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parp-1/PI3K双靶点抑制剂的设计、合成与生物活性

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中国药科大学学报 2023年第4期54卷 450-460页

作者：黄至诚叶柳杜宇古宏峰高凡云朱启华徐云根中国药科大学药物化学系南京210009

磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)抑制剂可以增加肿瘤细胞对聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶-1(poly ADP-ribose polymerase-1,parp-1)抑制剂的敏感性,因此,同时抑制parp-1和PI3K活性有望克服PARP-1抑制剂的耐药性。本课题组前期获得了两个对parp-1和PI3K均具有优良抑制活性的化合物XW-1和WZ-1,但是由于水溶性差限制其进一步研究。本研究以XW-1和WZ-1为先导化合物,通过连接脲基团引入成盐位点以提高化合物的水溶性,设计合成了11个目标化合物。所有目标化合物的结构经1 H NMR、13C NMR和HRMS确认。测定了化合物对parp-1和PI3K的酶抑制活性,结果显示,大部分化合物对parp-1和PI3K的抑制活性均较好。在此基础上,采用MTT法测定了化合物8b、8e和8f对MDA-MB231、MDA-MB-468、HCC1937、HCT116以及对奥拉帕尼耐药的HCT116R等5种肿瘤细胞的增殖抑制活性,并进行了构效关系讨论。结果显示,3个化合物都具有优异的抗肿瘤细胞增殖活性。其中,化合物8f对5种肿瘤细胞的抗增殖活性都显著强于阳性药奥拉帕尼,并与BKM120相当。选择化合物8b和8f制成相应的盐酸盐,并测定其水溶性,结果显示两个化合物的水溶性都得到了显著性提升。本研究为进一步研发成药性好且抑制活性强的parp-1/PI3K双靶点抑制剂提供了实验依据。

关键词： PARP-1抑制剂 PI3K抑制剂双靶点抗肿瘤成药性优化

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PARP-1抑制剂研究进展

中国新药杂志 2014年第7期23卷 793-801页

作者：张腾王翠玲张宁刘建利西部资源生物与现代生物技术省部共建教育部重点实验室西北大学生命科学学院西安710069

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(parp-1)是存在于真核细胞中具有显著生物活性的核酶。在动物模型中,该酶的抑制剂为多形式的再灌注损伤、炎症和神经毒性引起的组织伤害提供了重要的保护作用。因此,用药物抑制该酶能够用于炎症、神经退行性疾... 详细信息

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(parp-1)是存在于真核细胞中具有显著生物活性的核酶。在动物模型中,该酶的抑制剂为多形式的再灌注损伤、炎症和神经毒性引起的组织伤害提供了重要的保护作用。因此,用药物抑制该酶能够用于炎症、神经退行性疾病以及与该酶激活有关的其他疾病的治疗。基于该酶结构的药物设计是创新药物研究的重要策略。本文简要介绍parp-1作为治疗靶点的基本原理,并综述基于不同结构骨架的parp-1类抑制剂的合成研究进展。

关键词： parp-1 PARP-1抑制剂合成构效关系

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PARP-1抑制剂在抗肿瘤方面的研究进展

中国药学杂志 2010年第22期45卷 1689-1694页

作者：张可辉张亮仁张礼和北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室北京100191

目的综述PARP-1抑制剂在抗肿瘤方面的研究进展。根据已有的PARP-1抑制剂的结构类型进行分类,着重介绍几种有代表性的、已处于临床试验阶段并很有可能获准进入市场的PARP-1抑制剂。方法查阅国内外相关文献。结果与结论PARP-1抑制剂作为... 详细信息

目的综述PARP-1抑制剂在抗肿瘤方面的研究进展。根据已有的PARP-1抑制剂的结构类型进行分类,着重介绍几种有代表性的、已处于临床试验阶段并很有可能获准进入市场的PARP-1抑制剂。方法查阅国内外相关文献。结果与结论PARP-1抑制剂作为一类新型的抗肿瘤药物,已有多种药物进入临床试验阶段,被认为很有可能成为下一代作用机制全新的化疗药物。

