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Frontiers of Medicine 2021年第5期15卷 649-656页

作者： Jingyue Zhang Yawen Song Qianqian Shi Li Fu Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital National Clinical Research Center for CancerKey Laboratory of Cancer Prevention and TherapyTianjinTianjin’s Clinical Research Center for CancerKey Laboratory of Breast Cancer Prevention and TherapyTianjin Medical universityMinistry of EducationTianjin 300060China

Tumorigenesis involves metabolic reprogramming and abnormal lipid metabolism,which is manifested by increased endogenous fat mobilization,hypertriglyceridemia,and increased fatty acid synthesis.Fatty acid synthase(FASN)is a key enzyme for the de novo synthesis of fatty acids,and monoacylglycerol esterase(mgll)is an important metabolic enzyme that converts triglycerides into free fatty acids.Both enzymes play an important role in lipid metabolism and are associated with tumor-related signaling pathways,the most common of which is the PI3K–AKT signaling pathway.They can also regulate the immune microenvironment,participate in epithelial–mesenchymal transition,and then regulate tumor invasion and metastasis.Current literature have shown that these two genes are abnormally expressed in many types of tumors and are highly correlated with tumor migration and invasion.This article introduces the structures and functions of FASN and mgll,their relationship with abnormal lipid metabolism,and the mechanism of the regulation of tumor invasion and metastasis and reviews the research progress of the relationship of FASN and mgll with tumor invasion and metastasis.

关键词： FASN mgll lipid metabolism tumor invasion metastasis

肿瘤相关巨噬细胞mgll缺失促进免疫抑制和结直肠癌细胞腹腔种植转移

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陆军军医大学学报 2023年第6期45卷 530-538页

作者：袁静缪洪明陆军军医大学(第三军医大学)基础医学院生物化学与分子生物学教研室重庆400038

目的探究单酰甘油脂肪酶(monoacylglycerol lipase,mgll)在肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages,TAMs)中调节结直肠癌腹腔种植转移(colorectal cancer peritoneal metastases,CRC-PM)的效应和机制。方法首先构建了巨噬细胞mgll特异性敲除(conditional knockout,cKO)小鼠,并进一步构建CRC-PM模型,最后结合细胞生物学和高通量测序等方法探究肿瘤相关巨噬细胞mgll在小鼠结直肠癌细胞腹腔种植转移中的效应和机制。结果相较于对照组小鼠,特异性敲除巨噬细胞mgll小鼠的生存期显著缩短(Pmgll特异性敲除巨噬细胞的TRLs、PD-1/PDL-1以及HIF-1等信号通路发生显著改变。结论在结直肠癌腹腔种植转移中,肿瘤相关巨噬细胞mgll缺失促使TAMs向M2型极化,进而抑制基于T细胞的抗肿瘤免疫,最终促进结直肠癌的腹腔种植转移。其机制可能与TRLs、PD-1/PDL-1以及HIF-1等信号通路的改变相关。

关键词：肿瘤相关巨噬细胞 mgll 结直肠癌腹腔种植转移

益糖康通过mgll调控TLR4信号通路参与巨噬细胞代谢重编程的机制研究

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益糖康通过MGLL调控TLR4信号通路参与巨噬细胞代谢重编程的机制研...

作者：马昕瑞辽宁中医药大学

学位级别：硕士

目的:本研究以db/m、db/db小鼠为研究对象,观察中药复方益糖康通过mgll调控TLR4信号通路,对腹腔脂肪组织巨噬细胞蛋白表达水平及炎症因子表达水平的影响,分析并探究中药复方益糖康作用于巨噬细胞代谢重编程以及治疗2型糖尿病的相关作用... 详细信息

