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吉非罗齐拮抗Bay K 8644增加大鼠主动脉平滑肌细胞l-型电压依赖性钙电流

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中国现代应用药学 2014年第12期31卷 1467-1470页

作者：侯晓敏秦小江山西省儿童医院太原030013

目的观察吉非罗齐拮抗Bay K 8644对离体大鼠主动脉的收缩效果,并进一步研究其机制。方法采用离体血管张力记录法记录大鼠主动脉血管环的张力变化,膜片钳电生理学记录大鼠主动脉平滑肌细胞l-型电压依赖性钙电流。结果Bay K 8644可以引起... 详细信息

目的观察吉非罗齐拮抗Bay K 8644对离体大鼠主动脉的收缩效果,并进一步研究其机制。方法采用离体血管张力记录法记录大鼠主动脉血管环的张力变化,膜片钳电生理学记录大鼠主动脉平滑肌细胞l-型电压依赖性钙电流。结果Bay K 8644可以引起大鼠主动脉血管环收缩,最大收缩幅度为(2.13±0.42)g,提前孵育吉非罗齐可以对Bay K 8644的收缩幅度起到一定程度的抑制作用,使其收缩幅度降至(1.02±0.36)g。提前孵育l-NAME和去内皮均没有对吉非罗齐的抑制效果产生明显影响。Bay K 8644可以使得大鼠主动脉平滑肌细胞l-型钙电流增大127.62%,而吉非罗齐的干预,可以使其增幅降低到79.48%。结论吉非罗齐可以一定程度上抑制Bay K 8644引起的大鼠主动脉收缩,其效果不受一氧化氮合酶抑制剂l-NAME及去内皮的影响。吉非罗齐可以部分拮抗Bay K 8644引起的大鼠离体主动脉平滑肌细胞l-型电压依赖性钙电流的增大。

关键词：吉非罗齐主动脉 L-型电压依赖性钙通道 l-NAME 内皮

木黄酮对小鼠胰岛β细胞电压依赖性钙通道表达和电流的影响

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中国应用生理学杂志 2005年第2期21卷 206-210页

作者：赵玉峰朱运龙陈晨第四军医大学生理学教研室陕西西安710032 亨利王子医学研究所内分泌细胞生物学研究室

目的:研究长期抑制酪氨酸激酶活性对胰岛β细胞中电压依赖性钙通道的影响,探讨酪氨酸激酶在胰岛β细胞中的作用。方法:原代培养小鼠胰岛和胰岛β细胞,经0.1mmol/l酪氨酸激酶抑制剂木黄酮处理12h后,运用全细胞电流记录的方法观察电压依... 详细信息

目的:研究长期抑制酪氨酸激酶活性对胰岛β细胞中电压依赖性钙通道的影响,探讨酪氨酸激酶在胰岛β细胞中的作用。方法:原代培养小鼠胰岛和胰岛β细胞,经0.1mmol/l酪氨酸激酶抑制剂木黄酮处理12h后,运用全细胞电流记录的方法观察电压依赖性钙电流以及动作电位的改变,RT PCR方法观察电压依赖性钙通道α1亚单位的表达改变。结果:木黄酮处理12h后,小鼠胰岛β细胞的电压依赖性钙电流明显减小(13.83±1.515pA/pF vs7.012±1.502pA/pF,P电压依赖性钙通道的α1亚单位的表达明显减少,降低为对照组的0.792±0.078(P电压依赖性钙通道的表达和电流,提示长期抑制酪氨酸激酶活性在胰岛β细胞功能损害中具有重要作用。

关键词：胰岛β细胞木黄酮 L-型电压依赖性钙通道

TRPM7通道抑制剂NS8593舒张气管平滑肌的作用机理

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TRPM7通道抑制剂NS8593舒张气管平滑肌的作用机理

