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徐州医科大学学报 2020年第6期40卷 396-401页

作者：高永军陈天泽于如同徐州医科大学神经系统疾病研究所江苏徐州221004 徐州医科大学附属医院神经外科江苏徐州221002

目的观察P21活化激酶4(pak4)抑制剂对脑胶质瘤细胞侵袭、迁移与增殖能力的影响。方法通过蛋白质免疫印迹(Western blot)实验筛选出高表达pak4蛋白的细胞株以及检测应用pak4抑制剂后pak4蛋白在胶质瘤细胞系中的表达变化;应用脑胶质瘤U87... 详细信息

目的观察P21活化激酶4(pak4)抑制剂对脑胶质瘤细胞侵袭、迁移与增殖能力的影响。方法通过蛋白质免疫印迹(Western blot)实验筛选出高表达pak4蛋白的细胞株以及检测应用pak4抑制剂后pak4蛋白在胶质瘤细胞系中的表达变化;应用脑胶质瘤U87和T98G两个细胞系,通过CCK8实验检测pak4抑制剂对U87细胞和T98G细胞的半抑制浓度(IC50);通过Transwell侵袭实验与划痕实验比较实验组与对照组细胞间侵袭与迁移能力的区别;通过流式凋亡实验检测pak4抑制剂对U87细胞和T98G细胞凋亡的影响;通过集落形成实验检测pak4抑制剂对U87细胞和T98G细胞增殖的影响。结果pak4蛋白在U87和T98G两个细胞系中高表达;CC K8实验测出U87细胞的半抑制浓度为1.61 mg/L,T98G细胞的半抑制浓度为1.52 mg/L;pak4抑制剂组侵袭进入小室下壁的U87细胞和T98G细胞数量明显减少;pak4抑制剂组细胞划痕愈合率明显降低;pak4抑制剂组的U87细胞和T98G细胞增殖显著减少,凋亡的细胞明显增多;pak4抑制剂可以显著抑制胶质瘤U87细胞和T98G细胞的增殖。结论pak4抑制剂可以减弱脑胶质瘤细胞侵袭、迁移与增殖能力。

关键词： pak4抑制剂脑胶质瘤侵袭迁移增殖

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新型2,4-二胺基喹唑啉类pak4抑制剂的合成及其生物活性研究

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中国药物化学杂志 2016年第5期26卷 369-374页

作者：姜科宇王凯王健程卯生李丰赵冬梅沈阳药科大学基于靶点的药物设计与研究教育部重点实验室辽宁沈阳110016 中国医科大学细胞生物学卫生部重点实验室辽宁沈阳110001

目的设计合成新型2,4-二胺基喹唑啉类pak4小分子抑制剂,并对其抑酶活性进行评价。方法以5-氯-2-氨基苯甲酸为起始原料,经环合反应、氯代反应、两次芳香亲核取代反应,制备5-氯-2,4-二胺基喹唑啉类目标化合物;以3,4-二甲氧基苯甲酸为起始... 详细信息

目的设计合成新型2,4-二胺基喹唑啉类pak4小分子抑制剂,并对其抑酶活性进行评价。方法以5-氯-2-氨基苯甲酸为起始原料,经环合反应、氯代反应、两次芳香亲核取代反应,制备5-氯-2,4-二胺基喹唑啉类目标化合物;以3,4-二甲氧基苯甲酸为起始原料,经硝化反应、还原反应、环合反应、两次芳香亲核取代反应,制备6,7-二甲氧基-2,4-二胺基喹唑啉类目标化合物。采用Kinase-Glo激酶发光法测试目标化合物对pak4的体外抑酶活性。结果与结论合成了11个未见文献报道的新型2,4-二胺基喹唑啉类化合物,目标物的结构经MS和1H-NM R谱确证;体外抑酶活性评价结果表明,目标化合物对pak4具有较好的抑制活性,IC50值均小于30μmol·L-1,其中,活性较好的两个化合物(5b、5d)IC50值分别是8.66、11.71μmol·L-1,具有进一步研究的价值。

关键词： pak4抑制剂 2,4-二胺基喹唑啉衍生物化学合成

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基于蛋白激酶CK2和pak4结构的小分子抑制剂的设计及筛选

基于蛋白激酶CK2和PAK4结构的小分子抑制剂的设计及筛选

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作者：王绪文苏州大学

学位级别：硕士

蛋白激酶CK2和pak4都是高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它们与多种细胞活动密切相关并且在多种肿瘤中过度表达，已成为多种癌症治疗的重要靶点，因此，开发其小分子抑制剂具有重要意义。在本论文中，我们首先采用分子对接、分子动... 详细信息