目的:本研究以db/m、db/db小鼠为研究对象,观察中药复方益糖康通过mgll调控TLR4信号通路,对腹腔脂肪组织巨噬细胞蛋白表达水平及炎症因子表达水平的影响,分析并探究中药复方益糖康作用于巨噬细胞代谢重编程以及治疗2型糖尿病的相关作用机制。材料与方法:8周龄SPF级雄性db/db小鼠40只和db/m小鼠8只,将db/db小鼠分别设置为db/db西药对照组(达格列净组)、db/db模型组、db/db益糖康低剂量组、db/db益糖康中剂量组、db/db益糖康高剂量组,剂量分别是(28g/kg、14g/kg、7g/kg、1.29 mg/(kg·d)),将db/m小鼠设置为空白组。用普通饲料适应性喂养1周后,进行灌胃给药干预。用HE染色观察结肠组织的病理形态;腹主动脉取血探究血清脂代谢过程。用PCR法检测小鼠腹腔脂肪组织巨噬细胞中mgll、2-AG、CB2的m RNA表达水平。采用Western-blot法检测TLR4信号通路中TLR4、My D88、TRAF6、IRAK4的蛋白表达以及NF-κB p65\MAPKs P38的磷酸化水平。采用ELISA试剂盒检测各实验组细胞培养上清清液中TNF-α\TNF-β\IL-1β\IL-4\IL-6\IL-10的水平。结果:1.中药复方益糖康可以改善db/db小鼠的血糖、血脂代谢的过程。2.中药复方益糖康可以改变db/db小鼠结肠组织病理形态,降低炎症损伤。3.中药复方益糖康可以通过mgll调节TLR4信号通路的蛋白表达从而引起巨噬细胞代谢重编程的过程,改善代谢综合征。结论:1中药复方益糖康可以降低小鼠腹腔脂肪组织巨噬细胞蛋白表达以及炎症因子浸润。2 mgll通过CB2调控TLR4通路使巨噬细胞由M1型向M2型极化从而发生代谢重编程,降低胰岛素抵抗,预防糖尿病疾病的发生与进展。3中药复方益糖康可以抑制人体内非脂肪组织中脂质含量病理性的升高,则可逆转脂代谢重编程过程的发生,阻止脂肪组织的异常代谢,降低肠道炎性损伤,防止代谢综合征的发生,从而起到预防疾病的作用。

关键词：益糖康胰岛素抵抗 mgll TLR4信号通路代谢重编程

肿瘤相关巨噬细胞甘油一酯脂肪酶缺失促进免疫抑制和结直肠癌腹腔...

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作者：袁静中国人民解放军陆军军医大学

学位级别：硕士

研究背景及目的:结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是临床上常见的恶性肿瘤之一,同时也是全球第二大致死癌种。研究表明,80%的结肠癌死亡患者都伴随着腹腔种植转移(colorectal cancer peritoneal metastases,CRC-PM)的发生,但是,临床上针... 详细信息

