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Vorolanib,an oral VEGFR/pdgfr dual tyrosine kinase inhibitor for treatment of patients with advanced solid tumors:An open-label,phaseⅠdose escalation and dose expansion trial

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Chinese Journal of Cancer Research 2021年第1期33卷 103-114页

作者： Yan Song Jinwan Wang Xiubao Ren Jie Jin Li Mao Chris Liang Lieming Ding Lin Yang Department of Medical Oncology National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer HospitalChinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical CollegeBeijing 100021China Department of Biotherapy Tianjin Medical University Cancer Institute and HospitalTianjin 300060China Department of Urology Peking University First HospitalBeijing 100034China Betta Pharmaceuticals Co. Ltd.Hangzhou 311100China

Objective:This study evaluated the safety and preliminary efficacy of vorolanib,a novel tyrosine kinase inhibitor,for treatment of patients with advanced solid tumors.Methods:During dose escalation,patients received increasing doses of oral vorolanib(50-250 mg once daily)in cycles of four weeks for up to one year.During dose expansion,patients received recommended doses(100 and 200 mg)in 4-week cycles.The primary endpoint was to determine the safety and maximum tolerated dose and/or the recommended phase II dose(RP2 D).The severity and type of adverse drug reactions(ADRs)were assessed using the Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0.The second endpoint was preliminary efficacy in terms of objective response and progression-free survival(PFS).Results:No dose-limiting toxicity occurred during dose escalation(50-250 mg).Five(26.3%)patients in the escalation cohort(n=19)and 12(48.0%)in the expansion cohort(n=25)experienced grade 3 ADRs.The most common ADRs were hair color changes,fatigue,portal hypertension,hypertriglyceridemia,and proteinuria.During dose expansion,the patients treated with 200 mg and 100 mg(once daily)showed an objective response rate of 22.2%and 5.9%,respectively;the disease control rate was 88.9%and 73.3%,respectively;the median PFS was9.9[95%confidence interval(95%CI):7.4-not reached]months and 3.8(95%CI:1.9-not reached)months,respectively.Conclusions:Oral vorolanib at a dose of 200 mg(once daily)exhibited an acceptable safety profile and favorable clinical benefit for patients with advanced solid tumors.The RP2 D for vorolanib was determined to be 200 mg as a daily regimen.

关键词： Vorolanib TKI VEGFR pdgfr advanced solid tumor

pdgfr抑制剂JND6250体内外克服pdgfrA-D842V突变耐药的作用及机制研究

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PDGFR抑制剂JND6250体内外克服PDGFRA-D842V突变耐药的作用及机制...

