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kcnq Channels in the Mesolimbic Reward Circuit Regulate Nociception in Chronic Pain in Mice

Neuroscience Bulletin 2021年第5期37卷 597-610页

作者： Hao-Ran Wang Su-Wan Hu Song Zhang Yu Song Xiao-Yi Wang Lei Wang Yang-Yang Li Yu-Mei Yu He Liu Di Liu Hai-Lei Ding Jun-Li Cao Jiangsu Province Key Laboratory of Anesthesiology Xuzhou Medical UniversityXuzhou 221004China Jiangsu Province Key Laboratory of Anesthesia and Analgesia Application Technology Xuzhou Medical UniversityXuzhou 221004China Department of Anesthesiology The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University(Jiangsu Province Hospital)Nanjing 210029China Department of Anesthesiology Renji HospitalShanghai Jiaotong University School of MedicineShanghai 200000China Department of Anesthesiology The Affiliated Hospital of Xuzhou Medical UniversityXuzhou 221002China

Mesocorticolimbic dopaminergic(DA) neurons have been implicated in regulating nociception in chronic pain, yet the mechanisms are barely understood. Here, we found that chronic constructive injury(CCI) in mice increased the firing activity and decreased the kcnq channel-mediated M-currents in ventral tegmental area(VTA) DA neurons projecting to the nucleus accumbens(NAc). Chemogenetic inhibition of the VTA-to-NAc DA neurons alleviated CCI-induced thermal nociception.Opposite changes in the firing activity and M-currents were recorded in VTA DA neurons projecting to the medial prefrontal cortex(mPFC) but did not affect nociception. In addition, intra-VTA injection of retigabine, a kcnq opener, while reversing the changes of the VTA-to-NAc DA neurons, alleviated CCI-induced nociception, and this was abolished by injecting exogenous BDNF into the NAc.Taken together, these findings highlight a vital role of kcnq channel-mediated modulation of mesolimbic DA activity in regulating thermal nociception in the chronic pain state.

关键词： Nociception Mesocorticolimbic system Ventral tegmental area Brain-derived neurotrophic factor kcnq Retigabine Chronic neuropathic pain

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Role of calmodulin in neuronal Kv7/kcnq potassium channels and epilepsy

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Frontiers in Biology 2014年第3期9卷 205-215页

作者： Hee Jung CHUNG Department of Molecular and Integrative Physiology University of Illinois at Urbana-Champaign Urbana IL 61801 USA Neuroscience Program University of Illinois at Urbana-Champaign Urbana IL 61801 USA

Neuronal Kv7/kcnq channels are critical regulators of neuronal excitability since they potently suppress repetitive firing of action potentials. These voltage-dependent potassium channels are composed mostly of Kv7.2 / kcnq2 and KvT.3 / kcnq3 subunits that show overlapping distribution throughout the brain and in the peripheral nervous system. They are also called ＇M-channels＇ since their inhibition by muscarinic agonists leads to a profound increase in action potential firing. Consistent with their ability to suppress seizures and attenuate chronic inflammatory and neuropathic pain, mutations in the kcnq2 and kcnq3 genes are associated with benign familial neonatal convulsions, a dominantly-inherited epilepsy in infancy. Recently, de novo mutations in the kcnq2 gene have been linked to early onset epileptic encephalopathy. Notably, some of these mutations are clustered in a region of the intracellular cytoplasmic tail of Kv7.2 that interacts with a ubiquitous calcium sensor, calmodulin. In this review, we highlight the recent advances in understanding the role of calmodulin in modulating physiological function of neuronal Kv7 channels including their biophysical properties, assembly, and trafficking. We also summarize recent studies that have investigated functional impact of epilepsy-associated mutations localized to the calmodulin binding domains of Kv7.2.

关键词： calmodulin Kv7 kcnq epilepsy action potential M-channel

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运动经PVAT旁分泌H2S对肥胖高血压大鼠血管平滑肌细胞kcnq通道的调节作用

运动经PVAT旁分泌H2S对肥胖高血压大鼠血管平滑肌细胞KCNQ通道的...