研究背景及目的:结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是临床上常见的恶性肿瘤之一,同时也是全球第二大致死癌种。研究表明,80%的结肠癌死亡患者都伴随着腹腔种植转移(colorectal cancer peritoneal metastases,CRC-PM)的发生,但是,临床上针对CRC-PM的治疗手段极其有限且预后极差。因此,探究CRC-PM防治策略具有重要意义。肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophages,TAMs)是肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)中数量较多的免疫细胞,在肿瘤的恶性进展中发挥重要调控作用。TAMs对肿瘤恶性进展的调控作用主要依赖于自身的异质性,并且不同功能亚型巨噬细胞(macrophage,Mφ)间可以相互极化。因此,通过干预TAMs的极化进而逆转其促瘤表型是治疗CRC-PM的潜在策略。但是,TAMs极化的调控机制尚不十分清楚。代谢重编程是TAMs功能转换的重要调控机制。课题组前期研究也发现,TAMs中存在大量的脂质堆积,进一步研究表明造成该现象的主要原因是甘油一酯脂肪酶(monoacylglycerol lipase,mgll)表达下调所介导的脂质重编程。mgll是机体甘油三酯分解途径的重要酶类,同时,也参与分解2-花生四烯酸甘油。然而,在CRC-PM中,TAMs mgll表达抑制及其介导的脂质代谢重编程是否参与肿瘤的转移尚不清楚。因此,我们构建了TAMs mgll条件性敲除小鼠,模拟TAMs mgll下调及其导致的脂质累积病理表现,探索TAMs mgll在CRC-PM中的效应和机制。研究结果将为基于Mφ的CRC-PM防治策略提供新的理论基础和靶点。研究内容及方法:1.为了探究Mφmgll在CRC-PM中的效应和机制,我们首先构建了巨噬细胞mgll条件性敲除(mgll-Lyz-Cre)小鼠。并通过琼脂糖凝胶电泳和PCR技术分别对实验组mgll-Lyz-Cre小鼠及其对照组mgll小鼠基因型进行鉴定。进一步通过蛋白质免疫印迹(western blot,WB)验证Mφmgll蛋白表达水平。2.为了检测Mφmgll敲除是否影响小鼠正常生理情况,我们测量了正常饲养条件下,8周龄mgll-Lyz-Cre小鼠及和mgll小鼠的体重和体长。3.为了探究Mφmgll在CRC-PM中的效应。我们首先利用mgll-Lyz-Cre小鼠和mgll小鼠,通过腹腔注射带荧光素酶的小鼠结直肠癌细胞系——MC-38-luciferase,建立小鼠CRC-PM模型。利用小动物活体成像技术观测小鼠腹腔荧光强度,同时记录小鼠生存期。并在造模21天后测量荷瘤小鼠腹围以及腹腔肿瘤重量。4.为了探究TAMs mgll缺失促进CRC-PM是否通过调控TME细胞组成发挥效应,我们利用流式细胞术检测CRC-PM过程中,上述两组荷瘤小鼠的TME、血液和脾脏中主要抗瘤效应细胞——T细胞及其亚型的比例差异,以及主要促瘤效应细胞——髓系来源抑制性细胞(myeloid-derived Suppressor Cells,MDSCs)及其亚型的比例差异以及TAMs及其亚型的比例差异。5.同时,我们通过荧光实时定量PCR检测Mφ中促进和抑制吞噬的关键基因mRNA水平,以及通过构建体外吞噬模型联合流式细胞术检测mgll小鼠和mgll-Lyz-Cre小鼠的Mφ吞噬能力差异。6.为了探究在小鼠CRC-PM模型中,mgll缺失调控TAMs功能转换的具体机制,我们分别提取mgll小鼠和mgll-Lyz-Cre小鼠腹腔Mφ进行RNA-Seq高通量测序,并利用生物信息学对测序结果进行GO和KEGG分析,探寻可能机制。并通过real-time PCR和WB验证相关通路和关键因子。研究结果:1.在正常饲养条件下,与对照组小鼠相比,mgll-Lyz-Cre小鼠体重和体长均无显著差异(P>0.05)。2.小动物活体成像测量荷瘤小鼠腹部荧光强度发现:与对照组小鼠相比较,mgll-Lyz-Cre小鼠腹腔荧光强度增高,生存期显著缩短(Pmgll-Lyz-Cre小鼠腹腔内肿瘤重量显著增加(P0.05)。3.流式细胞术检测小鼠CRC-PM造模后0、5、7和14天TME、血液和脾脏中T细胞及其CD4T和CD8T亚型细胞比例发现:与对照组小鼠相比,mgll-Lyz-Cre小鼠TME中T细胞及其CD4T亚型细胞比例显著降低(P0.05);与对照组小鼠相比,mgll-Lyz-Cre小鼠血液和脾脏中T细胞及其亚型CD4T细胞和CD8T亚型细胞比例均无显著差异(P>0.05)。4.流式细胞术检测小鼠CRC-PM造模后0、5、7和14天,TME、血液和脾脏

关键词：肿瘤相关巨噬细胞 mgll 结直肠癌腹腔种植转移

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粉防己生物碱抗肺癌活性及其作用机制研究

粉防己生物碱抗肺癌活性及其作用机制研究

作者：李碧晨中南大学

学位级别：硕士

目的:研究粉防己总生物碱(total alkaloids in S.tetrandra,TAS)及其主要成分粉防己碱、防己诺林碱、千金藤碱在体外抗非小细胞肺癌的活性及其与顺铂协同抗肺癌作用的机制。方法:1.通过CCK8实验初步探讨TAS对NSCLC细胞的直接抑制作用以... 详细信息

