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nf1新突变致Ⅰ型神经纤维瘤病的遗传学分析

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山东大学学报（医学版） 2024年第4期62卷 120-124页

作者：王一丹杜润璇石雪冬赵兵依高健河北省人民医院生殖遗传科河北石家庄050051

神经纤维瘤病是影响神经、皮肤、骨骼等多系统的遗传性、肿瘤易感性疾病,最常见的类型为Ⅰ型神经纤维瘤病(neurofibromatosis type 1, nf1),约占96%[1]。nf1是由编码神经纤维瘤蛋白(nf1蛋白)的nf1基因突变所致,遵循常染色体显性遗传,发... 详细信息

神经纤维瘤病是影响神经、皮肤、骨骼等多系统的遗传性、肿瘤易感性疾病,最常见的类型为Ⅰ型神经纤维瘤病(neurofibromatosis type 1, nf1),约占96%[1]。nf1是由编码神经纤维瘤蛋白(nf1蛋白)的nf1基因突变所致,遵循常染色体显性遗传,发病率为1/3 000~1/2 500[2]。

关键词： Ⅰ型神经纤维瘤病 nf1基因移码突变全外显子组测序遗传咨询

基因检测确诊表现为多发性咖啡斑的1型神经纤维瘤病2例

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中国皮肤性病学杂志 2016年第4期30卷 331-333页

作者：乌云姚战非萨茹拉乌日根白乙拉内蒙古民族大学附属医院皮肤科内蒙古通辽028000 内蒙古民族大学蒙医药学院内蒙古通辽028000

目的对2例表现为多发性牛奶咖啡斑的散发患儿进行神经纤维瘤病致病基因检测,早期确定其诊断。方法提取患儿及其父母外周血DNA,采用PCR扩增先证者nf1基因所有外显子及其侧翼序列并测序,并以200例无关正常人作为对照。结果 2例散发患儿除... 详细信息

目的对2例表现为多发性牛奶咖啡斑的散发患儿进行神经纤维瘤病致病基因检测,早期确定其诊断。方法提取患儿及其父母外周血DNA,采用PCR扩增先证者nf1基因所有外显子及其侧翼序列并测序,并以200例无关正常人作为对照。结果 2例散发患儿除多发性咖啡斑以外均无神经纤维瘤病的其他表现。我们在患者1和患者2基因组DNA中发现nf1基因分别发生c.4600C>T杂合无义突变(p.R1534X)以及c.7348C>T杂合无义突变(p.R2450X)。这两个突变位点既往均未见报道。2例患儿的父母及200例健康正常人均未检测到相应突变位点。结论 2例多发性咖啡斑患儿经基因诊断均确诊为1型神经纤维瘤病,nf1基因的p.R1534X及p.R2450X突变分别为其致病突变。基因诊断是早期确诊神经纤维瘤病的有效方法。

关键词： 1型神经纤维瘤病 nf1基因基因突变牛奶咖啡斑

两例散发1型神经纤维瘤病合并肾病综合征患儿的遗传学分析

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中华医学遗传学杂志 2022年第12期39卷 1349-1353页

作者：刘竹枫王文红郭珍赵林胜吴瑕刘涛韩婷婷天津市儿童医院(天津大学儿童医院)肾脏科天津300074 天津市儿童医院(天津大学儿童医院)眼科天津300074 天津市儿童医院(天津大学儿童医院)病理科天津300074

目的:探讨两例散发1型神经纤维瘤病(neurofibromatosis type 1,nf1)合并肾病综合征(nephrotic syndrome,NS)患儿的遗传学病因。方法:收集患儿的临床资料,通过高通量测序技术对患儿进行基因变异检测,并用Sanger测序对候选变异进行验证。... 详细信息