关键词： PARP-1抑制剂抗肿瘤临床试验

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PARP-1抑制剂的研究进展

中国科学：化学 2015年第9期45卷 892-910页

作者：赵海龙曹冉徐柏玲活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室中国医学科学院北京协和医学院药物研究所北京100050

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(poly(ADP-ribose)polymerase-1,parp-1)能够催化ADP-核糖单元从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+)转移至受体蛋白,参与单链受损DNA的修复,是一种全新机制的抗癌药物靶点.目前多个PARP-1抑制剂处于临床试验阶段,PARP-1抑制剂不仅可以作为化疗和放疗的增敏剂,而且可以单独使用,用于治疗乳腺癌易感基因(BRCA1/2)缺陷性肿瘤.本文综述了6种结构类型PARP-1抑制剂的构效关系,并总结了代表性小分子抑制剂与parp-1的结合模式.

关键词： PARP-1抑制剂构效关系结合模式

联合应用parp-1与Caspase-3抑制剂对脊髓损伤大鼠神经细胞凋亡的影响

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中国脊柱脊髓杂志 2015年第10期25卷 926-934页

作者：赵伟张连双李红星时彦李雅娜滨州医学院组织学与胚胎学教研室山东省烟台市264003

目的：探讨联合应用多聚腺嘌呤二核苷酸核糖聚合酶-1（parp-1）抑制剂3-氨基苯甲酰胺（3-aminobenzamide,3-AB）和Caspase-3抑制剂Z-DEVD-FMK对脊髓损伤大鼠神经细胞凋亡的影响。方法：120只成年健康SD大鼠随机分为假手术组（A组）、模... 详细信息

目的：探讨联合应用多聚腺嘌呤二核苷酸核糖聚合酶-1（parp-1）抑制剂3-氨基苯甲酰胺（3-aminobenzamide,3-AB）和Caspase-3抑制剂Z-DEVD-FMK对脊髓损伤大鼠神经细胞凋亡的影响。方法：120只成年健康SD大鼠随机分为假手术组（A组）、模型组（B组）、PARP-1抑制剂组（C组）和联合用药组（D组）,每组30只。以Allen′s打击法制备大鼠脊髓损伤模型,每组分别于造模后1d、3d、7d取5只大鼠行BBB评分,处死后利用免疫组化方法检测损伤部位脊髓内parp-1、凋亡诱导因子（AIF）、Caspase-3及Bcl-2的表达;各时间点各组剩余大鼠处死后利用Western blotting检测parp-1、Caspase-3蛋白表达水平,实时荧光定量PCR检测parp-1、AIF、Caspase-3及Bcl-2的m RNA水平,采用原位末端标记（TUNEL）法检测神经细胞凋亡情况。结果：造模后1d时B、C、D组大鼠BBB评分均为0分;3d时三组间的评分无统计学差异;7d时D组及C组明显高于B组,且D组最高（P〈0.05）。免疫组化及Western blotting结果显示,脊髓损伤后1-7d,B组脊髓组织中parp-1、AIF及Caspase-3表达逐渐增强,Bcl-2表达逐渐减弱（P〈0.05）;与B组比较,D组及C组的parp-1、AIF、Caspase-3表达均显著降低,且D组最低（P〈0.05）;而D组及C组的Bcl-2表达显著高于B组,且D组最高（P〈0.05）。实时荧光定量PCR检测各目的基因表达水平与其蛋白水平一致。TUNEL结果显示,B组脊髓损伤后3d凋亡细胞最多,7d时数量减少,但仍保持在较高水平（P〈0.05）;D组及C组凋亡细胞指数均显著低于B组,且D组最低（P〈0.05）。结论：联合应用PARP-1抑制剂3-AB和Caspase-3抑制剂Z-DEVD-FMK可有效抑制大鼠脊髓损伤后神经细胞凋亡,其机制可能与parp-1、AIF、Caspase-3的表达抑制及Bcl-2的表达上调有关。

