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pd-l1 and pd-l2 expression correlated genes in non-small-cell lung cancer

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Cancer Communications 2019年第1期39卷 279-292页

作者： Trine Vilsbøll larsen Dianna Hussmann Anders lade Nielsen Department of Biomedicine Aarhus University8000 Aarhus CDenmark

Background:Programmed cell death ligand-1(pd-l1)and ligand-2(pd-l2)interaction with programmed cell death protein-1(pd-1)represent an immune-inhibiting checkpoint mediating immune evasion and is,accordingly,an important target for blockade-based immunotherapy in *** non-small-cell lung cancer(NSClC),improved understanding of pd-1 checkpoint blockade-responsive biology and identification of biomarkers for prediction of a clinical response to immunotherapy is ***,in the present study,we systematically described pd-l1 and pd-l2 expression correlated genes in ***:We performed comparative retrospective analyses to identify pd-l1 and pd-l2 mRNA expression corre-lated genes in *** this,we examined available datasets from the cancer cell line encyclopedia(CClE)project lung non-small-cell(lung_NSC)and the cancer genome atlas(TCGA)projects lung adenocarcinoma(lUAD)and squamous cell carcinoma(lUSC).Results:Analysis of the CClE dataset lung_NSC identified expression correlation between pd-l1 and ***-ver,we identified expression correlation between 489 genes and pd-l1,191 genes and pd-l2,and 111 genes for ***-l1 and pd-l2 also expression correlated in TCGA datasets lUAD and *** lUAD,we identified expression corre-lation between 257 genes and pd-l1,914 genes and pd-l2,and 211 genes for *** lUSC,we identified expression correlation between 26 genes and pd-l1,326 genes and pd-l2,and 13 genes for *** a few genes expression correlated with pd-l1 and pd-l2 across the CClE and TCGA *** of Interferon signaling-involved genes converged in particular with the expression correlated genes for pd-l1 in lung_NSC,for pd-l2 in lUSC,and for both pd-l1 and pd-l2 in *** lUSC,pd-l1,and to a lesser extent pd-l2,expression correlated with chromosome 9p24 localized genes,indicating a chromosome 9p24 topologically associated domain as an important driver of in particu-lar lUSC pd-l1 *** correlation analyses

关键词： Non-small-cell lung cancer Biomarker Immunotherapy Immune checkpoints Interferon Chr9p24 pd-l1 pd-1 pd-l2

pd-l2在复发非肌层浸润性膀胱癌患者组织中的表达及意义

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PD-L2在复发非肌层浸润性膀胱癌患者组织中的表达及意义

作者：贺星雨河北医科大学

学位级别：硕士

目的:通过检测pd-l2在低级别与高级别非肌层浸润性膀胱癌(nonmuscle-invasive bladder cancers,NMIBC)组织中的表达情况,探索pd-l2的表达与相关临床病理特征及无病生存期的联系。方法:提取TCGA数据库中膀胱癌患者pd-l2转录组表达数据,... 详细信息

目的:通过检测pd-l2在低级别与高级别非肌层浸润性膀胱癌(nonmuscle-invasive bladder cancers,NMIBC)组织中的表达情况,探索pd-l2的表达与相关临床病理特征及无病生存期的联系。方法:提取TCGA数据库中膀胱癌患者pd-l2转录组表达数据,其中对照组19例,肿瘤组414例。选取我院首次确诊及二次复发均就诊于我院的非肌层浸润性膀胱癌患者,收集患者初次确诊切除的膀胱癌组织标本共计62例,其中低级别非肌层浸润性膀胱癌组织35例,高级别非肌层浸润性膀胱癌27例,通过免疫组织化学法进行检测膀胱癌组织内pd-l2蛋白的表达,同时综合临床数据开展论述。结果:TCGA数据库中膀胱癌患者pd-l2转录组表达数据,对照组与肿瘤组相比,pd-l2表达无明显变化(P>0.05),淋巴结阳性组及组织病理学分级高级别组BlCA中pd-l2均为高表达(Plogistics检验结果表明高级别与低级别的优势比(odds ratio;OR)=10.419,表明其为危险因素。NMIBC低级别癌组织的pd-l2表达明显低于高级别癌组织(P25)呈负相关,但基于PFS的COX检验中,尽管风险比大于1,但无统计学意义(P>0.05)。结论:综上所述,基于TCGA数据库BlCA患者癌转录组数据,pd-l2并未影响肿瘤的发生,其过表达与更高的组织学分级、N分期及病理分期相关,作为危险因素参与肿瘤进展。结合本次收集复发NMIBC患者的初次TURBT术后的癌组织标本,其免疫组化结果可看出:NMIBC中pd-l2高表达与较高的组织学分期及较差的无病生存期相关,但目前研究尚无充分证据全面评估pd-l2对于NMIBC无病进展生存期的独立预测能力。