作者：刘贝贝中南民族大学

学位级别：硕士

NS8593((R)-N-(苯并咪唑-2-基)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺)是TRPM7通道(Transient Receptor Potential Melastatin 7,TRPM7)的选择性阻断剂,可抑制血管平滑肌细胞(VSMC)收缩。然而,它是否影响气管平滑肌(Airway Smooth Muscle,ASM)的收缩尚不清楚,本文的目的是探究NS8593对ASM收缩的抑制作用以及具体作用机理,为哮喘等通气受限疾病寻找新的药物。在离体小鼠气管环,NS8593抑制乙酰胆碱(ACH)和高K(80 mM K)诱发的ASM收缩,并呈现浓度依赖性。同时ACH诱导的肺内ASM收缩也被NS8593抑制。接下来对其具体作用机理的进一步研究发现,ACH诱导的ASM收缩可被连续加入的硝苯地平(nifedipine,L-型电压依赖性钙通道(lVDCCs)抑制剂)和YM-58483(钙库调控性钙通道(SOCs)抑制剂)抑制。因此,我们推论NS8593抑制lVDCCs和SOCs,导致舒张。膜片钳实验结果表明,NS8593阻断了lVDCCs和SOCs电流。这些通道介导Ca内流,因此,在细胞水平利用钙成像探究了NS8593对胞内Ca水平([Ca])的影响,发现NS8593抑制高K和ACH诱导的[Ca]升高和耦联的细胞缩短。此外,在小鼠活体水平的实验发现,NS8593降低ACH引起的呼吸系统阻力的增加。根据以上研究结果,我们得出结论:NS8593抑制lVDCCs和SOCs,这些通道介导的Ca内流停止,[Ca]降低,舒张ASM。这些结果提示,NS8593有望被开发为一种新型的气管扩张剂。

关键词： NS8593 L-型电压依赖性钙通道气管平滑肌钙库调控性钙通道

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泽泻乙醇提取物抑制气道平滑肌收缩

泽泻乙醇提取物抑制气道平滑肌收缩

作者：曹磊中南民族大学

学位级别：硕士

气道平滑肌(airway smooth muscle,ASM)是控制气道直径大小的关键因素,其异常收缩是导致气道阻塞呼吸困难的主要原因。因此,本文旨在从传统中草药中寻找能抑制ASM收缩的物质,并阐明作用机制,为开发治疗哮喘新药提供基础。我们发现,1 mg... 详细信息

气道平滑肌(airway smooth muscle,ASM)是控制气道直径大小的关键因素,其异常收缩是导致气道阻塞呼吸困难的主要原因。因此,本文旨在从传统中草药中寻找能抑制ASM收缩的物质,并阐明作用机制,为开发治疗哮喘新药提供基础。我们发现,1 mg/ml泽泻乙醇提取物(ethanol extract of the tuber of Alisma orientalis,EEA)能够舒张乙酰胆碱(ACh)和80 mM K诱导的小鼠气管环和肺内气管收缩。Nifedipine(l型电压依赖性钙通道选择性抑制剂)、YM-58483(钙库操纵的钙通道特异性抑制剂)和Y27632(钙敏感通路抑制剂)分别能部分舒张ACh诱导的气管环收缩,剩余收缩被EEA抑制。同时nifedipine和YM-58483分别阻断小鼠气管ASM细胞膜上的l-型电压依赖性钙离子通道(l-type voltage-dependent calcium channels,lVDCCs)和钙库操作型钙离子通道(store-operated calcium channels,SOCCs)介导的电流,这些通道电流也能被EEA抑制。在ACh刺激下,气道平滑肌细胞内钙离子浓度升高,但是可被EEA抑制。在0 mM Ca条件下,ACh仅诱发ASM产生小的收缩,加入2 mM Ca后出现一个明显的收缩,但被EEA抑制。此外,EEA还能降低钙敏感通路中肌球蛋白磷酸酶靶亚基1(myosin phosphatase target subunit 1,MYPT1)的磷酸化水平,在活体水平上能降低小鼠呼吸系统阻力(Respiratory System Resistance,Rrs)。结论:EEA通过抑制lVDCCs、SOCCs和钙敏感舒张收缩的ASM,这表明EEA可以被开发为新的治疗哮喘的药物。