关键词：脊髓损伤 PARP-1抑制剂 Caspase-3抑制剂凋亡诱导因子大鼠

新型2-硫代喹唑啉二酮类PARP-1抑制剂的合成及其生物活性

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合成化学 2019年第3期27卷 161-167,178页

作者：鲍刚匡元杰李福卫薛鑫于海涛王小龙南京中医药大学药物合成技术研究中心江苏南京210023

分别以苯胺(衍生物)与苯甲醛(衍生物)为起始原料,合成关键中间体5-(6-氟-4-氧代-2-硫-3,4-二氢-2H-喹唑啉基-1-甲基)苯甲酸(6a)、 2-氟-5-(6-氟-4-氧代-2-硫-3,4-二氢-2H-喹唑啉-1-基甲基)苯甲酸(6b)和2-氟-5-{[4-氧代-2-硫代-3,4-二氢... 详细信息

分别以苯胺(衍生物)与苯甲醛(衍生物)为起始原料,合成关键中间体5-(6-氟-4-氧代-2-硫-3,4-二氢-2H-喹唑啉基-1-甲基)苯甲酸(6a)、 2-氟-5-(6-氟-4-氧代-2-硫-3,4-二氢-2H-喹唑啉-1-基甲基)苯甲酸(6b)和2-氟-5-{[4-氧代-2-硫代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基]甲基]}苯甲酸(6c);再经多步反应合成了14个含喹唑啉二酮骨架的PARP-1抑制剂(8a～8n),其结构经~1H NMR和MS(ESI)表征。体外活性测试结果显示:化合物1-{3-[4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-羰基]-4-氟苄基}-6-氟-2-硫代-2,3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮(8g)和1-{3-[4-(环己烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-羰基]-4-氟苄基}-6-氟-2-硫代-2,3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮(8h)对人乳腺癌细胞MDA-MB-436的抑制活性最强,IC_(50)分别为64.3 nmol·L^(-1)和86.4 nmol·L^(-1),与阳性对照药奥拉帕尼的抑制活性处于同一数量级(IC_(50)=48.3 nmol·L^(-1))。

关键词：苯胺苯甲醛喹唑啉二酮 PARP-1抑制剂合成活性测试人乳腺癌

新型吡咯并三嗪酮类PARP-1抑制剂的设计、合成及生物活性

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合成化学 2017年第2期25卷 99-106页

作者：刘志雄王小龙薛鑫李福卫于海涛南京中医药大学药物合成技术研究中心江苏南京210023

分别以5-溴-2-氟苯甲腈(1a)和3-溴苯甲腈(1b)为原料,经Sonogashira偶联,脱三甲基硅基保护基,三分子偶联及水解等5步反应制得中间体2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢吡咯[1,2-d][1,2,4]三嗪-1-基)甲基]苯甲酸(6a)和3-[(4-氧代-3,4-二氢吡咯[1,2-d][1,2,4]三嗪-1-基)甲基]苯甲酸(6b)。环烷基甲酸经酰氯化,缩合和脱Boc保护基3步反应制得环烷基哌嗪-1-基甲酮(7a^7c)。6a与NCS(1 eq.)反应制得5-[(6-氯-4氧代-3,4二氢吡咯[1,2-d][1,2,4]三嗪-1-基)甲基]-2氟-苯甲酸(6c);6a与NCS(2 eq.)反应制得5-[(6,7-二氯-4氧代-3,4二氢吡咯[1,2-d][1,2,4]三嗪-1-基)甲基]-2氟-苯甲酸(6d)。6a^6d,6a^6c分别与7a^7c和1-(2-嘧啶基)哌嗪在TBTU(缩合剂),DIPEA(碱)的作用下合成了13个新型吡咯并三嗪酮类PARP-1抑制剂(8a^8m),其结构经~1H NMR和MS(ESI)表征。采用Alarm blue法研究了8a^8m对肿瘤细胞MDA-MB-436的抑制活性(IC50)。结果表明:8f,8g,8i和8j对MDA-MB-436有较强的抑制活性(IC50=30.5~69.3 nmol·L^(-1))。