作者：黄晶暨南大学

学位级别：硕士

血小板衍生生长因子受体(Platelet-derived growth factor receptor,pdgfr)属于III型受体酪氨酸激酶(Receptor tyrosine kinase,RTK)家族。pdgfr的融合、点突变及过表达等异常激活是胃肠道间质瘤(Gastrointestinal stromal tumors,GIST)、白血病等肿瘤的主要驱动因子,已被证明是多种肿瘤的可靠治疗靶标。pdgfr抑制剂伊马替尼、舒尼替尼、瑞格菲尼等大幅提高GIST等肿瘤患者的生存时间和生存质量,但靶蛋白突变耐药尤其是pdgfrA-D842x突变患者的临床治疗选择仍然有限;四线药物阿伐替尼虽然能够克服D842x突变耐药,并于2021年3月31日被NMPA批准在中国上市,但价格昂贵(1533元/片),患者的临床治疗选择仍然有限;迫切需要开发具有自主知识产权的新型pdgfr抑制剂,以克服D842x临床耐药,为中国患者提供新的治疗选择并降低治疗负担。我们首先通过电转、细胞活性、蛋白表达、基因测序等技术手段成功构建了6种携带TEL/FIP1L1-pdgfrA-WT和D842x突变体的Ba/F3稳定株细胞模型。利用CCK-8法对组内设计的pdgfr抑制剂进行增殖抑制活性研究,发现JND6250是一个优秀的先导化合物,其对Ba/F3-TEL-pdgfrA-WT细胞的IC为19.00±5.00 n M,Ba/F3-TEL-pdgfrA-D842V细胞的IC为62.00±22.00 n M。基于FRET原理的激酶抑制活性研究发现,JND6250对pdgfrA-WT的IC为7.12±7.14 n M,对pdgfrA-D842V的IC为45.20±14.99 n M;而对照药物伊马替尼、舒尼替尼对D842V突变体的活性>1000 n M。流式分析结果显示,JND6250在200 n M剂量下处理Ba/F3-TEL/FIP1L1-pdgfrA-D842V细胞,能够诱导细胞发生G0/G1期阻滞(18.68%,14.83%,24 h)与凋亡(20.61%,24.71%,48h)。Western Blot等技术手段进行机制研究结果显示:JND6250在12.5-200 n M的浓度范围内能剂量依赖性的抑制H1703细胞系和Ba/F3-TEL/FIP1L1-pdgfrA-D842V稳定细胞株中pdgfrα及下游信号蛋白如STAT5、AKT、ERK等的磷酸化水平。JND6250在50 n M水平可以诱导Ba/F3-FIP1L1-pdgfrA-D842V细胞周期蛋白Cyclin E1、CDK4等的表达水平下调(24 h),及PARP、Caspase-3、Caspase-9等凋亡相关蛋白的切割活化(48 h)。我们也意外发现JND6250能时间和浓度依赖性地选择性增加TEL-pdgfrα-D842x蛋白的稳定性。在Ba/F3-TEL-pdgfrA-D842V小鼠移植瘤模型上进行的体内药效研究结果显示,JND6250能有效抑制移植瘤的生长,在50 mg/kg和100 mg/kg剂量下的肿瘤体积抑制率(Tumor growth inhibition,TGI)分别为27.10%、57.51%;同时未观察到明显的体重下降等毒副作用。Western Blot方法进行的体内机制研究也发现,JND6250在50 mg/kg剂量下即能下调pdgfr下游信号蛋白如AKT、ERK的活化水平。综上,本研究中,我们鉴定JND6250为全新结构的pdgfr抑制剂,其能够体内外克服pdgfrA-D842x等突变耐药;本论文系统研究了pdgfr抑制剂JND6250的体内外抗肿瘤作用及其机制,为新一代pdgfr抑制剂的开发提供重要研究基础。

关键词：血小板衍生生长因子受体激酶 pdgfr 抑制剂 JND6250 耐药突变 D842V

软组织肉瘤Ki-67和EGFR及pdgfr表达与预后相关性分析

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中华肿瘤防治杂志 2012年第19期19卷 1492-1494页

作者：勾涛方志伟那加樊征夫白楚杰刘佳勇薛瑞峰陈静李舒张路高天北京大学临床肿瘤学院北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所骨与软组织肿瘤科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室北京100142 北京大学临床肿瘤学院北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所病理科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室北京100142

目的:探讨软组织肉瘤中增殖细胞核抗原Ki-67、EGFR和pdgfr表达状况对判断预后的临床价值。方法:免疫组化法检测60例软组织肉瘤患者瘤体组织Ki-67、EGFR和pdgfr的表达水平,结合短期随访观察Ki-67、EGFR和PDG-FR不同表达的患者总生存率和... 详细信息

目的:探讨软组织肉瘤中增殖细胞核抗原Ki-67、EGFR和pdgfr表达状况对判断预后的临床价值。方法:免疫组化法检测60例软组织肉瘤患者瘤体组织Ki-67、EGFR和pdgfr的表达水平,结合短期随访观察Ki-67、EGFR和PDG-FR不同表达的患者总生存率和复发率的差异。结果:Ki-67阴性表达患者第1年和第2年总生存率分别为100.0%和95.5%,均高于阳性表达患者的83.9%和76.0%;Ki-67阴性表达患者第1年和第2年复发率分别为6.9%和8.3%,高于阳性表达患者的22.6%和48.0%。EGFR与Ki-67均为阳性表达与均为阴性表达的患者,第1、2年的总生存率差异无统计学意义,P>0.05;pdgfr与Ki-67均为阳性表达与均为阴性表达的患者,第1、2年的总生存率差异无统计学意义,P>0.05。结论:增殖细胞核抗原Ki-67在软组织肉瘤中阳性表达提示预后不良,增加EGFR、pdgfr与Ki-67进行双指标检测并未提高预测的敏感性。