蛋白激酶CK2和pak4都是高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它们与多种细胞活动密切相关并且在多种肿瘤中过度表达，已成为多种癌症治疗的重要靶点，因此，开发其小分子抑制剂具有重要意义。在本论文中，我们首先采用分子对接、分子动力学模拟以及结合自由能计算等计算方法研究了蛋白激酶CK2与其小分子抑制剂CX-4945及其一系列的衍生物间的相互作用。利用分子对接预测的结合构象，我们选取了10个小分子抑制剂进行了分子动力学模拟以及MM/PBSA和MM/GBSA结合自由能计算，结果显示这10个小分子抑制剂的结合能与其实验值之间具有较好的相关性（r2=0.78），且范德华相互作用对于总的能量贡献最大。通过结合自由能分解分析，发现残基K68对于抑制剂与蛋白激酶之间的静电相互作用非常重要。而且许多残基与抑制剂之间形成了较强的范德华相互作用，重要的残基包括L45、V53、V66、F113、M163和I174等。最后，我们又设计了一系列新的CX-4945衍生物，并且利用分子对接和MM/PBSA方法分别预测了这些化合物与CK2间的亲和力，发现多个衍生物能和CK2形成更强的相互作用。我们的研究结果将有助于合理设计新型有效的CK2抑制剂。为了寻找pak4的小分子抑制剂，我们采用Glide对接方法筛选了ChemBridge和Specs化合物数据库中的100多万个化合物，通过REOS规则过滤和聚类分析最终选出并购买了148个化合物进行活性评价。结果表明有7个化合物具有相对较好的激酶抑制活性，随后在对人胃癌细胞和胰腺癌细胞活性的测试中发现有2个化合物表现较好，其IC50值都在15μM左右。这两个化合物有望成为治疗pak4相关性癌症的先导化合物，同时也为pak4小分子抑制剂的设计和改造提供了基础。

关键词： CK2抑制剂 pak4抑制剂分子对接虚拟筛选分子动力学模拟 MM/GBSA MM/PBSA 自由能计算自由能分解

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pak4激酶抑制剂吡咯并吡唑衍生物的合成

Pak4激酶抑制剂吡咯并吡唑衍生物的合成

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作者：李加行东南大学

学位级别：硕士

pak4激酶已成为癌症治疗的重要靶点。在多种pak4激酶抑制剂中,吡咯并吡唑类化合物表现出显著的抑制作用和优异的选择性能。本论文合成了pak4激酶抑制剂吡咯并吡唑类化合物(S)-YKL-05-124和(R)-YKL-05-124,工作内容包括:1.我们以3-氨基-5... 详细信息

pak4激酶已成为癌症治疗的重要靶点。在多种pak4激酶抑制剂中,吡咯并吡唑类化合物表现出显著的抑制作用和优异的选择性能。本论文合成了pak4激酶抑制剂吡咯并吡唑类化合物(S)-YKL-05-124和(R)-YKL-05-124,工作内容包括:1.我们以3-氨基-5-Boc-6(11)6-二甲基-4(11)6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑为原料经过三步反应合成了重要中间体1-乙氧羰基-6,6-二甲基-3-(4-硝基苯甲酰胺基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑化合物(化合物3)。2.经多步反应合成中间体(R)-N,N-二甲基-1-苯基乙二胺,即(R)-DMPEDA。在(R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-苯乙基甲磺酸酯与二甲胺发生亲核取代反应中,研究了不同反应条件对反应产率的影响,确定了最佳反应条件为2 mol/L的二甲胺四氢呋喃溶剂体系,反应温度为80?C。3.以1-乙氧羰基-6,6-二甲基-3-(4-硝基苯甲酰胺基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑化合物为原料,分别与(S)-N,N-二甲基-1-苯基乙二胺和(R)-N,N-二甲基-1-苯基乙二胺经多步骤反应合成了化合物(S)-YKL-05-124和(R)-YKL-05-124。在脲衍生物的合成反应中,尝试不同反应条件,确定了最佳合成方法为:四氢呋喃作溶剂,在CDI作用下80?C反应,调节反应液p H=5?6后萃取。在硝基还原反应中,选择了Pd/C催化加氢还原法。

关键词： pak pak4抑制剂 YKL-05-124 合成

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p21活化激酶4致癌机制及与消化系统恶性肿瘤发生发展的关系

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山东医药 2024年第20期64卷 98-102页

作者： Ali Muhammad 胡继成周明艳祝哲潘宜鹏徐剑海南医科大学第二附属医院肝移植科海口570311 海南医科大学第二附属医院临床医学研究所

p21活化激酶4(pak4)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,在多种消化系统肿瘤中过表达,是肿瘤细胞信号转导的关键因子之一。pak4过表达与肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭、免疫逃逸及耐药性有关。在消化系统肿瘤中,pak4可通过影响细胞周期、细胞凋... 详细信息

p21活化激酶4(pak4)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,在多种消化系统肿瘤中过表达,是肿瘤细胞信号转导的关键因子之一。pak4过表达与肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭、免疫逃逸及耐药性有关。在消化系统肿瘤中,pak4可通过影响细胞周期、细胞凋亡及细胞骨架重塑等生物学过程,促进肿瘤的恶性行为。多项研究表明,pak4抑制剂显示出抑制肿瘤增殖和转移的潜力,在联合化疗中具有较好的应用前景。

关键词： p21活化激酶4 pak4抑制剂消化系统肿瘤

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