目的:探讨两例散发1型神经纤维瘤病(neurofibromatosis type 1,nf1)合并肾病综合征(nephrotic syndrome,NS)患儿的遗传学病因。方法:收集患儿的临床资料,通过高通量测序技术对患儿进行基因变异检测,并用Sanger测序对候选变异进行验证。结果:两例患儿临床均表现出牛奶咖啡斑、腋窝下雀斑和眼部Lisch结节等,患儿1伴左下肢先天性胫腓假关节。基因检测结果显示患儿1的nf1基因第8外显子存在c.844C>T杂合变异,患儿2的nf1基因第11外显子存在c.1246C>T杂合变异,均被诊断为nf1。两例患儿分别在3岁和10岁出现了大量蛋白尿、低白蛋白血症、高胆固醇血症及指凹性水肿,均符合NS临床表型,且患儿2为微小病变肾病。患儿1给予糖皮质激素治疗,患儿2给予糖皮质激素联合霉酚酸酯治疗,NS病情均有缓解,随访1年,无复发。结论:nf1合并NS在临床较为罕见,儿童nf1合并微小病变肾病的预后相对良好,nf1基因的检测有助于nf1的早期筛查和诊断。

关键词： 1型神经纤维瘤病 nf1基因肾病综合征

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新生儿颌面部Ⅰ型神经纤维瘤病1例

中华新生儿科杂志（中英文） 2023年第12期38卷 755-756页

作者：赵晓莉苏少敏周雀云冯晋兴叶文宏宋建明夏焙黄为民深圳市儿童医院新生儿科深圳518038 深圳市儿童医院放射科深圳518038 深圳市儿童医院病理科深圳518038 深圳市儿童医院超声科深圳518038

本文报道1例新生儿Ⅰ型神经纤维瘤病,以左侧颌面部包块为主要表现,全外显子测序提示nf1基因c.2540T>C(p.L847P)杂合错义变异。本文总结其临床特点、诊断和治疗经过.以加强临床医生对本病的认识。

关键词： Ⅰ型神经纤维瘤病 nf1基因新生儿

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一个Ⅰ型神经纤维瘤病家系的基因变异分析

中华医学遗传学杂志 2021年第12期38卷 1216-1219页

作者：邵霞虞日考丁颖果阮黎明浙江大学医学院附属第一医院北仑分院宁波315806 浙江大学医学院附属第一医院皮肤科杭州310006

目的对一个Ⅰ型神经纤维瘤病( neurofibromatosis type 1, nf1)家系进行致病基因变异分析。方法应用目标捕获高通量测序和Sanger测序技术对1例nf1患者、2名直系亲属进行基因变异分析。结果先证者检测发现nf1基因1个新的无义变异c.2511G>... 详细信息

目的对一个Ⅰ型神经纤维瘤病( neurofibromatosis type 1, nf1)家系进行致病基因变异分析。方法应用目标捕获高通量测序和Sanger测序技术对1例nf1患者、2名直系亲属进行基因变异分析。结果先证者检测发现nf1基因1个新的无义变异c.2511G>A(***837X), 其父亲也检测到同样的变异, 母亲及200名对照的全外显子组测序数据中均未发现上述变异。结论 nf1基因的c.2511G>A(***837X)杂合无义变异可能是该nf1家系的致病原因。

关键词： Ⅰ型神经纤维瘤 nf1基因基因变异

一个以高血压、骨折为首发症状的Ⅰ型神经纤维瘤病家系分析

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郑州大学学报（医学版） 2022年第5期57卷 658-662页

作者：苏赟毛澄源秦小飞单迎光史长河范丽媛董亚丽郑惠敏李心蔚张槊胡正威杨靖许予明郑州大学第一附属医院神经内科郑州450052 郑州大学第一附属医院心血管内科郑州450052 河南省肝病药理重点实验室郑州450052

目的:报道一个临床表现不典型的Ⅰ型神经纤维瘤病家系,并确定其致病突变。方法:收集先证者临床资料。提取先证者及父母外周全血基因组DNA,应用目标捕获高通量测序技术对neurofibromin 1(nf1)基因全部编码区外显子及其侧翼序列进行突变检... 详细信息

