感元件pdlim5通过影响微丝活性促进人成纤维细胞的成骨分化

机械敏感元件PDLIM5通过影响微丝活性促进人成纤维细胞的成骨分化

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作者：黄小兰南方医科大学

学位级别：硕士

研究背景由骨折和疾病引起的骨缺损是目前存在的问题,在这一过程中成纤维细胞能合成和分泌促进骨愈合的胶原纤维和基质成分。且在特定诱导作用下,人成纤维细胞可成骨分化,因其取材简单,适合体外增殖的特点,而被视作骨组织工程应用的重... 详细信息

研究背景由骨折和疾病引起的骨缺损是目前存在的问题,在这一过程中成纤维细胞能合成和分泌促进骨愈合的胶原纤维和基质成分。且在特定诱导作用下,人成纤维细胞可成骨分化,因其取材简单,适合体外增殖的特点,而被视作骨组织工程应用的重要种子来源之一。细胞骨架扮演着一个桥梁的作用,参与细胞内外环境中各信号分子通路的响应、感知和传导。其中,微丝作为细胞骨架之一,它的完整性,是众多信号分子发挥作用的基础。研究表明,在细胞成骨过程中微丝蛋白表达量增加,形态上呈纤维丝状,整齐排列,在成骨中发挥着重要作用。pdlim5是一个约63KDa分子大小的胞质蛋白,由N端的PDZ结构域和C端的3个LIM结构域组成。pdlim5在参与形成特异性蛋白大分子复合物中发挥着重要的介导作用。pdlim5作为一个肌动蛋白衔接蛋白而受关注,其通过PDZ结构域与细胞骨架和膜蛋白结合,通过LIM结构域与各种蛋白分子相互作用,并在各种细胞类型的分化和其他细胞功能中起关键作用。因此本课题旨在探索细胞骨架相关蛋白pdlim5与微丝的关系,并在人成纤维细胞中探索其成骨分化的潜在机制。这将为干细胞的研究及骨缺损等骨组织工程相关疾病的治疗以及研究人员能够为患者设计合适的骨填充材料奠定理论基础。实验目的探讨在人皮肤成纤维细胞（HSFs）成骨中pdlim5与微丝的联系,以揭示pdlim5通过影响微丝的表达和变化来参与介导成纤维细胞的成骨分化。研究内容及方法利用成骨诱导液诱导人成纤维细胞成骨,通过免疫印迹和qRT-PCR及免疫荧光验证pdlim5在成骨分化中的表达情况及定位,然后通过慢病毒转染下调pdlim5表达来验证其对微丝及成骨的影响,最后通过使用微丝稳定剂来探讨pdlim5-F-肌动蛋白影响成骨分化的可能分子机制。实验结果1.在HSFs成骨分化的第4、7、14、21d,对pdlim5进行蛋白免疫印迹和qRT-PCR定量分析。随着成骨分化时间的增加,pdlim5的蛋白和mRNA水平的表达均上调,其差异具有统计学意义（P＜0.05）。而免疫荧光和免疫共沉淀结果表明,pdlim5定位于细胞骨架微丝,并在α辅肌动蛋白1（α-actinin1）免疫沉淀物中检测到pdlim5。2.慢病毒转染HSFs,下调pdlim5载体病毒成功下调pdlim5表达。转染后的HSFs进行CCK8、划痕实验、transwell细胞迁移实验均表明,下调pdlim5表达后,与对照组相比,shpdlim5组的细胞增殖和运动能力显著下降,差异具有统计学意义（P＜0.001）。3.下调pdlim5表达后,进行成骨分化处理。ALP染色、qRT-PCR及免疫印迹均表明,下调pdlim5表达后,HSFs的成骨分化能力明显下降,细胞骨架微丝及相关蛋白和mRNA水平也随之表达下降,其差异有统计学意义（P＜0.05）;而免疫荧光显示,下调pdlim5表达后,发现微丝形态发生改变,由原来细长纤维形状变得短、宽、粗,而在未诱导组没有变化。4.在下调pdlim5表达后,在成骨培养基中加入微丝稳定剂（Jasplakinolide,JAS）处理,发现JAS可逆转下调pdlim5表达对HSFs成骨的抑制作用。ALP染色及免疫印迹均表明,（shpdlim5+JAS）组的成骨能力较对照组（shpdlim5）显著增强,成骨标志蛋白（RUNX2、ALP）及肌动蛋白等（β-actin、α-actinin1、pdlim5）表达显著上调。实验结论本研究证实了下调pdlim5表达显著抑制了成纤维细胞的增殖、运动能力。并通过利用成骨诱导液诱导成纤维细胞成骨分化,验证pdlim5可通过影响微丝的聚合状态及形态改变来介导成纤维细胞的成骨分化。

关键词：人成纤维细胞成骨分化 pdlim5 微丝机械敏感元件

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