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Review. Comparative structures and evolution of mammalian lipase I (lipi) genes and proteins: A close relative of vertebrate phospholipase LIPH

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Natural Science 2012年第12期4卷 1165-1178页

作者： Roger S. Holmes Laura A. Cox Department of Genetics and Southwest National Primate Research Center Texas Biomedical Research Institute San Antonio USA

Lipase I (enzyme name lipi or LPDL) (gene name lipi [human] or lipi [mouse]) is a phospholipase which generates 2-acyl lysophosphatidic acid (LPA), a lipid mediator required for maintaining homeostasis of diverse biological functions and in activating cell surface recaptors. Bioinformatic methods were used to predict the amino acid sequences, secondary and tertiary structures and gene locations for lipi genes and encoded proteins using data from several mammalian genome projects. lipi is located on human chromosome 21 and is distinct from other phospholipase A1-like genes (LIPH and PS-PLA1). Mammalian lipi genes contained 10 (human) or 11 (mouse) coding exons transcribed predominantly on the negative DNA strand. Mammalian lipi protein subunits shared 61% - 99% sequence identities and exhibited sequence alignments and identities for key lipi amino acid residues as well as extensive conservation of predicted secondary and tertiary structures with those previously reported for pancreatic lipase (PL), with “N-signal peptide”, “lipase” and “plat” structural domains. Comparative studies of mammalian lipi sequences with LIPH, PS-PLA1 and pancreatic lipase (PL) confirmed predictions for lipi N-terminal signal peptides (residues 1 - 15);predominantly conserved mammalian lipi N-glycosylation sites (63NNSL and 396NISS for human lipi);active site “triad” residues (Ser159;Asp183;His253);disulfide bond residues (238 - 251;275 - 286;289 - 297;436 - 455);and a 12 residue “active site lid”, which is shorter than for other lipases examined. Phylogenetic analyses supported a hypothesis that lipi arose from a vertebrate LIPH gene duplication event within a mammalian common ancestral genome. In addition, lipi, LIPH and PL-PLA1 genes were distinct from the vascular lipase (LIPG, LIPC and LPL) and pancreatic lipase (PL) gene families.

关键词： Mammalian lipi Genes and Proteins Amino Acid Sequence Lipase I Evolution Phylogeny

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结核分枝杆菌蛋白lipi(Rv1400c)的表达、纯化及酶活性分析

结核分枝杆菌蛋白LipI(Rv1400c)的表达、纯化及酶活性分析

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作者：林燕萍西南大学

学位级别：硕士

结核病是由结核分枝杆菌导致的具有悠久历史的疾病,给人类造成了巨大的财力损失和精神压力。结核病难治愈的原因有很多,很重要的一点是结核分枝杆菌可以形成肉芽肿而躲避宿主的免疫系统,形成长期的、慢性的感染。肉芽肿是结核病很重要... 详细信息