目的:研究粉防己总生物碱(total alkaloids in S.tetrandra,TAS)及其主要成分粉防己碱、防己诺林碱、千金藤碱在体外抗非小细胞肺癌的活性及其与顺铂协同抗肺癌作用的机制。方法:1.通过CCK8实验初步探讨TAS对NSCLC细胞的直接抑制作用以及对细胞增殖能力的影响。通过划痕实验、克隆实验、流式细胞术验证TAS对NSCLC细胞迁移、克隆形成及细胞凋亡的影响。通过将低浓度的TAS及其单体成分与顺铂联用,验证TAS对NSCLC细胞对顺铂敏感性的影响。2.通过测序手段进一步探究TAS抑制NSCLC的作用机制,利用RNA-seq检测TAS处理后的H1299细胞转录组水平变化,对差异表达基因进行鉴定和分析,并通过GSEA分析确定差异基因富集的通路。分别用RT-qPCR和Western Blot法测定细胞内差异表达基因的mRNA和蛋白质表达水平。3.采用UPLC-Q-TOF-MS/MS技术对TAS化学成分组成进行分析,初步探讨TAS协同顺铂发挥抗肺癌作用的潜在药效物质基础。结果:1.TAS对A549和H1299细胞的增殖、迁移、克隆均有抑制作用,并增加细胞凋亡率,且呈时间和剂量依赖性。非细胞毒性浓度(对A549细胞:1.0μg/ml;对H1299细胞:3.0μg/ml)的TAS及其生物碱单体(对A549细胞:5μM;对H1299细胞:10μM)和顺铂联合使用可以显著抑制A549和H1299细胞的活力,增加细胞凋亡率。2.RNA测序以及体外实验验证结果表明mgll和BBC3为差异表达基因,TAS可通过上调mgll和BBC3的表达来调节脂肪酸代谢和诱导细胞凋亡。3.通过UPLC-Q-TOF-MS/MS共鉴定TAS中37种生物碱单体成分,为探索TAS抗肺癌的潜在药效物质基础提供理论依据。结论:1.TAS对NSCLC细胞有较强的抑制作用,通过诱导细胞凋亡发挥抗肺癌作用。2.TAS及其主要生物碱成分可协同顺铂发挥抗肺癌作用,并具有作为多靶点药物治疗肺癌的潜力。3.TAS表现出较强的NSCLC细胞抑制活性的可能原因是多种生物碱协同发挥作用的结果,通过阐明TAS的化学成分组成能为研究粉防己生物碱抗肺癌的药效物质基础提供依据。图21幅,表9个,参考文献73篇

关键词：粉防己生物碱非小细胞肺癌 RNA-seq mgll BBC3

mgll通过调节KLF4表达抑制肝癌细胞的生长

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MGLL通过调节KLF4表达抑制肝癌细胞的生长

作者：招静大连医科大学

学位级别：硕士

研究背景:原位肝癌(HCC)是最常见的肝脏原发肿瘤,HCC在东南亚和撒哈拉以南的非洲非常普遍,诱导因素也有很多包括HBV或者HCV病毒的感染,环境中的致癌物质,慢性酗酒以及非酒精性脂肪肝。肝癌的发病率和致病率均排在前列。已有研究发现一... 详细信息

