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腺苷类p2y12小分子抑制剂的设计、合成与活性研究

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腺苷类P2Y12小分子抑制剂的设计、合成与活性研究

作者：温淳晰吉林大学

学位级别：硕士

动脉粥样硬化是冠状动脉疾病、外周动脉疾病和脑血管疾病最常见的病理基础,经长期发展可导致动脉血栓的形成,最终导致心梗、脑梗等心脑血管疾病。动脉粥样硬化是一种脂质代谢紊乱的症状,其形成的斑块附着在动脉血管壁上可使血液流速改变... 详细信息

动脉粥样硬化是冠状动脉疾病、外周动脉疾病和脑血管疾病最常见的病理基础,经长期发展可导致动脉血栓的形成,最终导致心梗、脑梗等心脑血管疾病。动脉粥样硬化是一种脂质代谢紊乱的症状,其形成的斑块附着在动脉血管壁上可使血液流速改变,血流对血管内皮压力增高,最终斑块的破溃和血管内皮的损伤会激活血小板,使其聚集到损伤处形成血栓,危害人体健康。血小板表面存在多种受体,其中p2y12受体是血小板活化、聚集形成血栓的重要参与者。在血小板活化过程中,激活的血小板会释放二磷酸腺苷(ADp),这是p2y12受体的内源性激动剂,激动p2y12受体可使引起血小板聚集。同时,p2y12受体还参与多种激活血小板物质的生成,促进血小板聚集。因此,抑制p2y12受体的功能可以达到抗血小板聚集的作用,开发具有抗血小板作用的p2y12受体抑制剂具有现实意义。本文以p2y12受体为靶点,基于上市药物替格瑞洛和坎格雷洛的研究现状和已有的构效关系,以腺苷为主体结构设计母核,通过借鉴一些含有糖苷结构的天然产物的分子结构以及一些药物的开发经验,对母核结构进行修饰改造,合成了22个未见报导的新化合物,是本文的创新之处,借助核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和质谱确定了其结构,通过LANCE-Ultra-c AMp法对其进行了p2y12受体蛋白的抑制活性。其中化合物23活性最佳,其IC值为0.49μM。化合物14、22、53活性较好,IC值分别为4.46μM、2.62μM和2.47μM。另外,化合物32、40、41、59、60也有一定活性,IC值分别为46.63μM、65.61μM、14.90μM、53.61μM、11.89μM。通过对所合成化合物的分子结构进行对比分析可以得到以下构效关系:母核中腺嘌呤6位取代基(R基)为(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基时活性最佳,对其进行结构改变往往使活性降低或消失。母核中的糖环为β-D-呋喃核糖时活性最佳,相比于糖环上羟基手性改变的β-L-呋喃糖作为糖环的分子,糖环为β-D-呋喃核糖的分子的活性约为其活性的100倍;相比于具有更大环结构的β-D-吡喃葡萄糖作为糖环的分子,糖环为β-D-呋喃核糖的分子的活性约为其活性的30倍;相比于缺失3’-羟基的3’-脱氧核糖作为糖环的分子,糖环为β-D-呋喃核糖的分子的活性约为其活性的5倍。母核中腺嘌呤2位的取代基为丙硫基时活性最佳,若将丙硫基进行氧化得到丙磺酰基,则2位以丙硫基取代的分子的活性约为其活性的25倍。本文设计的母核结构、通过合成一系列化合物进而得出构效关系,活性最佳化合物23的IC值为0.49μM,可为今后进一步优化此类药物提供参考依据。

关键词：腺苷衍生物 P2Y12抑制剂设计合成活性

P2Y12抑制剂在接受DApT治疗的氯吡格雷低反应性患者中的有效性及安全性评价

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P2Y12抑制剂在接受DAPT治疗的氯吡格雷低反应性患者中的有效性及...