关键词：软组织肿瘤肉瘤 Ki-67 EGFR pdgfr 免疫组织化学预后

PDGF及pdgfr在大鼠肾间质纤维化过程中的作用

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中国现代医学杂志 2007年第19期17卷 2354-2358页

作者：徐惠官阳杨木兰周泽斌张春明华中科技大学同济医学院病理学系超微病理研究室湖北武汉430030

目的探讨PDGF及其受体pdgfr在单侧输尿管梗阻大鼠肾间质纤维化中的作用。方法24只SD大鼠,采用单侧输尿管梗阻模型,分别于造模后第3、7、14及21天各处死6只大鼠,取双侧肾脏(未手术侧为对照组)分别做光镜和电镜检查,观察其病理改变。并以... 详细信息

目的探讨PDGF及其受体pdgfr在单侧输尿管梗阻大鼠肾间质纤维化中的作用。方法24只SD大鼠,采用单侧输尿管梗阻模型,分别于造模后第3、7、14及21天各处死6只大鼠,取双侧肾脏(未手术侧为对照组)分别做光镜和电镜检查,观察其病理改变。并以免疫组织化学法检测肾组织中PDGF-A、PDGF-B、pdgfr-α、pdgfr-β以及α-SMA(活化肌成纤维细胞的标志)和Ⅲ型胶原的表达。结果与对照组相比PDGF-A、PDGF-B、pdgfr-α、pdgfr-β在不同时间点的梗阻肾脏中表达均增强,主要定位于扩张或萎缩的皮质肾小管上皮细胞,肾间质有少量表达。随着梗阻时间的延长,肾间质表达α-SMA的细胞和Ⅲ型胶原逐渐增多,两者呈正相关关系,与对照组相比差异有显著性(Ppdgfr-β的表达呈正相关,而与PDGF-A和pdgfr-α的表达无明显相关性。结论大鼠单侧输尿管梗阻(UUO)模型中受损的肾小管过度表达PDGF-B、pdgfr-β,可促进肌成纤维细胞的形成和Ⅲ型胶原的沉积,在肾间质纤维化过程中可能起重要作用。

关键词：肾间质纤维化 PDGF pdgfr

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pdgfr单克隆抗体的制备和鉴定

PDGFR单克隆抗体的制备和鉴定

作者：王振达四川大学

学位级别：硕士

【目的】：通过GST-pdgfrα-N融合蛋白免疫雌性BALB／C小鼠，采用杂交瘤技术，建立能够稳定分泌高亲和力的抗GST-pdgfrα-N的杂交瘤细胞株。将复苏培养的杂交瘤细胞打入预先用石蜡处理过的经产鼠腹腔收集腹水，经过盐析粗纯后用ELISA、... 详细信息