关键词：泽泻气道平滑肌 L-型电压依赖性钙通道钙库操纵型钙通道肌球蛋白磷酸酶靶亚基1

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对乙酰氨基酚舒张气管平滑肌

对乙酰氨基酚舒张气管平滑肌

作者：陈媛媛中南民族大学

学位级别：硕士

目的:对处方药对乙酰氨基酚片进行再开发,发掘是否可以治疗哮喘,并探究其机理。方法:在组织水平上,利用张力换能器测量对乙酰氨基酚对高钾和乙酰胆碱(ACh)诱导的小鼠气管环收缩张力的影响,使用肺切片技术观察其对肺内气管的作用;在细胞... 详细信息

目的:对处方药对乙酰氨基酚片进行再开发,发掘是否可以治疗哮喘,并探究其机理。方法:在组织水平上,利用张力换能器测量对乙酰氨基酚对高钾和乙酰胆碱(ACh)诱导的小鼠气管环收缩张力的影响,使用肺切片技术观察其对肺内气管的作用;在细胞水平上,利用膜片钳技术记录相关离子通道电流,并使用离子成像技术测定细胞内钙浓度([Ca])的变化;在分子水平上,利用Western blot技术探究对乙酰氨基酚对钙敏感通路中肌球蛋白磷酸酶靶亚基1(myosin phosphatase target subunit 1;MYPT1)的作用;在活体水平上,探究其对活体小鼠呼吸系统阻力(Rrs)的影响。结果:5 mg/ml对乙酰氨基酚完全抑制由高钾和ACh引起的气管环和肺内气管平滑肌预收缩,且呈剂量依赖性。此外,ACh诱导的收缩可以被硝苯地平(L-型电压依赖性钙通道(l-type voltage dependent Cachannel;lVDCC)抑制剂),YM-58483(钙库操纵性钙通道(store-operated Cachannel;SOCC)抑制剂)和Y-27632(钙敏感通路中ROCK的抑制剂)抑制。对乙酰氨基酚阻断小鼠单个气管平滑肌(airway smooth muscle;ASM)细胞(airway smooth muscle cell;ASMC)的lVDCC和SOCC电流,并且抑制了高钾和ACh诱导的Ca内流。另外,对乙酰氨基酚降低ACh诱导的MYPT1的磷酸化水平(p-MYPT1)。在活体水平上,也能降低ACh引起的Rrs升高。结论:对乙酰氨基酚通过阻断lVDCCs,SOCCs和钙敏感通路抑制ASM收缩。因此,对乙酰氨基酚在治疗哮喘上具有巨大潜力。

关键词：对乙酰氨基酚气管平滑肌 L-型电压依赖性钙通道钙库操纵性钙通道钙敏感

番泻叶乙醇部提取物和大黄素舒张气管平滑肌的作用机理

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番泻叶乙醇部提取物和大黄素舒张气管平滑肌的作用机理

作者：邱俊莹中南民族大学

学位级别：硕士

番泻叶(Folium Sennae)是我国传统的中药材,现代医学研究表明,番泻叶具有泻下、抗菌、泻热导滞、止血、减肥、行水消胀等作用,众多的生物学活性使其在多种疾病的临床治疗和日常生活中被广泛应用。然而,我们通过实验发现番泻叶还具有舒... 详细信息