作者：孟杨郑州大学

学位级别：硕士

目的:通过循证的方法,探索P2Y12抑制剂应用于接受DApT治疗的氯吡格雷低反应性患者的有效性和安全性,为此类患者个体化抗血小板治疗提供证据。方法:检索pubmed、The Cochrane Library、CNKI、万方数据知识服务平台自建库起至2016年12月... 详细信息

目的:通过循证的方法,探索P2Y12抑制剂应用于接受DApT治疗的氯吡格雷低反应性患者的有效性和安全性,为此类患者个体化抗血小板治疗提供证据。方法:检索pubmed、The Cochrane Library、CNKI、万方数据知识服务平台自建库起至2016年12月期间关于P2Y12抑制剂应用于接受DApT治疗的氯吡格雷低反应性患者的相关文献,根据纳入标准,由两名研究人员独立提取数据,根据《Cochrane干预措施系统评价手册》的要求,对纳入文献的发表偏倚进行评价,并使用Review Manager 5.3软件对氯吡格雷低反应性患者接受DApT治疗后发生的主要心脑血管事件(Major adverse cardiac and cerebrovascular events,MACE/MACCE)、出血事件、其它药物不良事件以及血小板聚集率等进行Meta分析,并对敏感性、异质性和发表偏倚进行分析。结果:共检索到1870篇文献,最终纳入文献14篇,涉及患者1828例,其中9篇文献包含了双倍剂量氯吡格雷的干预措施,7篇文献包含了替格瑞洛的干预措施。1)相较于常规剂量使用氯吡格雷,双倍剂量的氯吡格雷使得MACE/MACCE的发生率明显降低(RR=0.30;95%CI:0.21,0.43;p25;95%CI:0.11,0.59;p=0.001),降低了患者心源性再入院率(RR=0.35;95%CI:0.16,0.75;p=0.007);导致了更多的出血事件(RR=1.57;95%CI:1.06,2.31;p=0.02),其中小出血事件的增多具有统计学意义(RR=1.53;95%CI:1.01,2.30;p=0.04);而药物不良事件发生率方面,两者无明显差异(RR=3.04;95%CI:0.49,18.90;p=0.23);且在降低血小板聚集率方面,双倍剂量氯吡格雷效果更明显(MD=-11.00;95%CI:-11.85,-10.16;p2)与常规剂量使用氯吡格雷相比,替格瑞洛明显降低了MACE/MACCE的发生率(RR=0.27;95%CI:0.16,0.44;p2;95%CI:0.13,0.80;p=0.01);替格瑞洛并未导致更多的大出血事件(RR=0.34;95%CI:0.04,3.18;p=0.34),但增加了小出血事件的发生(RR=2.13;95%CI:1.04,4.35;p=0.04);在药物不良事件方面,替格瑞洛导致了更多呼吸困难的不良事件发生(RR=3.78;95%CI:1.28,11.14;p=0.02);对血小板聚集率有明显的抑制作用(MD=-13.60;95%CI:-15.57,-11.63;pp=0.19);但替格瑞洛更易导致出血事件的发生(RR=0.52;95%CI:0.27,1.00;p=0.05);发生呼吸困难的几率也更高(RR=0.18;95%CI:0.03,0.98;p=0.05)。结论:1)双倍剂量氯吡格雷、替格瑞洛都可以显著降低氯吡格雷低反应性患者在pCI术后进行DApT治疗时发生MACE/MACCE的几率;而这两种干预措施在降低MACE/MACCE方面并无差异;2)双倍剂量氯吡格雷、替格瑞洛都可以导致更多出血事件的发生,其中大出血事件与常规剂量氯吡格雷无明显差异,但是小出血事件发生率更高;并且,替格瑞洛比双倍剂量氯吡格雷更易发生出血事件;3)替格瑞洛与常规剂量氯吡格雷和双倍剂量氯吡格雷相比,发生呼吸困难的不良反应几率更高;4)双倍剂量氯吡格雷和替格瑞洛均能降低血小板聚集率,替格瑞洛效果更明显;5)早期筛查氯吡格雷低反应性患者,并进行个体化用药,有利于减少临床心血管不良事件的发生。

关键词：氯吡格雷低反应性 DApT P2Y12抑制剂氯吡格雷替格瑞洛 Meta分析

新的P2Y12抑制剂在冠状动脉疾病中的应用

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医学综述 2011年第11期17卷 1705-1708页

作者：韩常宝贾宁王海玲北京军区总院263临床部心肾内科北京101149

在新的p2y12受体拮抗剂中,普拉格雷对于糖尿病、ST段抬高型心肌梗死、冠状动脉支架、近期心血管事件的抗栓治疗方面优于氯吡格雷;对于ST段抬高型心肌梗死和非ST段抬高型心肌梗死患者预防主要心血管事件的有效性和安全性方面,替卡格雷均... 详细信息