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作者：梁文豪广州体育学院

学位级别：硕士

目的:本研究旨在探讨运动对PVAT旁分泌硫化氢影响肥胖大鼠血管功能的可能机制,通过阐述肠系膜动脉PVAT中CSE合成内源性HS对kcnq通道的影响,为运动调控肥胖高血压的可能机制提供新思路。方法:选取5周龄雄性SD大鼠随机分为低脂饮食组(N组... 详细信息

目的:本研究旨在探讨运动对PVAT旁分泌硫化氢影响肥胖大鼠血管功能的可能机制,通过阐述肠系膜动脉PVAT中CSE合成内源性HS对kcnq通道的影响,为运动调控肥胖高血压的可能机制提供新思路。方法:选取5周龄雄性SD大鼠随机分为低脂饮食组(N组)和高脂饮食组(H组),24周后将建模成功的大鼠随机分为运动阻断组(HEB)、运动盐水组(HE)、安静阻断组(HCB)和安静盐水组(HC)。其中运动组进行为期13周(60min,5天/周)中等强度(55-60%VO)有氧跑台运动;阻断剂组大鼠依照50mg/kg经腹腔无菌注射CSE阻断剂PAG,盐水组大鼠则注射等量生理盐水。每周注射3次,连续注射13周。干预结束取材后,分别采用生化法和酶联免疫吸附试验检测大鼠血液糖脂代谢指标和炎症因子水平,分光光度法检测大鼠血清和肠系膜动脉PVAT中HS的含量,离体微血管试验测定肠系膜动脉血管张力及药物敏感性,蛋白免疫印迹试验测定大鼠肠系膜动脉kcnq通道的蛋白表达水平及肠系膜动脉PVAT中CSE蛋白表达水平。结果采用One-way ANOVA,组间比较采用LSD法(方差齐性)或Games-Howell检验(方差不齐性),实验前后测数据进行正态分布检验,若服从正态分布,采用配对样本T检验,反之采用非参数检验,以均数±标准误表示。结果:(1)运动干预前,H组大鼠体重、Lee’s指数以及收缩压水平均显著高于N组大鼠(Pkcnq1、kcnq5蛋白表达显著升高(Pkcnq4蛋白表达显著降低(Pkcnq1、kcnq4表达显著降低(Pkcnq通道的表达,其亚基kcnq4可能发挥了关键作用。

关键词：肥胖高血压运动 PVAT H2S kcnq

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kcnq钾通道功能障碍相关遗传性癫痫的研究进展

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重庆医学 2023年第6期52卷 919-923,928页

作者：甘靖张金秀(综述) 陈俊(审校) 四川大学华西第二医院儿科/出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室成都610041 发育与妇儿疾病四川省重点实验室成都610041

在中枢神经系统中存在多种亚型的钾离子通道,包括电压门控型、内向整流型和钙激活型,其中由kcnq基因编码的电压门控型钾离子通道对稳定神经元、调节神经元兴奋性起重要作用,其结构或功能改变可引起神经元细胞异常放电而导致癫痫发作。... 详细信息

在中枢神经系统中存在多种亚型的钾离子通道,包括电压门控型、内向整流型和钙激活型,其中由kcnq基因编码的电压门控型钾离子通道对稳定神经元、调节神经元兴奋性起重要作用,其结构或功能改变可引起神经元细胞异常放电而导致癫痫发作。在过去二十年的遗传研究中已经确定了多个钾通道基因(kcnq2、kcnq3、kcnq5)与遗传性癫痫密切相关。该文回顾了kcnq基因突变相关遗传性癫痫的临床表型谱、发病机制及基因型与表型的相关性,为kcnq钾通道功能障碍相关遗传性癫痫的诊疗、遗传咨询、预后和个体化精准治疗提供依据。

关键词： kcnq 钾通道突变癫痫综述

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利诺吡啶对豚鼠耳蜗外毛细胞和Deiters细胞钾电流的抑制(英文)

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生理学报 2004年第4期56卷 531-538页

作者：龚树生常青丁娟华中科技大学同济医学院附属协和医院耳鼻咽喉科武汉430022

为探讨kcnq家族钾通道在耳蜗外毛细胞和Deiters细胞的功能性表达,我们观察并记录了 kcnq家族钾通道阻滞剂利诺吡啶对豚鼠耳蜗单离外毛细胞(outer hair cells,OHCs)和Deiters细胞总钾电流的影响。采用酶孵育加机械分离法分离豚鼠耳蜗单个... 详细信息