结核病是由结核分枝杆菌导致的具有悠久历史的疾病,给人类造成了巨大的财力损失和精神压力。结核病难治愈的原因有很多,很重要的一点是结核分枝杆菌可以形成肉芽肿而躲避宿主的免疫系统,形成长期的、慢性的感染。肉芽肿是结核病很重要的组织病理学特征结构,在这个结构里的大多数细菌处于持留状态而存活很多年,在适合的坏境中可再形成具活性的分枝杆菌,导致宿主患病。结核分枝杆菌细胞包膜具有很多的脂质成分包括:真菌酸,phthiocerol dimycocerosates(PDIM),糖脂类等,这些脂质成分参与到细菌毒力和他们的致病性。在潜伏的过程中,细菌大多数进行的是脂质代谢而不是碳水化合物的代谢。目前,已经有相当多的研究集中在脂质部分,脂质的重要性在结核分枝杆菌的生命周期里已经逐渐的建立。结核分枝杆菌中细胞质被认为是重要的脂质储存地点,胞内脂质储存主要是形成细胞器,类如:脂质包涵体。这些细胞器的本质成分是三酰甘油,三酰甘油具有低的氧化率和高热值,是公认的便利的碳源和能量存储成分,能够为细菌生长提供能源。三酰甘油在脂质包涵体中聚集最初是通过体外结核分枝杆菌感染脂肪组织直接被观察到。在体内,这些脂质的存储对细菌来讲很重要,能够使它们适应环境,为进入休眠状态做准备,这种休眠状态类似于动物冬眠,植物种子和微生物芽孢。在饥饿的环境下,包含在脂质包涵体中的这些三酰甘油被水解,提供自由脂肪酸用于其他的很多代谢功能。例如:基于体外的研究,存储的三酰甘油也许提供自由脂肪酸不仅用于细胞膜脂质的构建,还用于铁限制的情况下蜡酯的合成。脂解酶广泛的分布在生物体内,系统进化树中形成两个主要的分支:细菌和真核生物,包括动植物、真菌、古细菌和原始细菌。结核分枝杆菌H37Rv菌株的全基因组序列测定的完成及序列对比分析结果显示,该菌具有250个基因编码蛋白涉及到脂质代谢,数量在整个原核界是无与伦比的,比如,在大肠杆菌中大约只有50个酶涉及到脂质代谢。由此推断脂质代谢在结核分枝杆菌中具有重要的作用,获得涉及该代谢途径的酶、这些酶的生理学特征、证实这些基因在致病过程中的作用,在结核病的研究中是最优先的问题。然而,目前由于在体内研究的缺乏,酶纯化方法的限制,导致在细菌中没有更多的信息确认这种酶在生存能力和感染过程是不是具有重要作用。本文的研究基因为Rv1400c,编码Rv1400c蛋白。Rv1400c蛋白在结核分枝杆菌中预测为lipi的脂酶或酯酶。本文通过序列分析揭示lipi是激素敏感型脂酶/酯酶亚家族(HSL),在同源性较高的物种的基因组上的基因环境基本稳定;通过系统进化树分析确定了其与其他HSL家族成员、其他脂解酶成员之间的种间进化关系。其作为融合蛋白在大肠杆菌中被克隆表达和纯化,研究结果发现该酶对短碳链底物的活性较高,最适温度为37℃,最适pH为8.0并且在pH6.0-9.0之间稳定性较好,这与该家族已报道的其他成员性质一致。当以最适底物--对硝基苯酚丁酸酯测定时,比活为35.7U/mg。另外,其活性可以被表面活性剂SDS、CTAB及金属阳离子Zn极大的抑制。通过序列比对及直接定点突变分析可知,其包含3个催化活性位点Ser,Asp和His。lipi在耻垢分枝杆菌中诱导过表达后,耻垢分枝杆菌对抗压力(SDS、HO、PBS、低pH值)的能力没有发生变化,说明该蛋白可能并不直接参与胞内的相关的压力反应。这项研究不仅提高了对HSL家族的认识,也为富集的多不饱和脂肪酸提供理想的生物催化剂,为寻找抑制剂和新药研发提供一定的理论基础。

关键词：脂酶酯酶 lipi 结核分枝杆菌 Rv1400c

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非小细胞肺癌新辅助免疫治疗疗效及预测因素分析

非小细胞肺癌新辅助免疫治疗疗效及预测因素分析

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作者：郭晶晶西安医学院

学位级别：硕士

目的本研究旨在探索非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)新辅助含铂化疗和新辅助含铂化疗的基础上联合免疫检查点抑制剂治疗的疗效对比,并分析影响其疗效的相关因素。方法收集并分析自2019年3月1日至2022年6月1日陕西省肿... 详细信息