【目的】：通过GST-pdgfrα-N融合蛋白免疫雌性BALB／C小鼠，采用杂交瘤技术，建立能够稳定分泌高亲和力的抗GST-pdgfrα-N的杂交瘤细胞株。将复苏培养的杂交瘤细胞打入预先用石蜡处理过的经产鼠腹腔收集腹水，经过盐析粗纯后用ELISA、免疫组化、免疫沉淀、Western-Blot等方法对抗体进行鉴定。进一步通过竞争抑制ELISA方法与SP免疫组化方法分别对临床血清与病理切片进行检测，从而研究肿瘤pdgfr的表达情况。【方法】：通过GST-pdgfrα-N融合蛋白免疫8-10周龄雌性BALB／C小鼠，三次常规免疫，细胞融合前三天，进行一次腹腔加强免疫。取免疫鼠脾细胞与处于对数期的sp2／0，在37℃水浴的1ml 50％PEG4000下进行细胞融合。放于37℃5％CO2培养箱中在1×HAT下培养，7天后用1×HT换液继续培养。大约融合后10-14天通过间接ELISA进行双筛，筛选出的阳性孔采用有限稀释法进行单细胞的亚克隆，直至筛选出阳性率达100％、稳定分泌特异性抗体的阳性杂交瘤细胞株。大量扩增细胞并通过打经产BALB／C小鼠腹水制备抗体，经过饱和硫酸铵盐析粗纯化抗体。通过280纳米光吸收法对纯化后抗体的浓度进行测定。采用SDS-PAGE对抗体进行分子量和纯度的鉴定，间接ELISA方法检测抗体的效价，免疫组化和Western-Blot鉴定特异性。通过竞争抑制ELISA方法与SP免疫组化方法分别对临床血清与病理切片进行检测，从而研究血液与肿瘤组织中pdgfr的表达情况。【结果】：成功的建立了两株能够稳定分泌抗GST-pdgfrα-N融合蛋白的杂交瘤细胞株3B12F5和3C6H7C11，获得了高纯度的单克隆抗体蛋白浓度分别为7．03182mg／ml和4．21491mg／ml，抗体的效价分别为1：102400和1：25600，免疫组化和Western-Blot实验证实两株抗GST-pdgfrα-N单克隆抗体能够特异性的识别BIU87、U125细胞中的pdgfr。标记的3B12F5性能稳定，工作浓度为1：5000，加入甘油后工作浓度为1：2500。竞争抑制ELISA以及SP免疫组化证实pdgfr高表达于几类肿瘤患者的血清及肿瘤组织中。【结论】：成功的建立了两株能够稳定分泌高亲和力、高特异性的pdgfrα-N单抗的细胞株，通过小鼠体内扩增的腹水效价高，通过实验鉴定证明能够特异性识别细胞中的pdgfr抗原。通过竞争抑制ELISA检测方法以及SP免疫组化方法证实一些肿瘤组织高表达pdgfr抗原，显示出该抗原高表达与肿瘤的发生发展有密切关系。

关键词： pdgfr 单克隆抗体制备鉴定竞争抑制ELISA

pdgfr及c-Fos的表达与膀胱癌临床生物学特征的关系

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第一军医大学学报 2004年第2期24卷 177-179,183页

作者：姚华强彭瑛钟世镇何恢绪李忠华第一军医大学临床解剖研究所广东广州510515 广州军区联勤部东皋干休所广东广州510055 广州军区总医院泌尿外科广东广州510010

目的探讨膀胱移行上皮细胞癌(BTCC)组织中血小板源性生长因子受体(pdgfr)及癌蛋白c-Fos(c-Fos)的表达与BTCC的关系。方法应用免疫组化SP法检测43例BTCC组织、11例正常膀胱组织、14例癌旁组织中pdgfr及c-Fos的表达。结果pdgfr表达于胞膜... 详细信息

目的探讨膀胱移行上皮细胞癌(BTCC)组织中血小板源性生长因子受体(pdgfr)及癌蛋白c-Fos(c-Fos)的表达与BTCC的关系。方法应用免疫组化SP法检测43例BTCC组织、11例正常膀胱组织、14例癌旁组织中pdgfr及c-Fos的表达。结果pdgfr表达于胞膜、核膜和胞质;c-Fos表达于胞核和胞质。pdgfr和c-Fos在BTCC组织表达阳性率均显著高于正常和癌旁组织(Ppdgfr和c-Fos的表达可调控膀胱的多种组织,过度表达与BTCC的发生密切相关,并可能与肿瘤的血管形成相关。c-Fos的表达可反映BTCC细胞的增殖状态。