为探讨kcnq家族钾通道在耳蜗外毛细胞和Deiters细胞的功能性表达,我们观察并记录了 kcnq家族钾通道阻滞剂利诺吡啶对豚鼠耳蜗单离外毛细胞(outer hair cells,OHCs)和Deiters细胞总钾电流的影响。采用酶孵育加机械分离法分离豚鼠耳蜗单个OHCs和Deiters细胞:运用膜片钳技术,在全细胞模式下记录正常细胞外液中8个外毛细胞和5个Deiters细胞的总钾电流,并观察100μmol/L和200μmol/L利诺吡啶对外毛细胞和Deiters细胞总钾电流的影响。结果观察到,在正常细胞外液中的单离外毛细胞,可记录到四乙基二乙胺敏感的外向性钾电流和静息膜电位附近激活的内向性钾电流(the K+ current activated at negativepotential,IKn)两种钾电流,而在单离Deiters细胞中只记录到外向整流性钾电流。在细胞外液中,加入100μmol/L利诺吡啶后,OHCs中的四乙基二乙胺敏感的钾电流峰电流成分被抑制,稳态电流幅值减小,且电流的失活时间常数明显延长;在细胞外液中加入100μmol/L和200μmol/L利诺吡啶后,OHCs的内向性钾电流IKn被完全抑制;而细胞外液中利诺吡啶终浓度为200μmol/L时,Deiters细胞的外向整流性钾电流幅值无明显变化。由此我们推测,kcnq家族钾通道存在于豚鼠耳蜗外毛细胞,其介导的钾电流是四乙基二乙胺敏感的钾电流的组成部分。

关键词： kcnq 钾通道外毛细胞 Deiters细胞膜片钳技术利诺吡啶

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靶向kcnq的蝎多肽药物设计与研究进展

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生命的化学 2022年第6期42卷 1098-1109页

作者：刘艳杨清湖杨亮岳杰刘霞白占涛姜鸣延安大学生命科学学院陕西省区域生物资源保育与利用工程技术研究中心延安市多肽资源药物研究中心延安市多肽药物资源工程技术研究中心延安市神经免疫肿瘤与干细胞重点实验室延安716000

电压门控钾离子通道Kv7.1-Kv7.5(kcnq1-5)分布于心脏(kcnq1)、中枢和外周神经元(kcnq2-kcnq5),对膜兴奋性有强烈的抑制作用,其功能异常是心脏长QT综合征(long QT syndrome,LQTS)、心房颤动、癫痫和耳聋等多种离子通道病的主因。蝎毒中... 详细信息

电压门控钾离子通道Kv7.1-Kv7.5(kcnq1-5)分布于心脏(kcnq1)、中枢和外周神经元(kcnq2-kcnq5),对膜兴奋性有强烈的抑制作用,其功能异常是心脏长QT综合征(long QT syndrome,LQTS)、心房颤动、癫痫和耳聋等多种离子通道病的主因。蝎毒中的神经毒素多肽分子可与电压门控钾通道(voltage-gated potassium channel,Kv)的孔区相互作用,调节或阻滞离子通道电流,选择性强且副作用小。本文综述了蝎多肽与Kv的特性和互作活性表面,通过对比Kv和kcnq通道孔区结构的差异预测靶向kcnq通道蝎多肽调节剂的特性,以期为kcnq特异性多肽新药设计与研发奠定理论基础。

关键词：钾离子通道 kcnq 钾通道蝎毒素多肽药物靶向

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Navβ1亚基对kcnq通道电流特性的调控

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延安大学学报（自然科学版） 2023年第2期42卷 76-80页

作者：姜鸣刘思佳岳杰刘霞白占涛延安大学生命科学学院陕西省区域生物资源保育与利用工程技术研究中心延安市多肽资源药物工程技术研究中心延安市神经肿瘤免疫与干细胞重点实验室陕西延安716000

Navβ1亚基是电压门控钠离子通道的辅助亚基之一,调控通道的门控特性,以及通道的激活和失活。而Navβ1亚基对kcnq通道的调控作用尚不清晰。文章利用全细胞膜片钳技术检测了Navβ1亚基对异源表达的kcnq通道及其亚型的电流调控特征。实验... 详细信息

Navβ1亚基是电压门控钠离子通道的辅助亚基之一,调控通道的门控特性,以及通道的激活和失活。而Navβ1亚基对kcnq通道的调控作用尚不清晰。文章利用全细胞膜片钳技术检测了Navβ1亚基对异源表达的kcnq通道及其亚型的电流调控特征。实验结果发现,Navβ1亚基可以差异性调控kcnq通道的电流特性,抑制kcnq1和kcnq2通道的活性,而激活kcnq3和kcnq4通道,延缓kcnq1通道的激活,易化kcnq3和kcnq4通道的激活。研究首次发现了Navβ1亚基对kcnq通道的差异性调控作用,为解析kcnq通道的功能以及相关疾病的诊疗提供新思路。

关键词： kcnq Navβ1亚基离子通道调控电流特性

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kcnq／M(Kv7)钾通道参与骨癌痛大鼠中枢敏化的电生理学研究

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中国疼痛医学杂志 2014年第2期20卷 108-112页