目的:报道一个临床表现不典型的Ⅰ型神经纤维瘤病家系,并确定其致病突变。方法:收集先证者临床资料。提取先证者及父母外周全血基因组DNA,应用目标捕获高通量测序技术对neurofibromin 1(nf1)基因全部编码区外显子及其侧翼序列进行突变检测,对可疑位点进行Sanger测序。结果:先证者男性,12岁,以右侧股骨骨折为首发症状,合并高血压病(3级,低危);查体示胸腹部呈弥漫大片状深棕色牛奶咖啡斑,MRI提示神经纤维来源肿瘤及腰椎骨质破坏。先证者母亲有类似皮肤病变,无其他自觉症状。先证者及其母均检出nf1基因第38号外显子存在杂合移码突变c.5719delG(***1907Lysfs*14),表型正常的父亲未检测到此突变。该突变在HGMD和ExAC数据库中均未有报道,为新发突变。结论:nf1基因c.5719delG(***1907Lysfs*14)移码杂合突变是该家系患病的遗传学病因。

关键词： Ⅰ型神经纤维瘤病目标捕获高通量测序技术 nf1基因

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Ⅰ型神经纤维瘤病致病基因新突变2例

中国皮肤性病学杂志 2024年第10期38卷 1141-1145页

作者：崔梦醒翁国强梁骜汪冰洁黄鹤群陈刚梁波安徽医科大学第一附属医院检验科安徽合肥230022 安徽医科大学第一临床医学院安徽合肥230000 成都博润白癜风医院四川成都610041 安徽医科大学第一附属医院皮肤科安徽合肥230022

例1女,48岁,头痛进行性加重1年。头颅CT示:颅内多发结节。皮肤科情况:右侧腹部多发褐色斑疹和皮下结节,其子有相似皮肤表现。全外显子测序及Sanger测序示患者及其子携带nf1基因c.1260+3dupA突变。Minigene示:nf1基因突变位点c.1260+3dup... 详细信息

例1女,48岁,头痛进行性加重1年。头颅CT示:颅内多发结节。皮肤科情况:右侧腹部多发褐色斑疹和皮下结节,其子有相似皮肤表现。全外显子测序及Sanger测序示患者及其子携带nf1基因c.1260+3dupA突变。Minigene示:nf1基因突变位点c.1260+3dupA导致外显子11延长14个碱基GTAAAGTCCAAAAG。例2女,17岁,背部针刺样疼痛4年。皮肤科情况:面部眼间距过宽,鼻梁宽,右侧口角、下唇及下颌见大小不一肿物,躯干及四肢多发褐色斑疹和皮下结节,腋窝和腹股沟雀斑。其父母无上述症状。背部左上方斑疹皮肤镜示:规则且边界清楚的棕色网格状色素沉着。下唇外侧肿物组织病理示:真皮内大量梭形细胞,细胞排列紊乱,可见散在分布的肥大细胞。全外显子测序示:染色体17q11.2区域1.37 Mb的缺失。2例均诊断为Ⅰ型神经纤维瘤病。例1皮损未进行特殊处理,例2皮损行手术切除,2例均在随访中。

关键词： Ⅰ型神经纤维瘤 nf1基因基因突变

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1型神经纤维瘤病致病基因新突变的发现

1型神经纤维瘤病致病基因新突变的发现

作者：丘贵英浙江大学

学位级别：硕士

目的:1型神经纤维瘤病（Neurofibromatosis type 1,nf1）是世界范围内最常见的常染色体显性遗传病之一,以咖啡斑、皱褶部位雀斑、Lisch结节及皮肤良性神经纤维瘤为主要临床特征。nf1基因（Neurofibromatosis type 1 gene）是1型神经纤... 详细信息

