Pak4激酶抑制剂吡咯并吡唑衍生物的合成

作     者：李加行 

作者单位：东南大学 

学位级别：硕士

导师姓名：王作祥;王利利

授予年度：2021年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 10[医学] 

主      题：Pak Pak4抑制剂 YKL-05-124 合成 

摘      要：Pak4激酶已成为癌症治疗的重要靶点。在多种Pak4激酶抑制剂中,吡咯并吡唑类化合物表现出显著的抑制作用和优异的选择性能。本论文合成了Pak4激酶抑制剂吡咯并吡唑类化合物(S)-YKL-05-124和(R)-YKL-05-124,工作内容包括:1.我们以3-氨基-5-Boc-6(11)6-二甲基-4(11)6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑为原料经过三步反应合成了重要中间体1-乙氧羰基-6,6-二甲基-3-(4-硝基苯甲酰胺基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑化合物(化合物3)。2.经多步反应合成中间体(R)-N,N-二甲基-1-苯基乙二胺,即(R)-DMPEDA。在(R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-苯乙基甲磺酸酯与二甲胺发生亲核取代反应中,研究了不同反应条件对反应产率的影响,确定了最佳反应条件为2 mol/L的二甲胺四氢呋喃溶剂体系,反应温度为80?C。3.以1-乙氧羰基-6,6-二甲基-3-(4-硝基苯甲酰胺基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑化合物为原料,分别与(S)-N,N-二甲基-1-苯基乙二胺和(R)-N,N-二甲基-1-苯基乙二胺经多步骤反应合成了化合物(S)-YKL-05-124和(R)-YKL-05-124。在脲衍生物的合成反应中,尝试不同反应条件,确定了最佳合成方法为:四氢呋喃作溶剂,在CDI作用下80?C反应,调节反应液p H=5?6后萃取。在硝基还原反应中,选择了Pd/C催化加氢还原法。