在新的p2y12受体拮抗剂中,普拉格雷对于糖尿病、ST段抬高型心肌梗死、冠状动脉支架、近期心血管事件的抗栓治疗方面优于氯吡格雷;对于ST段抬高型心肌梗死和非ST段抬高型心肌梗死患者预防主要心血管事件的有效性和安全性方面,替卡格雷均优于氯吡格雷;依诺格雷是一种直接作用、可逆性的P2Y12抑制剂,较氯吡格雷有更好的抗血栓作用,且出血发生率同安慰剂。

关键词： P2Y12抑制剂氯吡格雷普拉格雷替卡格雷依诺格雷

P2Y12抑制剂与癌症风险的相关性研究进展

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心血管病学进展 2020年第8期41卷 798-801页

作者：陈凯磊胡闻竹苏冠华华中科技大学同济医学院第一临床学院湖北武汉430022 华中科技大学同济医学院附属协和医院心血管内科湖北武汉430022

以氯吡格雷、替格瑞洛为代表的P2Y12抑制剂目前被广泛应用于心脑血管疾病的抗血小板治疗,而血小板功能的变化可能影响肿瘤的发生发展,因此P2Y12抑制剂的应用与癌症发生风险的相关性备受关注.目前的证据显示应用P2Y12抑制剂总体安全,一... 详细信息

以氯吡格雷、替格瑞洛为代表的P2Y12抑制剂目前被广泛应用于心脑血管疾病的抗血小板治疗,而血小板功能的变化可能影响肿瘤的发生发展,因此P2Y12抑制剂的应用与癌症发生风险的相关性备受关注.目前的证据显示应用P2Y12抑制剂总体安全,一般不会升高患者的癌症风险,相反甚至可能降低癌症发生率.基础研究表明,P2Y12抑制剂可能通过影响血小板功能、上皮细胞-间充质转化、炎症免疫因子、肿瘤内血管新生以及血小板-肿瘤细胞相互作用等多种机制抑制肿瘤细胞的增殖和迁移.

关键词： P2Y12抑制剂氯吡格雷替格瑞洛癌症急性冠脉综合征

血小板p2y12受体抑制剂转换治疗研究进展

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临床军医杂志 2019年第10期47卷 1134-1136页

作者：赵立超袁晋青中国医学科学院国家心血管病中心阜外医院心内科

阿司匹林联合p2y12受体抑制剂是预防急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)和经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention,pCI)患者血栓事件的首选治疗方案。临床最常用的口服p2y12受体抑制剂包括:氯吡格雷、替... 详细信息

阿司匹林联合p2y12受体抑制剂是预防急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)和经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention,pCI)患者血栓事件的首选治疗方案。临床最常用的口服p2y12受体抑制剂包括:氯吡格雷、替格瑞洛和普拉格雷。2015年美国食品药品监督管理局批准首个静脉血小板P2Y12抑制剂坎格瑞洛。由于来自大规模临床研究用于指导最佳的P2Y12抑制剂转换方案的数据十分有限,尚无临床指南详细阐述如何进行转换治疗。基于用药安全性考虑,以及临床实践的复杂性,2017年北美及欧洲抗血小板治疗领域的专家共同撰写专家共识,以利于规范化管理和临床医师参考[1]。现根据该共识就血小板p2y12受体抑制剂转换治疗的相关研究阐述如下。

关键词： P2Y12抑制剂转换氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛坎格瑞洛

新型p2y12抑制劑在急性冠脈綜合征應用的研究進展

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镜湖医学 2011年第2期11卷 76-79页

作者：鍾桃娟伍衛澳門鏡湖醫院心血管内科中国中山大學附屬第五醫院心血管内科

隨著國際上許多大規模臨床試驗結果的不斷問世,新型p2y12抑制劑在急性冠脈綜合征的治療中已有了令人鼓舞的結果。現將近年來普拉格雷、替卡格雷、坎格雷洛三種p2y12抑制劑的研究及應用進展作一綜述。

关键词： p2y12抑制劑抗血小板藥物急性冠狀動脈綜合征經皮冠狀動脈介入治療

急性冠脉综合征患者经皮冠状动脉介入术后抗血小板降阶治疗的有效性和安全性：荟萃分析

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急性冠脉综合征患者经皮冠状动脉介入术后抗血小板降阶治疗的有效...