目的:1型神经纤维瘤病（Neurofibromatosis type 1,nf1）是世界范围内最常见的常染色体显性遗传病之一,以咖啡斑、皱褶部位雀斑、Lisch结节及皮肤良性神经纤维瘤为主要临床特征。nf1基因（Neurofibromatosis type 1 gene）是1型神经纤维瘤病的致病基因,具有极高的突变率。目前对于1型神经纤维瘤病的治疗仅限于手术和激光,并且有极高的复发率。因此,从基因水平上避免发病对于患者在健康后代的选择中具有重大意义。本文对4例临床表型严重的汉族患者进行了nf1基因突变检测,以期扩大中国nf1患者中nf1基因的突变谱,为nf1患者提供更多的遗传咨询和产前诊断信息,同时为1型神经纤维瘤病的基因型-表型相关分析提供更多临床依据。方法:本研究对3个中国nf1家系和1例散发nf1患者进行了nf1基因突变分析。根据美国国立卫生研究院标准,对患者进行临床和组织病理学诊断。在获得医学院伦理委员会的批准和书面知情同意书后:（1）从3个nf1家系中的所有可收集到样本的家庭成员中和1个散发nf1患者中获取血样。采用聚合酶链反应（PCR）扩增血样中nf1基因的60个外显子。然后用Sanger测序对4个先证者的nf1基因进行突变检测。（2）使用多重连接探针扩增（MLPA）技术对4个先证者进行进一步的nf1基因突变检测。（3）采用不同的预测软件对检测出的nf1突变的致病性进行分析。（4）提取样本中的信使核糖核酸（m RNA）,采用逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）对检测结果进行逆转录,得到相应的互补脱氧核糖核酸（c DNA）,在c DNA水平上验证突变对nf1患者发病的可能影响机制。最后,进一步分析神经纤维瘤病的基因型-表型之间可能存在的关联性。结果:我们一共检测出4个nf1基因突变:2号内含子剪接位点的4个碱基（Base pair,bp）缺失（c.204+1＿204+4del GTGA）、4号外显子的单外显子缺失,13号内含子（c.1527+1G＞A）和44号内含子（c.6641+1G＞A）剪接位点的单碱基替换突变。其中,c.204+1＿204+4del GTGA和4号外显子的单外显子缺失是此次检测的新突变,c.1527+1G＞A和c.6641+1G＞A为已经被报道过的突变位点。c DNA测序分析表明,突变c.204+1＿204+4del GTGA可引起异常剪接,导致2号外显子的m RNA转录缺失105个核苷酸;4号外显子的单外显子的缺失产生了移码,从而导致c DNA序列中3号外显子和5号外显子之间的191个核苷酸缺失。c.6641+1G＞A导致43号外显子和45号外显子之间115个核苷酸缺失,导致相应序列的移码。此外,突变致病性预测显示这些突变均为致病性突变,进一步支持了新突变可能通过改变神经纤维蛋白的结构进而导致nf1患者的发病。结论:（1）我们的研究发现了nf1基因的两个新突变:c.204+1＿204+4del GTGA和4号外显子的单外显子缺失,进一步丰富了nf1基因的突变谱。（2）我们的研究结果表明nf1基因的新突变c.204+1＿204+4del GTGA和4号外显子的单外显子缺失可能引起神经纤维蛋白的结构和功能改变进而引起nf1患者的发病。（3）为nf1基因的剪接位点突变会产生严重的nf1表型提供一定的临床证据。

关键词： 1型神经纤维瘤病 nf1基因剪接位点突变基因型-表型关系

两种单基因遗传性疾病的临床诊断以及分子遗传学研究

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两种单基因遗传性疾病的临床诊断以及分子遗传学研究

作者：陈林林苏州大学

学位级别：硕士

第一部分神经纤维瘤病-1型的临床诊断以及分子遗传学研究目的:神经纤维瘤病-1型(Neurofibromatosis type 1,nf1)是临床上最常见的以神经系统病变为主的常染色体显性单基因遗传病之一,据国内外文献报道,其发病率约为1/3000。神经纤维瘤... 详细信息