关键词：膀胱癌复发 pd-l2 免疫组化

卵巢高级别浆液性癌中pd-l2的表达及其临床意义

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临床与实验病理学杂志 2022年第11期38卷 1318-1323页

作者：缪小兵朱兴华张邢松沈蓉贾美群南通大学附属肿瘤医院/南通市肿瘤医院病理科南通226361 南通大学附属肿瘤医院/南通市肿瘤医院肿瘤妇科南通226361

目的探讨卵巢高级别浆液性癌(high-grade serous ovarian carcinoma,HGSOC)中pd-l2的表达及其临床意义。方法收集HGSOC临床资料,采用免疫组化EnVision法检测pd-l2、CD68、CD163的表达,并分析其与临床病理特征及预后的关系。结果HGSOC中... 详细信息

目的探讨卵巢高级别浆液性癌(high-grade serous ovarian carcinoma,HGSOC)中pd-l2的表达及其临床意义。方法收集HGSOC临床资料,采用免疫组化EnVision法检测pd-l2、CD68、CD163的表达,并分析其与临床病理特征及预后的关系。结果HGSOC中肿瘤细胞(tumor cell,TC)和肿瘤浸润性免疫细胞(tumor-infiltrating immune cell,TIIC)pd-l2的阳性率分别为27.9%(17/61)、60.7%(37/61)。TC pd-l2阳性与一线含铂化疗反应性相关,其在铂耐药患者中的阳性率(58.3%,7/12)高于铂敏感患者中的阳性率(20.4%,10/49)(P=0.026),但TC pd-l2表达与患者年龄、术前血清CA125水平、肿瘤最大径、累及侧别、病理分期、手术满意度及腹水量均无关(P均>0.05)。TIIC pd-l2表达与患者年龄、术前血清CA125水平、肿瘤最大径、累及侧别、病理分期、手术满意度、腹水量及一线含铂化疗反应性均无关(P均>0.05)。CD68在TC pd-l2阴性组中的表达高于TC pd-l2阳性组(Ppd-l2阳性组中的表达高于TC pd-l2阴性组(P=0.0011)。CD68、CD163在TIIC pd-l2阴性组与阳性组中的表达差异均无统计学意义(P均>0.05)。Kaplan-Meier生存分析显示:TC pd-l2阳性患者的总生存期(overall survival,OS)和无进展生存期(progression-free survival,PFS)比阴性患者低(P均pd-l2表达与OS、PFS均无关(P均>0.05)。Cox单因素和多因素分析显示:TC pd-l2阳性是影响OS和PFS的相关因素,但不是独立的预后因素。TC pd-l2阳性、CD68弱阳性以及TC pd-l2阳性、CD163强阳性患者的预后更差(P均pd-l2、CD68以及CD163表达可为HGSOC患者的预后判断提供依据,同时为免疫治疗提供实验数据。

关键词：卵巢肿瘤高级别浆液性癌肿瘤细胞肿瘤浸润性免疫细胞 pd-l2

涎腺腺样囊性癌中pd-l2的表达及临床意义

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临床与实验病理学杂志 2023年第1期39卷 47-52页