作者：蔡捷崔彦军邢国刚北京大学神经科学研究所基础医学院神经生物学系教育部和卫生部神经科学重点实验室北京100191 北京大学医院内科北京100871

目的:研究骨癌痛大鼠脊髓背角广动力范围(wide dynamic range,WDR)神经元兴奋性的改变,探讨kcnq/M(Kv7)钾通道在骨癌痛中枢敏化中的作用。方法:在雌性SD大鼠,采用胫骨骨髓腔内注射MRMT-1乳腺癌细胞(4×104,4μl)的方法建立骨癌痛大鼠模... 详细信息

目的:研究骨癌痛大鼠脊髓背角广动力范围(wide dynamic range,WDR)神经元兴奋性的改变,探讨kcnq/M(Kv7)钾通道在骨癌痛中枢敏化中的作用。方法:在雌性SD大鼠,采用胫骨骨髓腔内注射MRMT-1乳腺癌细胞(4×104,4μl)的方法建立骨癌痛大鼠模型,术后14天用von Frey纤维丝测定大鼠同侧后爪的50%缩足阈值(paw withdrawal threshold,PWT)以检测造模是否成功。对照组注射等体积的磷酸盐缓冲液(PBS组)。造模后14天,通过在体细胞外记录的电生理学方法,观察造模前后脊髓背角WDR神经元的放电变化以及脊髓背表面给予kcnq钾通道的激动剂瑞替加滨(retigabine,RTG)5 mM对骨癌痛大鼠脊髓背角WDR神经元C-纤维诱发放电的影响。结果:建立模型后14天,(1)与PBS组相比,模型组WDR神经元的C-纤维诱发放电明显增多(Pkcnq/M(Kv7)钾通道的功能性下调可能与骨癌大鼠的中枢敏化和骨癌痛的发生有关。

关键词：骨癌痛脊髓背角 WDR神经元 kcnq M(Kv7)钾通道瑞替加滨

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Ⅰ.鱼藤酮对中脑腹侧神经元ⅠDR电流的影响及机制研究 Ⅱ.kcnq通道在寡突胶质谱系细胞中的表达和功能研究

Ⅰ.鱼藤酮对中脑腹侧神经元ⅠDR电流的影响及机制研究 Ⅱ.KCNQ通...

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作者：王伟第二军医大学

学位级别：硕士

电压依赖性钾通道(KV)是钾通道超家族中成员最多,最为复杂的亚家族。在中枢神经系统中广泛分布。参与神经元生理和病理功能的精细调控,包括神经元兴奋性的产生和传播,神经递质释放,细胞增殖,迁移以及细胞死亡等过程。鱼藤酮是线粒体复合... 详细信息