番泻叶(Folium Sennae)是我国传统的中药材,现代医学研究表明,番泻叶具有泻下、抗菌、泻热导滞、止血、减肥、行水消胀等作用,众多的生物学活性使其在多种疾病的临床治疗和日常生活中被广泛应用。然而,我们通过实验发现番泻叶还具有舒张气管平滑肌的作用。在小鼠离体气管环上,我们分离提取得到的番泻叶乙醇部(ethyl alcohol extract of Folium Sennae,EEFS)能够完全并且剂量依赖性的抑制由乙酰胆碱(ACh)引起的气管平滑肌预收缩。在人类气管平滑肌组织中EEFS具有相同的抑制作用。另外,实验结果表明,EEFS中的单体大黄素也可以完全抑制小鼠气管平滑肌预收缩。因此,我们推论番泻叶中舒张气管的有效成分中包含大黄素。ACh诱导的气管平滑肌的预收缩能被硝苯地平(Nifedipine,L-型电压依赖性钙通道的选择性阻断剂)、Y27632(钙敏感通路的特异性阻断剂)和YM-58483(钙库调控的钙离子通道的特异性抑制剂)部分抑制,且3种阻断剂叠加使用可以完全阻断由ACh引起的气管平滑肌的预收缩,且不受加药顺序的影响。我们推论EEFS和大黄素是通过抑制L-型电压依赖性钙通道(l-type voltage dependent Cachannels,lVDCCs)、钙库调控的钙离子通道(store-operated channels,SOCs)和钙敏感通路而舒张气管平滑肌的。文章中我们用膜片钳和Western blot实验进一步验证了这一推论。目前临床上常用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的方案主要是抗炎及平喘联合用药,但已出现抗生素与激素滥用而加重患者病情的现象。因此,新型且安全的治疗药物和治疗方法亟待开发。这些研究结果表明,番泻叶和大黄素在缓解支气管哮喘的新型药物开发上具有巨大的潜力。

关键词：番泻叶气管平滑肌 L-型电压依赖性钙通道钙库调控的钙离子通道钙敏感

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大黄酸抑制气道平滑肌收缩机制研究

江汉大学学报（自然科学版） 2019年第2期47卷 157-162页

作者：张雯婧于孟飞刘贝贝刘庆华中南民族大学生命科学学院武陵山区特色资源植物种质保护与利用湖北省重点实验室湖北武汉430074

目的研究大黄酸是否抑制气道平滑肌收缩及其机制。方法取SPF级BAlB/c♂小鼠气管环,将气管环置于恒温灌流系统中,通过JH-2型张力换能器记录气管环张力值。使用80 mmol/l钾(K+)收缩气管环,待气管环张力达到稳定后,分别加入终浓度为1. 00、... 详细信息

目的研究大黄酸是否抑制气道平滑肌收缩及其机制。方法取SPF级BAlB/c♂小鼠气管环,将气管环置于恒温灌流系统中,通过JH-2型张力换能器记录气管环张力值。使用80 mmol/l钾(K+)收缩气管环,待气管环张力达到稳定后,分别加入终浓度为1. 00、3. 16、10.00、31. 60、100.00、177. 80、200. 00μmol/l的大黄酸,加入等量的溶剂作为对照。用膜片钳记录L-型电压依赖性钙通道(l-type voltage-dependent calcium channel,lVDCC)电流,大黄酸可以抑制lVDCC电流。用TIll钙成像系统测量平滑肌细胞内钙浓度变化。结果当加入177. 80μmol/l大黄酸时,气管环舒张比率达到最大,为(92. 7±8. 0)%,抑制lVDCC介导的电流、lVDCC介导的钙内流,以及钙内流引起的收缩。结论大黄酸可通过抑制lVDCC抑制气道平滑肌收缩。