作者：张邢松沈蓉缪小兵南通大学附属肿瘤医院/南通市肿瘤医院病理科南通226361

目的探讨涎腺腺样囊性癌(salivary adenoid cystic carcinoma,SACC)组织中程序性死亡配体-2(programmed death-ligand 2,pd-l2)的表达及临床意义。方法采用免疫组化EnVision法检测67例SACC中pd-l2的表达,免疫组化双染法检测pd-l2和CD68/CD163共表达情况,并分析pd-l2、CD68、CD163表达与SACC临床病理特征及预后的关系。结果免疫组化结果显示,SACC肿瘤细胞和肿瘤浸润性免疫细胞(tumor-infiltrating immune cell,TIIC)中pd-l2的阳性率分别为17.9%(12/67)、53.7%(36/67)。肿瘤细胞以及TIIC的pd-l2表达均与淋巴结转移相关(P均pd-l2的表达高于无淋巴结转移组;肿瘤细胞以及TIIC中pd-l2的表达均与患者性别、年龄、肿瘤最大径、发病部位、主要结构、临床分期、神经侵犯以及脉管癌栓无关(P均>0.05)。免疫组化双染结果显示,部分TIIC pd-l2阳性细胞表达CD68和CD163;CD68在TIIC pd-l2阴性组与阳性组中的表达差异无显著性(P=0.8791);CD163在TIIC pd-l2阳性组中的表达高于TIIC pd-l2阴性组(P=0.0052)。Kaplan-Meier生存分析显示,肿瘤细胞pd-l2的表达与患者总生存期(overall survival,OS)无关(P=0.4918);TIIC pd-l2阳性患者的OS较阴性患者缩短(P=0.0101);CD68表达与患者OS无关(P=0.0579);而CD163强阳性患者的OS较弱阳性患者缩短(P=0.0291)。TIIC pd-l2阴性+CD68强阳性的SACC患者预后较好(P=0.0393);TIIC pd-l2阳性+CD163强阳性的患者预后最差(P=0.0040)。结论SACC肿瘤细胞以及TIIC pd-l2的表达与淋巴结转移相关。TIIC pd-l2阳性患者的OS较阴性患者缩短。TIIC pd-l2阴性+CD68强阳性的SACC患者预后较好;TIIC pd-l2阳性+CD163强阳性的患者预后最差;这些结果可为SACC的免疫治疗提供实验数据。

关键词：涎腺肿瘤腺样囊性癌肿瘤细胞肿瘤浸润性免疫细胞 pd-l2

子宫颈鳞状细胞癌中pd-l2的表达及临床意义

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临床与实验病理学杂志 2022年第5期38卷 559-563页

作者：缪小兵张邢松沈蓉朱兴华贾美群江苏省南通市肿瘤医院/南通大学附属肿瘤医院病理科南通226361 江苏省南通市肿瘤医院/南通大学附属肿瘤医院肿瘤妇科南通226361

目的探讨子宫颈鳞状细胞癌(cervical squamous cell carcinoma,CSCC)组织中程序性死亡配体-2(programmed death-ligand 2,pd-l2)的表达及临床意义。方法采用免疫组化EnVision法检测CSCC及子宫颈腺癌(cervical adenocarcinoma,CAC)组织中pd-l2的表达;分析pd-l2表达与CSCC临床病理特征、无瘤生存期(disease free survival,DFS)和总生存期(overall survival,OS)的关系。结果肿瘤细胞pd-l2的总阳性率为16.8%(24/143),肿瘤浸润性免疫细胞(tumor-infiltrating immune cell,TIIC)pd-l2的总阳性率为66.4%(95/143)。肿瘤细胞pd-l2在CSCC中的阳性率为16.3%(21/129),TIIC pd-l2在CSCC中的阳性率为65.1%(84/129);肿瘤细胞pd-l2在CAC中的阳性率为21.4%(3/14),TIIC pd-l2在CAC中的阳性率为78.6%(11/14)。肿瘤细胞中pd-l2表达与CSCC肿瘤浸润深度有关,其在浸润深度1/3纤维肌层患者(P=0.040);肿瘤细胞中pd-l2表达与CSCC患者年龄、脉管侵犯、肿瘤分化、肿瘤直径、淋巴结转移以及FIGO分期均无关(P均>0.05)。TIIC pd-l2表达与肿瘤分化相关,其在高+中分化肿瘤(75.0%,42/56)中的表达高于低分化肿瘤(57.5%,42/73)(P=0.039);TIIC pd-l2表达与CSCC患者年龄、脉管侵犯、浸润深度、肿瘤直径、淋巴结转移以及FIGO分期均无关(P均>0.05)。肿瘤细胞pd-l2表达与CSCC患者的DFS和OS均无关(P均>0.05)。CSCC中TIIC pd-l2阳性患者比pd-l2阴性患者的DFS(P=0.0072)和OS(P=0.0119)长。Cox单因素和多因素回归分析显示:TIIC pd-l2表达是影响CSCC患者DFS和OS的相关因素,但不是独立的预后因素。结论CSCC肿瘤细胞及TIIC均可表达pd-l2,TIIC pd-l2阳性者比阴性者的DFS和OS长;检测pd-l2的表达状态可为子宫颈癌的免疫治疗提供参考。