作者：白楠兰州大学

学位级别：硕士

背景和目的:降阶梯治疗,即将强效p2y抑制剂转换为氯吡格雷,被欧洲心脏病学会作为IIb类推荐。但是,关于该治疗策略的有效性和安全性尚无明确定论。因此,本荟萃分析假设降阶梯策略可以减少经皮冠状动脉介入(pCI)术后,急性冠脉综合征(ACS)... 详细信息

背景和目的:降阶梯治疗,即将强效p2y抑制剂转换为氯吡格雷,被欧洲心脏病学会作为IIb类推荐。但是,关于该治疗策略的有效性和安全性尚无明确定论。因此,本荟萃分析假设降阶梯策略可以减少经皮冠状动脉介入(pCI)术后,急性冠脉综合征(ACS)患者出血事件发生率,且同时不增加临床事件的发生率。方法:对pCI术后的ACS患者进行系统回顾和荟萃分析,并比较抗血小板治疗中降阶梯与非降阶梯治疗的有效性和安全性。相关的随机对照试验经系统搜索Cochrane Library、pubmed、Web of Science、万方、中国知网、维普医学文献数据库纳入。被纳入研究需要符合如下标准:(1)无年龄限制的ACS患者;(2)患者接受由普拉格雷或替格瑞洛向氯吡格雷的降阶梯治疗,或接受维持原始p2y抑制剂的治疗;(3)报告缺血事件和(或)出血事件等临床终点的试验;(4)随机对照试验。排除标准如下:(1)同一数据来源的原始研究;(2)荟萃分析、综述或评论类型论文;(3)通过降低普拉格雷和替格瑞洛剂量以降阶梯抗血小板治疗的试验;(4)终点数据报告不完整的试验。复合终点为随访1年时净不良临床事件发生率,其定义为心肌梗死、心血管死亡、再次血运重建、卒中和出血的复合事件;有效性终点包括心肌梗死、心血管死亡、全因死亡、再次血运重建、卒中和支架内血栓形成;安全性终点定义为出血。采用固定效应模型计算终点事件的风险比(RR)与95%置信区间(CI)。结果:本研究共纳入6项随机对照试验,共7627例患者符合纳入标准。两组间净不良临床事件(RR 0.67,CI 0.58–0.78,p2–0.71,p2,p=0.26)、心肌梗死(RR 0.82,0.54–1.24,p=0.34)、再次血运重建(RR 1.16,0.90–1.51,p=0.25)、卒中(RR 0.59,0.30–1.13,p=0.11)、全因死亡(RR 1,0.56–1.80,p=1.00)和支架内血栓形成(RR 1,0.40–2.51,p=1.00)的风险无统计学差异。结论:由普拉格雷或替格瑞洛降阶梯为氯吡格雷的抗血小板治疗策略,可以减少pCI术后ACS患者的净临床不良事件和出血事件发生率(本研究经pROSpERO网站注册,CRD42021265782)。

关键词：降阶梯治疗 P2Y12抑制剂急性冠脉综合征经皮冠状动脉介入

比较经皮冠状动脉支架植入术后不同抗血小板策略的网状Meta分析

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中国循证心血管医学杂志 2022年第2期14卷 151-156页

作者：牛绍乾张晓晴汪雁博李伟傅向华邯郸市中心医院心内科邯郸056000 河北省人民医院心内科石家庄050000 河北医科大学第二医院心内科石家庄050000

目的通过网状Meta分析比较支架术后不同抗血小板策略对于临床获益情况。方法计算机检索pubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library,CNKI、WanFang Data、VIp、Sionmed等数据库,筛选出符合标准的文献提取数据后进行网状Meta分析... 详细信息