关键词：气道平滑肌细胞内钙 L-型电压依赖性钙通道大黄酸哮喘

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黄芪对豚鼠体外膀胱逼尿肌条收缩活动的影响

中国组织工程研究与临床康复 2008年第B12期12卷 10492-10496页

作者：蔺美玲金珊李海龙郑天珍瞿颂义李伟兰州大学基础医学院生理学与心理学研究所甘肃省兰州市730000 甘肃省新药临床前研究重点实验室甘肃省兰州市730000

背景:黄芪具有显著的利尿作用,作用时间长,并且对肾炎有一定的对抗作用。目的:观察黄芪对豚鼠离体膀胱逼尿肌条收缩活动的影响,并初步探讨其作用机制。设计、时间及地点:随机对比观察实验,于2005-08/2006-02在兰州大学基础医学院生理学... 详细信息

背景:黄芪具有显著的利尿作用,作用时间长,并且对肾炎有一定的对抗作用。目的:观察黄芪对豚鼠离体膀胱逼尿肌条收缩活动的影响,并初步探讨其作用机制。设计、时间及地点:随机对比观察实验,于2005-08/2006-02在兰州大学基础医学院生理学与心理学研究所完成。材料:实验动物选用普通级医学实验动物三色毛豚鼠,雌雄不拘,体质量350～450g。方法:猛击豚鼠头部致昏,迅速取出豚鼠膀胱,切取2条6mm×2mm纵行肌条置于灌流肌槽中,一端与肌肉张力换能器连接,记录肌条的等长收缩活动。待肌条自发活动平稳后加入药物。黄芪采用累计加药法,累计浓度依次为1%,3%,10%,30%,100%,200%,加药间隔2min;加入阻断剂2min后再累计加入不同浓度的黄芪,加入的阻断剂分别为维拉帕米、酚妥拉明、阿托品、六烃季铵。主要观察指标:黄芪及拮抗剂加黄芪对豚鼠离体膀胱逼尿肌条收缩活动的影响。结果:黄芪剂量依赖性增加膀胱逼尿肌条的张力、收缩波平均振幅(r=0.928,0.962,P依赖性增加膀胱逼尿肌条张力的作用可能是通过激动l-电压依赖性钙通道、α受体和M受体实现的;剂量依赖性增加收缩波平均振幅的作用可能是通过激动M受体实现的;较高浓度时增加收缩频率的作用可能是部分通过激动M受体和α受体实现的。

关键词：黄芪膀胱逼尿肌条 L-型电压依赖性钙通道 α受体 M受体

成年大鼠下丘脑POAH区神经元l-型钙通道全细胞电流特性及温度敏感性

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成年大鼠下丘脑POAH区神经元L-型钙通道全细胞电流特性及温度敏感...

作者：覃鲁宁中国人民解放军第一军医大学

学位级别：硕士

一．成年大鼠下丘脑POAH区神经元l-型钙通道全细胞电流特性及温度敏感性中枢性体温调节的本质和调控因素，是发热病理学和热环境医学研究领域中的热点。目前认为哺乳动物下丘脑前部和视前区(Preoptic area and anterior hypothalam... 详细信息