关键词：子宫颈肿瘤肿瘤细胞肿瘤浸润性免疫细胞 pd-l2 免疫组织化学

ENPEP/pd-l2/SSTR2作为免疫检查点抑制剂生物标志物的筛选与鉴定

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ENPEP/PD-L2/SSTR2作为免疫检查点抑制剂生物标志物的筛选与鉴定

作者：王傲云中国人民解放军陆军军医大学

学位级别：硕士

研究背景:免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)疗法是一种以靶向肿瘤细胞或免疫细胞表面的免疫检查点蛋白为特征,激活抗肿瘤免疫发挥杀伤肿瘤作用的新兴癌症治疗方法。以抗程序性细胞死亡(配体)-1(anti-programmed cel... 详细信息

研究背景:免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)疗法是一种以靶向肿瘤细胞或免疫细胞表面的免疫检查点蛋白为特征,激活抗肿瘤免疫发挥杀伤肿瘤作用的新兴癌症治疗方法。以抗程序性细胞死亡(配体)-1(anti-programmed cell death(ligand)-1,anti-pd-1/pd-l1)药物和抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(anti-cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4,anti-CTlA4)药物为代表的ICIs,已在多种肿瘤的晚期治疗中被证明较常规的放化疗更能有效的延长患者的总生存时间(overall-survival,OS)。然而尽管ICIs具有巨大的潜力,但临床应用中发现并不是所有的患者都能产生良好的应答反应。因此,通过生物标志物(biomarker)预测免疫治疗疗效帮助临床筛选出能够从免疫治疗中获益的人群显得至关重要。生物标志物反映肿瘤免疫微环境以及肿瘤细胞的固有特性,在以往的研究中,已经发现了一些可用于检测患者对ICIs敏感性的生物标志物,包括,肿瘤组织的程序性细胞死亡配体-1免疫组织化学染色(immunohistochemistry,IHC),肿瘤突变负荷(tumor mutational burden,TMB),微卫星不稳定性(microsatellite instability,MSI),和基于检测m RNA表达的多基因预测模型。但在临床的实践中,它们都暴露出一定程度的问题。pd-l1 IHC结果和患者应答反应不完全一致,存在染色结果阳性的患者对ICIs不敏感,而染色结果阴性的患者对免疫治疗有良好应答的现象。TMB的计算缺乏公认标准的公式,也没有一个绝对确定的阈值来区分患者肿瘤突变负荷是高是低。MSI的评价则会受瘤内空间异质性的影响,取肿瘤不同部位评估时,可能会得到不一样的结果。而基于检测m RNA表达的多基因预测模型在临床实践中价格昂贵。因此,寻找新的生物标志物,对筛选敏感患者实现肿瘤ICIs精准疗法具有重大意义。ICIs的疗效受肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)影响。肿瘤细胞和其生存的微环境作用复杂,形成了非常特殊的免疫景观。TME内浸润着多种天然免疫细胞和获得性免疫细胞,包括T细胞、自然杀伤细胞(natural killer cells,NK cells)、树突状细胞(dendritic cells,DC)等。这些细胞在正常的免疫环境下,扮演着监视肿瘤细胞,阻止肿瘤细胞增殖的作用。但是在肿瘤微环境内,受肿瘤细胞和其自身的交互影响,其功能状态发生改变,从而直接影响免疫检查点疗法的疗效。比如,研究表明瘤内良好的效应T细胞浸润预示良好的ICIs疗效,而瘤内大量T细胞呈现功能耗竭表型(T cell exhaustion)则与ICIs治疗的无响应有关。中性粒细胞(neutrophils)和肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophag)可以阻止其他免疫细胞激活并介导肿瘤细胞免疫逃逸,它们的浸润和功能状态同样影响ICIs的疗效。从肿瘤微环境着手,探索新的ICIs疗法生物标志物,能够增进对肿瘤免疫治疗的理解,为生物标志物的临床实践打下坚实的理论基础。RNA测序技术(RNA sequencing,RNAseq)的应用与普及为了解不同个体的肿瘤微环境提供了可能。RNAseq能够准确清晰的提供组织样本转录组信息,包括RNA表达水平和基因突变信息。现如今已有多个免疫治疗队列公开了临床信息和测序数据。癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)项目也为研究基因与肿瘤微环境的关系提供了足够多的样本。这里,我们课题组拟收集癌症基因组图谱数据的测序数据和临床信息,探索具体单个基因与TME的关系,并在免疫治疗队列中验证具体基因对免疫治疗预后的影响,通过生物信息学工具,探索潜在的ICIs生物标志物及其可能的作用机制,以期为后续生物标志物的开发提供理论基础。方法:1.公共数据收集和整理1.1 TCGA数据库内患者转录组信息,突变信息和临床信息的收集和整理。1.2 ICIs治疗队列患者转录组信息,突变信息和临床信息的收集和整理。1.3人类蛋白图谱(The Human Protein Atlas,HPA)数据库内患者免疫组织化学染色数据的收集和整理。1.4根据转录组信息中具体基因表达量的中位数将TCGA队列内患者分为高表达与低表达两组。1.5根据转录组信息中具体基因表达量的中位数将ICIs治疗队列内患者分为高表达与低表达两组。2.基因富集分析(Gene Set Enrichment Analysis,GSEA)2.1从已公开的研究中收集免疫细胞基因集和伽