第一部分神经纤维瘤病-1型的临床诊断以及分子遗传学研究目的:神经纤维瘤病-1型(Neurofibromatosis type 1,nf1)是临床上最常见的以神经系统病变为主的常染色体显性单基因遗传病之一,据国内外文献报道,其发病率约为1/3000。神经纤维瘤病-1型临床上主要表现为神经纤维瘤、牛奶咖啡斑、面部胸背部及褶皱处皮肤广泛存在的雀斑、Lisch结节、视神经胶质瘤以及骨骼损害等。四肢骨骼损害中尤为常见的是胫骨弯曲,甚至形成胫骨假关节,从而严重影响患者的行走功能、生活质量。当前的研究显示,位于染色体17q11.2上的抑癌基因nf1基因的失活突变是该病发生的最主要的原因。即使nf1有较高的发病率,目前尚未发现相关热点突变。因此,针对神经纤维瘤病-1型患者进行nf1基因的突变检测,对于辅助诊断以及为治疗提供循证依据都有重要意义。本研究对临床确诊为nf1的患者及其一级亲属进行nf1基因的Sanger测序,根据检测结果对nf1发病的分子遗传学机制进行分析及探讨。方法:研究对象为来自10个不同中国家系中的10个临床表现典型的确诊先证者及其家属,并招募200名健康志愿者。我们收集患者家族史、疾病发展史、体格检查资料、实验室及影像学检查结果作为基础资料。在签署知情同意书后,采集所有先证者及其家属的外周血DNA,针对nf1基因经聚合酶链式反应(PCR)后直接基因测序。对于基因突变位点的保守性使用UniProt作为参考,对于确诊的nf1患者的基因检测结果采用Mutation Taster和PolyPhen-2进行致病性预测,对基因型与表现型关系进行分析。结果:我们在10个家系中均检测到nf1基因,其中包括5个新发突变:18号外显子上的错义突变c.2125T>C从而导致***709Arg;34号外显子上的移码突变c.4436dupT从而导致***1459Profs*2;4号外显子上的移码突变c.4436dupT从而导致***99Argfs*4;19号外显子上的移码突变c.2283delA从而导致***762Cysfs*2;34号外显子上的移码突变c.4562563dupAT从而导致***1522Ilefs*53。在患者的健康家属及200名健康志愿者中并未检测到nf1基因的突变。先证者的患病家属与先证者的检测结果都是一致的。结论:本研究中的先证者均检测到nf1基因的突变,佐证了nf1基因突变与这些患者的临床表现密切相关。检测到的5个新的突变位点也进一步拓展了nf1基因的基因突变谱,为进一步了解神经纤维瘤病-1型患者的病因提供了线索,也为该病的产前检查及遗传咨询提供了循证依据。第二部分 X-连锁低磷性佝偻病的临床诊断以及分子遗传学研究目的:X-连锁低磷性佝偻病(X-linked hypophosphatemia,XLH)是最常见的遗传性低磷性佝偻病,它最主要的特点是血清磷酸盐浓度的降低和维生素D活化的障碍致使骨矿化功能受损。XLH是一种X-连锁显性遗传的单基因遗传病,国内外文献报道的发病率约为1:20000。其临床表现多变,轻度可仅表现为实验室检查血液磷酸盐水平下降;重度可表现为身材矮小、骨骼畸形、骨及关节疼痛、病理性骨折、方颅或狭颅、鸡胸、肋骨串珠、肌腱以及韧带的矿化、牙齿病变、听力障碍、活动乏力等。目前,对于XLH的发病机制尚未完全明确,但大多数病例主要是与位于X染色体上Xp22.1的PHEX基因突变有关。本研究对临床确诊为XLH的患者及其一级亲属进行PHEX基因的Sanger测序,根据检测结果对XLH发病的分子遗传学机制进行分析及探讨,有利于该疾病的产前诊断以及为治疗提供循证学依据。方法:研究对象为来自6个不同中国家系中的6个临床表现典型的确诊先证者及其家属,并招募200名健康志愿者。我们收集患者家族史、疾病发展史、体格检查资料、实验室及影像学检查结果作为基础资料。在签署知情同意书后,采集所有先证者及其家属的外周血DNA,针对PHEX基因经聚合酶链式反应(PCR)后直接基因测序。对于基因突变位点的保守性使用UniProt作为参考,对于确诊的XLH患者的基因检测结果采用Mutation Taster和PolyPhen-2进行致病性预测,对基因型与表现型关系进行分析。结果:我们在6个家系中均检测到PHEX基因,其中包括4个新发突变:10号内含子上的剪切方式的改变(c.1174-3C>G)引起蛋白质氨基酸序列改变;20号外显子上的错义突变***671Thr(c.2011C>A);7号外显子上的错义突变***271Arg(c.812T>G);4号外显子上的缺失突变***135ProfsX9(c.402delA)。在患者的健康家属及200名健康志愿者中并未检测到PHEX基因的突变。先证者的患病家属与先证者的检测结果都是

关键词：神经纤维瘤病-1型 nf1基因基因突变胫骨假关节 X-连锁低磷性佝偻病 PHEX基因