一．成年大鼠下丘脑POAH区神经元l-型钙通道全细胞电流特性及温度敏感性中枢性体温调节的本质和调控因素，是发热病理学和热环境医学研究领域中的热点。目前认为哺乳动物下丘脑前部和视前区(Preoptic area and anterior hypothalamus,POAH)的神经元在体温调节中具有重要功能。然而这种神经元温度反应的细胞机制至今尚未完全清楚。电压门控性钙通道(Voltage-gated calcium channels,VGCCs)对钙离子具有高度敏感性。在受到电刺激或化学刺激时，跨膜电位发生变化，此时通道开放或者关闭。该通道的开放和关闭能有效调节细胞浆内Ca的水平，触发一系列的生物功能。其中，通过l-型钙通道内流的钙离子占通过电压门控钙通道内流钙离子的50—70％。电压门控钙通道在细胞的电活动转化为生物化学反应中具有重要作用。l-型钙通道能直接对基因表达进行调控，尤其能调控一些对神经元功能来说是必需而重要的基因，如脑源性神经营养因子、c-Fos、Bcl-2等。对膜环境温度具有高度敏感性的细胞膜电压依赖性钙通道作为信号转导系统的一部分，其在成年哺乳动物POAH区神经元上的特性至今未见报导。因此本课题研究的目的是使用全细胞膜片钳技术，观察成年大鼠下丘脑POAH区神经元电压依赖性l-型钙通道的生物物理学和药理学特性，并探讨其在温度变化过程中的反应。首先，我们对成年大鼠下丘脑POAH区神经元成功地进行了急性分离。封接电阻一般在1GΩ以上。静息电位在—50mV左右，在给予从—120mV到+80mV不同的钳制电位时，大部分细胞不脱落，能很好地满足实验要求。全细胞记录结果显示，去极化可引出一个内向电流。分别为以2毫摩尔、5毫摩尔钙或5毫摩尔钡做载流子时，激活电压分别约为一30mV，一10mV和一40mV，峰电流电压分别约为omV，10mV和一10mV。记录到的全细胞电流大小依赖于细胞外液不同浓度的钙离子，上升钙浓度可增大全细胞电流，并可用ICa/ICa，max=1/(1+K/〔CaZ+〕o)方程拟合，ICa，max 为28.7 pA/pF，反映钙结合位的常数K为2.08mM。用5毫摩尔钡做载流子的情况下，最大激活一半时的电压v1/2为一3.49士0.63 mV，通道电导随电压呈e一倍上升的斜率因子k为n.77士1.37 mV。最大失活一半时的电压V1/2为一8.04士1.23inv，代表通道失活电流随电压呈e一倍变化的斜率因子k为一9.87士0.89mV。该电流可被l型电压依赖性钙通道阻断剂Nifedipine所阻断，被其激动剂BayKS一(一)8644所增强。全细胞电压钳显示温度使神经元l一型钙通道电流明显增强，电流电压曲线出现左移。本实验首次系统地研究了成年大鼠下丘脑P以H区神经元的全细胞电压依赖性l一型钙通道电流的生物物理学和药理学特性以及对温度的敏感性。提示l一型钙通道功能活动增强可能参与了温度变化中下丘脑神经元的温度敏感机制。为阐明中枢性体温调节的分子机制提供了实验依据。二.5101复合制剂在高温下的抗疲劳作用和对大鼠下丘脑P以H区神经元l一型钙电流的影响如何增强高温环境中抗疲劳能力是受到普遍关注的课题。目前中药在湿热环境下对疲劳机体影响方面的研究尚少，为了寻找有效的耐高温抗疲劳中药制剂，本实验拟观察高温下给予5101复合制剂的大鼠，力竭性游泳后运动能力及其血清等多种生化指标的变化，以探讨中药复合制剂在热环境下抗疲劳的作用及其机制。将体重(200士15) gSD大鼠随机分成给药组和蒸馏水对照组，在仿真模拟气候仓内进行疲劳游泳实验，记录大鼠高温下力竭时间以评价耐力;并测试分析高温下急性运动50min后各组大鼠体内血清生化指标以及服用中药复合制剂是否对其有影响。给药组大鼠的平均游泳时间比对照组大鼠明显延长。血清生化指标测试显示:5101对高温下急性运动 50min后大鼠血清钙离子、Glu、Son浓度均明显高于对照组;5 101能降低血清氯离子浓度和BUN、lA、卜MDA浓度、运用膜片钳的全细胞技术研究证实5101复合制剂对l型电压依赖性钙通道电流有抑制作用。经动物高温耐疲劳实验，证实5101复合制剂可明显提高机体在高温下的疲劳耐受能力。本实验提示5101复合制剂改变l型电压依赖性钙通道的功能或由其导致的细胞内外钙离子浓度的改变可能是其发挥益气敛汗、养阴固筋作用及具有高温下抗疲劳作用的机理之一。

关键词：全细胞膜片钳 L-型电压依赖性钙通道下丘脑神经元温度中药复方热环境抗疲劳大鼠