目的本研究旨在探索非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)新辅助含铂化疗和新辅助含铂化疗的基础上联合免疫检查点抑制剂治疗的疗效对比,并分析影响其疗效的相关因素。方法收集并分析自2019年3月1日至2022年6月1日陕西省肿瘤医院收治的接受新辅助治疗的95例NSCLC患者完整病例资料。其中,54例接受了新辅助含铂双药化疗联合免疫检查点抑制剂治疗(观察组),41例接受了新辅助含铂双药化疗治疗(对照组)。以每21天为1个治疗周期,在2个周期治疗结束后评估患者的治疗疗效及手术时机。收集两组患者的基线临床资料、实验室资料、影像学临床疗效、病理学资料、病理学疗效、围手术期相关资料、治疗相关不良反应发生率。临床疗效参照实体肿瘤疗效评价标准1.1版进行评价;病理学评估由本院病理科医师完成,参考免疫相关病理疗效评估标准(immune-related pathologic response criteria,ir PRC)及NSCLC新辅助治疗疗效病理评估专家共识进行评估;新辅助治疗期间不良事件依据常见不良事件评价标准(CTCAE)5.0进行评价分级。统计学方法,组间比较用t检验、秩和检验、χ2检验或Fisher确切概率法分析。绘制受试者工作特征(ROC)曲线确定晚期肺癌炎症指数(ALI)、中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)的临界值。采用单因素分析、二元Logistic多因素回归分析新辅助免疫治疗后MPR的独立影响因素,当P0.05)。2.观察组p CR 18例(33.3%),MPR 33例(61.1%),对照组p CR 1例(2.4%),MPR 10例(24.4%)。观察组p CR、MPR高于对照组,经过统计学分析,差异具有统计学意义(P0.05)。5.绘制新辅助免疫治疗前ALI、NLR预测MPR的ROC曲线结果显示,ALI、NLR和ALI联合NLR的AUC值分别为0.661、0.444、0.635。ALI(0.661,95%CI,0.509-0.812;P=0.048)的诊断效能要强于NLR及ALI联合NLR。根据最大约登指数,ALI最佳临界值为33.40,其对应的敏感度、特异度分别为61%、81%。6.单因素分析显示PD-L1表达、lipi分级、ALI与新辅助免疫治疗后MPR相关(Plipi分级、ALI是MPR的独立影响因素(Plipi分级、ALI是新辅助免疫联合化疗治疗后MPR的独立影响因素。

关键词：非小细胞肺癌新辅助治疗 MPR PD-L1 lipi

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非小细胞肺癌免疫治疗预后影响因素的临床研究

非小细胞肺癌免疫治疗预后影响因素的临床研究

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作者：陈佩瑶山西医科大学

学位级别：硕士

目的:研究组织程序性细胞死亡受体-配体1(PD-L1)表达、肺免疫预后指数(lipi)、肿瘤突变负荷(TMB)、肺癌炎症指数(ALI)等多种因素与非小细胞肺癌(NSCLC)免疫检查点抑制剂(ICIs)疗效及预后的关系。方法:共纳入84例经ICIs单药或联合化疗治... 详细信息

目的:研究组织程序性细胞死亡受体-配体1(PD-L1)表达、肺免疫预后指数(lipi)、肿瘤突变负荷(TMB)、肺癌炎症指数(ALI)等多种因素与非小细胞肺癌(NSCLC)免疫检查点抑制剂(ICIs)疗效及预后的关系。方法:共纳入84例经ICIs单药或联合化疗治疗的NSCLC患者,统计分析患者的年龄、性别、身高、体重、病理类型、临床分期、肿瘤组织PD-L1表达、TMB、lipi、ALI等指标与客观有效率(ORR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)及总生存期(OS)的相关性。结果:单因素分析显示,PD-L1表达、TMB、lipi、ALI、临床分期、治疗线数与PFS、OS均相关(Plipi、临床分期是影响PFS的独立危险因素(Plipi、治疗线数是影响OS的独立危险因素(Plipi、ALI、临床分期、治疗线数与患者ORR、DCR相关。结论:PD-L1表达、TMB水平、lipi、临床分期、治疗线数与NSCLC免疫治疗疗效及预后有关,对临床选择免疫治疗获益患者具有一定指导意义。

关键词：免疫治疗预后 PD-L1 TMB lipi

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