研究背景:原位肝癌(HCC)是最常见的肝脏原发肿瘤,HCC在东南亚和撒哈拉以南的非洲非常普遍,诱导因素也有很多包括HBV或者HCV病毒的感染,环境中的致癌物质,慢性酗酒以及非酒精性脂肪肝。肝癌的发病率和致病率均排在前列。已有研究发现一些基因的调控对HCC的发生发展起到关键作用。但是HCC形成背后的具体机制依旧不是完全清晰。单酰甘油酯酶mgll将单酰甘油酯分解得到游离脂肪酸和甘油,是发挥丝氨酸水解酶的作用。有关mgll的研究起源于数十年前的mgll参与分解三酰甘油的过程以及mgll在内源性大麻素系统中发挥重要作用。内源性大麻素是一类脂质分子,它参与调节一系列的生理过程包括疼痛,认知,食欲和情绪状态。同时这一系列与酶的生物合成和降解密切相关。花生四烯酸甘油(2-AG)是脑部最丰富的内源性大麻素,同时2-AG能被丝氨酸水解酶mgll水解。2011年,Nornura的研究团队发现mgll在前列腺癌中起到促癌的作用。此后,mgll在癌症中的研究就此展开。KLF4诱导多功能干细胞的一个关键因子,同时KLF4调节涉及调节细胞周期和上皮细胞分化的基因。除此之外,KLF4在不同的癌症中发挥不同作用,在包括结肠癌,食管癌和肝癌等肿瘤中发挥抑癌作用,而在如B细胞非霍奇淋巴瘤恶性肿瘤中发挥致癌作用。研究表明肿瘤微环境影响着恶性肿瘤,但其作用机制仍不清楚。代谢是机体生命活动的基本特征,在肿瘤研究中也日益重要,尤其是脂代谢的研究尤为突出。近年来研究发现,一些基因活性的变化可调控代谢稳态促进或者抑制癌症发生,且某些代谢相关的酶本身就可参与肿瘤的发生发展。mgll如何调控肝癌细胞的生长发展还有待于进一步探讨。研究目的:阐明单酰甘油酯酶mgll在肝癌细胞及组织中的表达情况;验证mgll在肝癌发生发展中作用及分子机制;验证mgll在肝癌转移中的作用;揭示mgll作为抑癌基因的功能。研究材料与方法:肿瘤组织芯片免疫组化染色分析;构建mgll和KLF4敲低及过表达质粒;慢病毒载体建立mgll及KLF4敲低及过表达的细胞株用于研究mgll和KLF4功能;研究结果:mgll在肝癌中组织和肝癌细胞中低表达发挥抑癌作用;过表达mgll抑制肝癌细胞的生长,敲低mgll促进肝癌细胞的生长;mgll缺失促进肝癌细胞的迁移;mgll通过调节KLF4的影响肝癌细胞的生长。

关键词： mgll 肝癌 KLF4 生长迁移

单酰基甘油脂肪酶对非小细胞肺癌的作用及调节研究

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单酰基甘油脂肪酶对非小细胞肺癌的作用及调节研究

作者：许潇友内蒙古大学

学位级别：硕士

单酰基甘油脂肪酶(Monoacylglycerol lipase,mgll)作为一种丝氨酸水解酶,在催化单酰基甘油酯水解为甘油和脂肪酸作用中起关键作用,mgll通过调节脂质信号网络影响癌细胞的增殖和侵袭等恶性表型。本文对mgll在非小细胞肺癌(Non-small-cell... 详细信息