关键词： pdgfr c-Fos 基因表达生物学特征血小板源性生长因子受体膀胱移行上皮细胞癌

鸦胆子提取物抑制pdgfrβ介导的细胞迁徙

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鸦胆子提取物抑制PDGFRβ介导的细胞迁徙

作者：李晶吉林大学

学位级别：硕士

恶性肿瘤严重危害人类健康,尚缺乏有效的诊治手段。肿瘤细胞向远隔部位的转移是恶性肿瘤患者的主要死因,细胞的迁徙能力则是肿瘤转移的基础。PDGF及其受体介导的信号转导途径在细胞迁徙过程中发挥重要作用。研究表明pdgfr的过表达或PDG... 详细信息

恶性肿瘤严重危害人类健康,尚缺乏有效的诊治手段。肿瘤细胞向远隔部位的转移是恶性肿瘤患者的主要死因,细胞的迁徙能力则是肿瘤转移的基础。PDGF及其受体介导的信号转导途径在细胞迁徙过程中发挥重要作用。研究表明pdgfr的过表达或PDGF非依赖性活化突变可促进多种肿瘤的转移。pdgfr的这一作用是通过直接作用于肿瘤细胞和间接作用于肿瘤间质(例如血管再生)来实现的。鸦胆子制剂,在实验研究中已被证实对肿瘤具有抑制作用。临床研究也显示出其对多种肿瘤均有一定的治疗效果。但因其抗肿瘤的有效成分和作用机制尚未明了;致使其治疗效果不够稳定,严重地影响了鸦胆子制剂在恶性肿瘤治疗中的广泛应用,也是其尚无法打入国际市场的严重障碍。目前,关于鸦胆子成分对pdgfr介导的细胞迁徙影响的研究尚未见报道。本研究的目的在于探索鸦胆子提取物抗肿瘤有效成分及其作用机制,采用人pdgfrβ表达质粒转染体外培养的PAE细胞,建立稳定表达人pdgfrβ的细胞株;观察外源PDGFBB对该细胞损伤修复的促进作用,为抗肿瘤药物筛查和机理研究提供体外实验模型;并应用此模型,研究鸦胆子提取物对pdgfr介导的细胞迁徙的抑制作用,以获取关于鸦胆子抗肿瘤有效成分及其作用机制的重要信息。

关键词： pdgfr PDGF 鸦胆子提取物恶性肿瘤

宫颈鳞癌组织C-Fos、pdgfr蛋白的表达及意义

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中国妇产科临床杂志 2019年第1期20卷 51-52页

作者：张玉芳任春丽梁爽张金环郭艳巍河北省承德医学院附属医院产科 067000

目的探讨宫颈鳞癌组织C-Fos、pdgfr蛋白的表达及意义。方法选取2015年1月至2017年10月河北省承德医学院附属医院保存的宫颈癌组织58例,宫颈上皮内瘤变(CIN)组织47例,正常宫颈组织43例,采用免疫组化染色检测C-Fos、pdgfr蛋白阳性表达,wes... 详细信息

目的探讨宫颈鳞癌组织C-Fos、pdgfr蛋白的表达及意义。方法选取2015年1月至2017年10月河北省承德医学院附属医院保存的宫颈癌组织58例,宫颈上皮内瘤变(CIN)组织47例,正常宫颈组织43例,采用免疫组化染色检测C-Fos、pdgfr蛋白阳性表达,western blot检测C-Fos、pdgfr蛋白表达量。结果宫颈癌组织C-Fos和pdgfr蛋白阳性表达率分别为58.62%和62.07%,C-Fos和pdgfr蛋白表达量分别为(0.987±0.221)和(0.872±0.206),明显高于CIN和正常宫颈组织(P pdgfr蛋白阳性表达率分别为21.28%和27.66%,C-Fos和pdgfr蛋白表达量分别为(0.344±0.157)和(0.550±0.214),明显高于正常宫颈组织(P pdgfr蛋白表达量分别为(1.012±0.220)和(1.012±0.220),明显高于Ⅰ～Ⅱ期宫颈癌(P pdgfr蛋白表达量为(0.892±0.184),明显高于高分化宫颈癌(P pdgfr蛋白表达量无相关性(P>0.05)。结论宫颈鳞癌组织C-Fos、pdgfr蛋白表达明显高于CIN和正常宫颈,与临床分期和分化程度具有一定的相关性,可能在宫颈癌发生过程中发挥一定的作用。