目的通过网状Meta分析比较支架术后不同抗血小板策略对于临床获益情况。方法计算机检索pubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library,CNKI、WanFang Data、VIp、Sionmed等数据库,筛选出符合标准的文献提取数据后进行网状Meta分析,研究终点包括不良心血管事件,全因死亡,心血管死亡,心肌梗死(MI),支架血栓(ST),卒中,总出血率低及主要出血事件等安全指标。结果共纳入15篇文献,包括52497例经皮冠状动脉介入术(pCI)后患者。网状Meta分析结果表明,双联抗血小板治疗(DApT)6月+阿司匹林(ASA)组较DApT 12月组(OR=1.35,95%CI:1.03~1.76)心肌梗死事件发生率高;DApT 3月+p2y12组较DApT 6月+ASA组(OR=0.68,95%CI:0.47~0.99)心肌梗死事件发生率低。与DApT 12月组比较,DApT 3月+p2y12组(OR=0.58,95%CI:0.41~0.81)及DApT 6月+ASA组(OR=0.65,95%CI:0.44~0.97)总出血事件发生率较低。与DApT 12月组比较,DApT 1月+p2y12组(OR=0.08,95%CI:0.02~0.36)、DApT 3月+p2y12组(OR=0.44,95%CI:0.24~0.83)及DApT 3月+ASA组(OR=0.26,95%CI:0.12~0.59)主要出血事件发生率较低;DApT 1月+p2y12组较DApT 6月+ASA(OR=0.09,95%CI:0.02~0.43)及DApT 3月+ASA组(OR=0.29,95%CI:0.11~0.78)主要出血事件发生率低。余各种比较,差异均无统计学意义(p>0.05)。结论短时间(1月、3月、6月)DApT序贯P2Y12抑制剂的策略可显著降低出血风险,而包括ST或MI在内的缺血事件不会增加。而这三组中,3个月的DApT联合p2y12在缺血事件和总出血事件方面效果最佳。对于高出血风险患者,3个月的DApT联合p2y12可能具有更高的风险获益比。

关键词：双联抗血小板阿司匹林 P2Y12抑制剂经皮冠状动脉介入治疗网状Meta分析

连续血小板聚集率检测指导急性冠脉综合征患者双联抗血小板治疗的有效性及安全性

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连续血小板聚集率检测指导急性冠脉综合征患者双联抗血小板治疗的...

作者：苏利芳河北医科大学

学位级别：硕士

目的:评估连续血小板聚集率(pAR)检测指导急性冠脉综合征(ACS)患者双联抗血小板治疗(DApT)的有效性及安全性。方法:纳入2019年10月至2020年6月就诊于河北医科大学第二医院心血管内科的ACS患者104例,入院时随机分为pAR指导组和常规治疗... 详细信息

目的:评估连续血小板聚集率(pAR)检测指导急性冠脉综合征(ACS)患者双联抗血小板治疗(DApT)的有效性及安全性。方法:纳入2019年10月至2020年6月就诊于河北医科大学第二医院心血管内科的ACS患者104例,入院时随机分为pAR指导组和常规治疗组。两组患者均在入院时、出院前、出院后2周、1个月、3个月、6个月行pAR检测,pAR指导组依据与入院时基线pAR相比,出院时及每次复查的pAR变化率对P2Y12抑制剂种类及剂量进行调整,常规治疗组仅监测pAR但不依据pAR结果对药物进行调整。比较两组患者入院时pRA、出院前及出院后复查的pARn值以及6个月内不良心脑血管事件(MACCE)及不良反应的发生情况。应用二元Logistic回归分析ACS患者MACCE及不良事件发生的相关危险因素。采用SpSS24.0统计软件进行数据分析,双侧p值小于0.05有统计学意义。结果:共纳入104名患者,其中pAR指导组50例,常规治疗组54例。两组患者基线资料比较无明显差异(p>0.05)。入院基线pAR(52.16±15.42vs.52.46±22.03)及出院前pAR(29.38±12.20vs.33.24±11.14)比较,无统计学差异(p>0.05)。pAR指导组在出院后2周(26.42±13.49vs.34.75±10.70,p=0.001)、1个月(26.57±10.01vs.33.70±10.59,p=0.001)、3个月(27.19±11.26vs.35.96±11.41,p27.40±8.35vs.33.84±10.73,p=0.001)均低于常规治疗组,差异有统计学意义(ppAR指导组总事件例数小于常规治疗组。二元Logistic回归分析显示是否依据pRA变化率对P2Y12抑制剂进行调整不是MACCE及不良事件的独立危险因素。结论:连续检测血小板聚集率指导P2Y12抑制剂调整用药在降低ACS患者MACCE及不良反应的发生率方面具有一定的指导意义,仍需更大样本量的研究去进一步验证。

关键词：急性冠脉综合征 P2Y12抑制剂血小板反应性血小板聚集率