电压依赖性钾通道(KV)是钾通道超家族中成员最多,最为复杂的亚家族。在中枢神经系统中广泛分布。参与神经元生理和病理功能的精细调控,包括神经元兴奋性的产生和传播,神经递质释放,细胞增殖,迁移以及细胞死亡等过程。鱼藤酮是线粒体复合体I的抑制剂,具有极强的疏水作用而很容易通过生物膜。有诸多证据表明鱼藤酮通过对线粒体复合体I的抑制而引起的氧化应激反应是其导致中脑多巴胺能神经元受损伤的间接原因。有研究人员发现鱼藤酮通过开放电压门控的钙离子通道升高细胞内钙的水平,阻断钙通道可以减少鱼藤酮引起的细胞凋亡现象,而线粒体ATP敏感的钾通道的激活具有很强的神经保护作用,可以阻止鱼藤酮诱导的细胞死亡。这些都提示我们,在鱼藤酮引起的细胞毒性过程中,一些离子通道受到了影响并参与其中。但目前,对于鱼藤酮对KV的影响是怎样的,还不十分清楚。本论文主要以大鼠中脑腹侧神经元上KV通道为研究对象,研究了鱼腾酮对于KV通道的影响以及机制。我们的研究结果显示,鱼藤酮能够抑制中脑腹侧神经元上KV电流。并且我们还比较了其对延迟整流型钾电流(IDR )和A型电流(IA)两种电流形式的影响,发现其是选择性的抑制IDR电流,对IA电流没有影响。鱼藤酮的这种抑制作用可以被PKA抑制剂H-89所阻断。同时PKA的激动剂forskolin能模拟鱼藤酮对IDR电流的抑制作用。另外我们也发现鱼藤酮能够迅速引起胞内ROS的增加,而细胞外灌流H2O2时却不能引起IDR电流减少,相反的,H2O2能轻微的增加IDR电流。这些都提示我们鱼藤酮是通过PKA依赖的途径抑制中脑腹侧神经元IDR电流的。 kcnq基因编码钾离子通道KV7家族成员。该家族包含五种通道亚型(Kv7.1-Kv7.5),其中四种(Kv7.2-Kv7.5)在神经系统有表达。天然的kcnq通道由KV7.2和KV7.3两个亚基组或者有时候由同源的KV7.2亚基形成。有文章报道,在海马椎体神经元中KV7.5可能也参与了kcnq通道的组成。KV7.4亚型主要表达在听觉和前庭系统,但可能也参与了中枢多巴胺能神经元的kcnq通道的组成。kcnq通道在神经系统中主要的作用是控制神经元的兴奋性,对一般神经元的重复发放或者簇状发放有着深刻的影响。kcnq通道在发生功能性缺陷的时候会引发多种神经疾病包括癫痫,心率失常和耳聋。寡突胶质细胞是中枢神经中髓鞘形成细胞,由高度增殖和活动的前体细胞分化而来。在体外,寡突胶质前体细胞(oligodendrocyte precursor cells, OPCs)经常通过表达可被单克隆抗体A2B5所识别的神经节甘脂来鉴定,同时体外纯化的A2B5阳性OPCs也呈NG2阳性。NG2阳性的OPCs细胞中有谷氨酸和GABA受体表达并且在体内NG2阳性的OPCs细胞与谷氨酸能以及GABA能神经元之间有直接的突触联系。另外,研究已经表明NG2阳性的OPCs细胞与郎飞氏结处的轴突膜以及突触末端相接触。这些提示他们在促进神经网络功能上起作用,能够接受来自与之相接触的神经元或者邻近神经元的信息。大鼠脑白质中发现有一类NG2阳性的OPCs细胞能够产生动作电位,有类似神经元的表型。 kcnq通道在神经元上的研究已经很多,其在神经元的上的功能主要是对神经元兴奋性的控制。但目前,kcnq通道在寡突胶质谱系细胞(Oligodendrocyte- Lineage Cells, OLCs)细胞上的表达情况以及功能还没有人研究。本论文主要以原代培养的OLCs为研究对象,研究kcnq通道在OPCs细胞上的表达情况以及功能。我们初步的研究结果显示纯化培养的OPCs中kcnq2-4四种亚型mRNA的表达。免疫细胞化学研究发现kcnq2/3/5三种亚型能够和A2B5以及NG2很好的共定位。用T3诱导分化4天,可以检测到MBP阳性的成熟的寡突胶质细胞(MOs,Mature oligodendrocytes)。RT-PCR检测到此时kcnq2/4的mRNA阴性,kcnq3/5的mRNA条带减弱。而免疫细胞化学检测发现kcnq2/3/5能够与MBP很好的共定位。RT-PCR和免疫细胞化学的数据有偏差,这还需进一步验证。

关键词：延迟整流型钾离子通道 PKA 鱼藤酮 ROS H2O2 kcnq OPCs MOs 表达

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Activation of peripheral kcnq channels relieves gout pain

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中国药理学与毒理学杂志 2016年第10期30卷 1057-1057页

作者： ZHENG Yue-ming XU Hai-yan ZHAN Li ZHOU Xin-di CHEN Xue-qin GAO Zhao-bing State Key Laboratory of Drug Research Shanghai Institute of Materia MedicaChinese Academy of Sciences

Intense inflammatory pain caused by urate crystals in joints and other tissues is a major symptom of gout.Among therapy drugs that lower urate,benzbromarone(BBR),an inhibitor of urate transporters,is widely used because it is well tolerated and highly effective.We demonstrate that BBR is also an activator of voltage-gated kcnq potassium channels.In cultured recombinant cells,BBR exhibited significant potentiation effects on kcnq channels comparable to previously reported classical activators.In native dorsal root ganglion neurons,BBR effectively overcame the suppression of kcnq currents,and the resultant neuronal hyperexcitability caused by inflammatory mediators,such as bradykinin(BK).Benzbromarone consistently attenuates BK-,formalin-,or monosodium urate-induced inflammatory pain in rat and mouse models.Notably,the analgesic effects of BBR are largely mediated through peripheral and not through central kcnq channels,an observation supported both by pharmacokinetic studies and in vivo experiments.Moreover,multiple residues in the superficial part of the voltage sensing domain of kcnq channels were identified critical for the potentiation activity of BBR by a molecular determinant investigation.Our data indicate that activation of peripheral kcnq channels mediates the pain relief effects of BBR,potentially providing a new strategy for the development of more effective therapies for gout.

关键词： kcnq channel gout pain

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