单酰基甘油脂肪酶(Monoacylglycerol lipase,mgll)作为一种丝氨酸水解酶,在催化单酰基甘油酯水解为甘油和脂肪酸作用中起关键作用,mgll通过调节脂质信号网络影响癌细胞的增殖和侵袭等恶性表型。本文对mgll在非小细胞肺癌(Non-small-cell carcinoma,NSCLC)中的作用及调节机制进行研究。1.mgll在NSCLC H460中的表达及作用为探究mgll在肺癌细胞中的作用,本研究首先利用q RT-PCR和Western blot检测了mgll在肺癌细胞A549和H460中的表达,结果显示肺癌细胞中mgll的m RNA和蛋白表达均高于正常肺上皮细胞HBE。siRNA技术沉默mgll后H460细胞的增殖、迁移、侵袭和克隆形成能力显著抑制,细胞阻滞于G0/G1期,处于S期和G2期的细胞减少,细胞凋亡增加。进一步检测表明敲低mgll后可降低Bcl-2蛋白表达水平。另外,小鼠体内成瘤实验表明,敲低mgll后肿瘤细胞成瘤能力受到抑制。利用构建的mgll-p IRES2-ZsGreen1载体上调mgll的表达后可促进H460增殖、迁移、侵袭和克隆形成能力,对细胞周期和凋亡没有影响。上述结果表明mgll在非小细胞肺癌细胞H460中具有癌基因的作用,抑制mgll后可能通过下调Bcl-2促进细胞凋亡。2.miR-3200-5p与mgll靶向调节的验证为研究mgll在肺癌细胞中的调节,利用生物信息学分析表明mgll3’-UTR与miR-3200-5p具有结合位点。miR-3200-5p在H460和A549中下调,过表达miR-3200-5p显著抑制肺癌细胞增殖、迁移、侵袭和平板克隆形成能力,并且细胞阻滞于G0/G1期,细胞凋亡增加。过表达mgll可减弱mi R-3200-5p上调对迁移、侵袭和细胞克隆形成的抑制作用,以上结果表明miR-3200-5p与mgll可能呈负相关调控。为明确二者的调节关系,构建mgll Wt 3′-UTR和mgll Mut 3′-UTR的荧光素酶报告载体,经转染后检测结果显示,野生型报告载体的荧光素酶活性受到抑制,而突变型报告载体未受影响,表明miR-3200-5p通过结合mgll 3′-UTR调节基因表达。综上所述,mgll在非小细胞肺癌细胞中高表达,mgll下调后抑制细胞增殖、迁移、侵袭、细胞克隆形成能力和体内成瘤能力。mgll是miR-3200-5p的靶基因,miR-3200-5p通过结合mgll 3′-UTR调节mgll表达,过表达mgll可减弱miR-3200-5p上调对细胞恶性表型的抑制作用。mgll与miR-3200-5p可被认为是肺癌诊断和治疗中的潜在靶点。

关键词：非小细胞肺癌 mgll H460 HBE miR-3200-5p

mgll在前列腺癌组织中的表达及其对癌细胞生长的调控作用

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中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 2021年第5期 37-38页

作者：魏红建河北省保定市第一中心医院河北保定071000

前列腺癌(PCA)是2020年男性中最常见的癌症之一,在美国新诊断的男性癌症中占20%以上,在美国将有33.330例与PCA相关的死亡。尽管大多数新发患者被诊断为局限性PCA,但仍有4%的患者在初次就诊时被诊断为转移性前列腺癌,尤其是在未经筛查的... 详细信息

前列腺癌(PCA)是2020年男性中最常见的癌症之一,在美国新诊断的男性癌症中占20%以上,在美国将有33.330例与PCA相关的死亡。尽管大多数新发患者被诊断为局限性PCA,但仍有4%的患者在初次就诊时被诊断为转移性前列腺癌,尤其是在未经筛查的人群中。随着经济的飞速发展和生活方式的逐渐西方化,自2000年以来,中国前列腺癌的发病率迅速上升,年均增长12.6%。更加引起中国学者关注的是中国人群中有30%的前列腺癌患者初次诊断即为转移性PCA,而美国等西方人群初诊为转移性PCA的比例不超过10%,这种与西方人群前列腺癌的肿瘤特异性在亚洲其他国家也得以证实,即恶性程度较高的初诊PCA在亚洲比在西方人群中更为普遍。以上不管从肿瘤发病率还是肿瘤生物学表型都证明前列腺癌是一种高度肿瘤异质性的恶性肿瘤。因此,找到可以反应治疗疗效的分子标志物显得尤为重要。由于第二代测序C Nest- generation Sequencing,NGS)技术的发展,许多研究已经描绘出了前列腺癌的基因图谱,并发现了一些影响疗效预后的生物标志物,这些分子标志物可以很好的反应前列腺癌患者对某些精准治疗药物的应答。目前,大多数前列腺癌的基因组学数据均来自西方人群,众所周知,中国PCA病人的基因组学特征与西方人群有很大差异。因此,迫切需要中国人群研究来揭示中国人群前列腺癌基因组学特征以便更好的指导前列腺癌的精准治疗。

关键词： mgll 前列腺癌组织癌细胞生长调控作用

Monoacylglycerol lipase regulates cannabinoid receptor 2-dependent macrophage activation and cancer progression

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Monoacylglycerol lipase regulates cannabinoid receptor 2-dep...