关键词：宫颈鳞癌宫颈上皮内瘤变 C-Fos pdgfr

PDGF-BB、pdgfr、AT1R、HIF-1α在狼疮性肾炎患者肾小球及球旁器中的表达与相关性研究

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PDGF-BB、PDGFR、AT1R、HIF-1α在狼疮性肾炎患者肾小球及球旁器...

作者：王柳昆明医科大学

学位级别：硕士

目的：通过观察在狼疮性肾炎(LN)肾活检组织中PDGF-BB、 pdgfr、 AT1R、 HIF-1α的表达情况,结合患者临床表现与实验室检查结果进行分析和比较,探讨在LN肾小球及球旁器中PDGF-BB、 pdgfr、 AT1R、 HIF-1α表达的机制及意义,研究LN不同... 详细信息

目的：通过观察在狼疮性肾炎(LN)肾活检组织中PDGF-BB、 pdgfr、 AT1R、 HIF-1α的表达情况,结合患者临床表现与实验室检查结果进行分析和比较,探讨在LN肾小球及球旁器中PDGF-BB、 pdgfr、 AT1R、 HIF-1α表达的机制及意义,研究LN不同病理分型与患者临床表现、实验室检查结果及临床评分的相关性。方法：收集77例LN患者肾活检组织标本及临床资料,根据国际肾脏病协会／肾脏病理学会(ISN/RPS)2003分类标准进行病理分型,其中Ⅰ型3例、Ⅱ型13例、Ⅲ型8例、Ⅳ型15例、V型11例、Ⅲ+Ⅴ型13例、Ⅳ+Ⅴ型14例。通过免疫组化方法检测LN患者肾活检组织中的PDGF-BB、 pdgfr、 AT1R、 HIF-1α的表达水平,分析其病理意义及机制,应用狼疮疾病活动指数2000(SLEDAI2000)判断其狼疮活动度并结合血肌酐、补体C3、血清白蛋白、24小时尿蛋白定量等指标进行相关分析。结果： 1.LN及对照肾组织免疫组化染色结果表明,PDGF-BB、 pdgfr、 AT1R、 HIF-1α在各型LN肾活检组织中的表达明显高于正常肾组织。 2.不同病理类型LN肾小球及球旁器PDGF-BB、 pdgfr、 AT1R、 HIF-1α表达量不同,以Ⅲ+Ⅴ型LN为最高。 3.Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅲ+Ⅴ、Ⅳ+Ⅴ型LN肾小球、球旁器中PDGF-BB、pdgfr、 AT1R、 HIF-1a的表达具有高度正相关关系。 4.各型LN肾小球、球旁器中PDGF-BB、 pdgfr、 ATIR、 HIF-1α表达与狼疮活动指数SLEDAI评分、血清白蛋白、血肌酐、补体C3、24h尿蛋白定量未见显著相关关系。其中Ⅳ型SLEDAI评分、血肌酐最高,补体C3最低;Ⅳ+Ⅴ型24小时尿蛋白定量最高。结论：本研究发现LN肾组织PDGF-BB、 pdgfr、 AT1R、 HIF-1α在肾小球、球旁器中的表达均增高,Ⅳ+V型LN肾组织中的表达最多,且表达量与肾功能损伤程度及狼疮活动程度呈正相关。提示PDGF-BB、 pdgfr.、AT1R, HIF-1α表达增加在LN的发病和疾病的发展中有重要作用,参与LN细胞增殖、炎性浸润过程、缺血缺氧以及肾脏损伤进入纤维化的阶段。

关键词：狼疮性肾炎肾小球球旁器 PDGF-BB pdgfr AT1R HIF-1α 免疫组织化学