关键词：苯甲腈吡咯并三嗪酮 PARP-1抑制剂合成生物活性

PARP-1抑制剂PJ34对大鼠局灶脑缺血再灌注损伤的影响

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现代预防医学 2009年第5期36卷 942-944页

作者：唐焕文胡大林梁海荣罗皓高羽亭广东医学院公共卫生学院佛山科学技术学院医学院

[目的]探讨PARP-1抑制剂PJ34干预治疗对大鼠局灶脑缺血/再灌注损伤的影响。[方法]用线栓法建立局灶脑缺血/再灌注模型(Ⅰ组),分别经左侧侧脑室注射PJ34(Ⅱ组)、生理盐水(Ⅲ组)和假手术组(Ⅳ组);通过Klenow标记及TUNEL染色技术检测鼠脑... 详细信息

[目的]探讨PARP-1抑制剂PJ34干预治疗对大鼠局灶脑缺血/再灌注损伤的影响。[方法]用线栓法建立局灶脑缺血/再灌注模型(Ⅰ组),分别经左侧侧脑室注射PJ34(Ⅱ组)、生理盐水(Ⅲ组)和假手术组(Ⅳ组);通过Klenow标记及TUNEL染色技术检测鼠脑中单、双链DNA断裂,分别用原位杂交及免疫组化技术检测鼠脑中parp-1蛋白的表达,同时测定脑组织及血浆中TNF–α、IL-6及IL-8含量变化和细胞凋亡情况。[结果]与Ⅰ组比较,Ⅲ组鼠脑缺血侧DNA单、双链断裂,parp-1的表达均无明显差异,Ⅱ组缺血侧脑中Klenow及TUNEL阳性细胞数均明显减少,parp-1的表达明显减少,TNF-α、IL-6及IL-8含量和凋亡减少。[结论]PARP-1抑制剂PJ34对脑缺血/再灌注损伤具有保护作用。

关键词：脑缺血-再灌注损伤 PARP-1抑制剂大鼠

新型吲唑类PARP-1抑制剂的合成及其生物活性评价

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合成化学 2016年第4期24卷 277-282,292页

作者：龙伟邱文革胡云雁宋丽云李海军何洪北京工业大学环境与能源工程学院绿色催化与分离北京市重点实验室北京100124 贝达药业股份有限公司北京100176

以3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯为起始原料,经两步反应制得中间体1H-吲唑-7-甲酸甲酯(3);3分别与三氯氧磷、液溴和碘单质反应制得3的3-位卤代产物(4b^4d);4d与氟试剂或氰化锌反应制得3-氟(氰基)-3(4a和4e);4d与苯硼酸或甲基硼酸在四三苯基... 详细信息

以3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯为起始原料,经两步反应制得中间体1H-吲唑-7-甲酸甲酯(3);3分别与三氯氧磷、液溴和碘单质反应制得3的3-位卤代产物(4b^4d);4d与氟试剂或氰化锌反应制得3-氟(氰基)-3(4a和4e);4d与苯硼酸或甲基硼酸在四三苯基磷钯催化下反应制得3-甲基(苯基)-3(5a和5b);以氢化钠为碱,3,4a^4c,4e,5分别与4-甲烷磺酰氧基哌啶或3-甲烷磺酰氧基四氢吡咯经缩合反应制得3的2,3-位取代产物(6a^6n);6a^6n在甲醇中氨解,随后采用氯化氢气体脱去Boc保护基合成了14个新型吲唑类PARP-1抑制剂(7a^7n),其结构经1H NMR和ESI-MS表征。生物活性评价结果显示,有7个目标化合物对parp-1酶活性抑制IC50低于30 nmol·L-1,其中2-(四氢吡咯-4-基)-2H-吲唑-7-甲酰胺(7e)和3-氟-2-(四氢吡咯-4-基)-2H-吲唑-7-甲酰胺(7f)的IC50分别为4.2 nmol·L-1和4.6 nmol·L-1。

关键词： 3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯吲唑 PARP-1抑制剂合成生物活性