关键词： ENPEP pd-l2 SSTR2 ICIs 生物标志物

程序性死亡配体2(pd-l2)多克隆抗体在小鼠组织中的交叉反应性研究

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中国科学：生命科学 2013年第11期43卷 304-311页

作者：赵宇卞干兰于才勇刘芳芳刘玲郭虹敏郭俊鞠躬王键第四军医大学神经科学研究所西安710032 第四军医大学唐都医院神经内科西安710038

程序性死亡分子-1(programmed death1,pd-1,由pdcd1基因编码)和它的2个配体pd-l1和pd-l2组成一条重要的抑制性免疫信号通路来防御体外微生物和维持自身免疫耐受.与B7-CD28家族的其他分子不同的是,pd-l1和pd-l2的表达并不局限于免疫系统... 详细信息

程序性死亡分子-1(programmed death1,pd-1,由pdcd1基因编码)和它的2个配体pd-l1和pd-l2组成一条重要的抑制性免疫信号通路来防御体外微生物和维持自身免疫耐受.与B7-CD28家族的其他分子不同的是,pd-l1和pd-l2的表达并不局限于免疫系统.本研究发现,一种识别小鼠pd-l2(mpd-l2)胞外段的多克隆抗体(R&D Systems,MN,USA)可以和多种小鼠组织中的相应抗原结合,这些组织包括:垂体前叶和中间叶、嗅球、嗅上皮、舌上皮、角质上皮细胞、皮肤和胡须的毛囊.这一发现不同于以前关于mpd-l2分子组织定位的报道.然而,随后应用RT-PCR和Western印迹等方法,均未在上述组织中检测到pd-l2的转录本和蛋白,结果提示小鼠的pd-l2多克隆抗体可能与组织内其他抗原存在免疫交叉反应.小鼠发育研究显示,mpd-l2样的抗原最早表达在胚胎12.5天(E12.5)的嗅上皮中;胚胎期14.5天(E14.5)时,皮肤、舌以及皮肤和胡须的毛囊均可见mpd-l2样抗原的表达;从胚胎期18.5天(E18.5)开始,mpd-l2样抗原的分布模式与成年小鼠的分布模式基本一致.生物信息学分析和其他实验结果提示,与pd-l2多克隆抗体起交叉反应的候选蛋白可能是神经细胞黏附因子(NCAM)和Hemicentin-1.结果表明,利用这种pd-l2多克隆抗体检测mpd-l2分子在中枢神经系统和上皮组织,如嗅上皮的表达时,对于染色结果的解释需要特别谨慎.此外,这种pd-l2多克隆抗体也可用于标记小鼠胚胎发育过程中的嗅上皮细胞.

关键词：交叉反应性 pd-l2 免疫反应性 NCAM hemicentin-1

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pd-l2/CTlA-4融合蛋白的表达,纯化及初步功能鉴定

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复旦学报（自然科学版） 2014年第4期53卷 507-513页

作者：王丽莎朱乃硕复旦大学生命科学学院微生物学与微生物工程系上海200433

细胞毒性T细胞相关抗原(Cytotoxic T lymphocyte Associated Antigen 4,CTlA-4)是体内重要的免疫负调控因子,它可与CD28竞争跟B7分子的结合,抑制T细胞的活化.程序性死亡蛋白配体2(Programmed Death ligand-2,pd-l2)可以和其受体程序性... 详细信息

细胞毒性T细胞相关抗原(Cytotoxic T lymphocyte Associated Antigen 4,CTlA-4)是体内重要的免疫负调控因子,它可与CD28竞争跟B7分子的结合,抑制T细胞的活化.程序性死亡蛋白配体2(Programmed Death ligand-2,pd-l2)可以和其受体程序性死亡因子1(Programmed Death 1,pd-1)结合,产生的信号可以抑制TCR(T Cell Receptor)介导的T细胞增殖和细胞因子产生.为了得到一种新型的高效免疫负调控蛋白,从人基因组中克隆了CTlA-4和pd-l2胞外区,并在大肠杆菌中实现了其融合表达和纯化.ConA转化实验表明,pd-l2/CTlA-4融合蛋白能显著抑制小鼠淋巴细胞增殖,抑制率达69%.相比于CTlA-4和pd-l2分子单独使用,抑制率分别提高了23%和10%,混合淋巴实验抑制率达71%,提示其具有免疫负调控功能.

关键词： CTlA-4 pd-l2 重组蛋白免疫抑制原核表达

pd-l1和pd-l2在卵巢癌组织中的表达及对预后判断的意义

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中国肿瘤临床与康复 2022年第3期29卷 333-336页

作者：黄文波陈北平辽宁省盘锦市中心医院肿瘤内科盘锦124010

目的探讨pd-l1和pd-l2在卵巢癌组织中的表达及对患者预后判断的价值。方法选取2013年3月至2017年3月间盘锦市中心医院收治的接受手术治疗的62例卵巢癌患者的卵巢癌组织为研究对象,另选取7例卵巢子宫内膜异位囊肿组织为对照组。石蜡包... 详细信息

目的探讨pd-l1和pd-l2在卵巢癌组织中的表达及对患者预后判断的价值。方法选取2013年3月至2017年3月间盘锦市中心医院收治的接受手术治疗的62例卵巢癌患者的卵巢癌组织为研究对象,另选取7例卵巢子宫内膜异位囊肿组织为对照组。石蜡包埋组织切片后进行免疫组织化学染色,观察pd-l1和pd-l2在卵巢癌组织中的表达,并对卵巢癌患者预后危险因素进行评估。结果卵巢组织中,国际妇产科联合会(FIGO)Ⅲ~Ⅳ期pd-l1水平高于Ⅰ~Ⅱ期,≥60岁pd-l1水平高于pd-l2不同分期比较,差异无统计学意义(P>0.05)。患者不同组织学类型、分化程度和是否远处转移的pd-l1和pd-l2表达水平比较,差异均无统计学意义(均P>0.05)。卵巢癌患者pd-l1水平为(6.31±1.26)pg/ml,高于对照组的(2.56±0.26)pg/ml, pd-l2血清水平为(1 862.31±216.32)pg/ml,低于对照组的(3 162.15±321.58)pg/ml,差异均有统计学意义,差异均有统计学意义(均Ppd-l1和pd-l2表达水平是影响卵巢癌患者预后的危险因素,差异均有统计学意义(均Ppd-l1和pd-l2表达水平是影响卵巢癌患者预后的独立危险因素,差异均有统计学意义(均Ppd-l1和pd-l2联合表达水平是预测卵巢癌患者预后的重要指标,具有重要价值。

关键词： pd-l1 pd-l2 卵巢肿瘤组织表达预后判断