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Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2(kcnh2)is a promising target for incretin secretagogue therapies

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Signal Transduction and Targeted Therapy 2024年第9期9卷 4079-4090页

作者： Ying-Chao Yuan Hao Wang Ze-Ju Jiang Chang Liu Qi Li Si-Rui Zhou Jin-Kui Yang Beijing Key Laboratory of Diabetes Research and Care Department of Endocrinology and MetabolismBeijing Diabetes InstituteBeijing Tongren HospitalCapital Medical UniversityBeijing 100730China Laboratory for Clinical Medicine Capital Medical UniversityBeijing 100069China Subcenter of State Key Laboratory of Kidney Disease Beijing Tongren HospitalCapital Medical UniversityBeijing 100730China

Derived from enteroendocrine cells(EECs),glucagon-like peptide-1(GLP-1)and glucose-dependent insulinotropic peptide(GIP)are pivotal incretin hormones crucial for blood glucose *** of GLP-1 analogs and GLP-1 receptor activators are extensively used in the treatment of type 2 diabetes(T2D)and ***,there are currently no agents to stimulate endogenous incretin ***,we find the pivotal role of kcnh2 potassium channels in the regulation of incretin ***-localization of kcnh2 with incretin-secreting EECs in the intestinal epithelium of rodents highlights its *** epithelial cell-specific kcnh2 knockout in mice improves glucose tolerance and increases oral glucose-triggered GLP-1 and GIP secretion,particularly ***,kcnh2-deficient primary intestinal epithelial cells exhibit heightened incretin,especially GIP secretion upon nutrient ***,kcnh2 knockdown in EECs leads to reduced K+currents,prolonged action potential duration,and elevated intracellular calcium ***,we found that dofetilide,a kcnh2-specific inhibitor,could promote incretin secretion in enteroendocrine STC-1 cells in vitro and in hyperglycemic mice in *** findings elucidate,for the first time,the mechanism and application of kcnh2 in regulating incretin secretion by *** the therapeutic promise of GLP-1 and GIP in diabetes and obesity management,this study advances our understanding of incretin regulation,paving the way for potential incretin secretagogue therapies in the treatment of diabetes and obesity.

关键词： kcnh2 Potassium elevated

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Discovery of Digenic Mutation, kcnh2 c.1898A > C and JUP c.916dupA, in a Chinese Family with Long QT Syndrome via Whole-Exome Sequencing

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Cardiovascular Innovations and Applications 2020年第2期4卷 257-267页

作者： Yafei Zhai Jinxin Miao Ying Peng Guangming Fang Chuchu Wang Yaohe Wang Xiaoyan Zhao Jianzeng Dong Department of Cardiology The First Affi liated HospitalZhengzhou UniversityZhengzhouHenan 450052P.R.China Academy of Chinese Medical Sciences Henan University of Chinese MedicineZhengzhouHenan 450046P.R.China College of Life Sciences Zhengzhou UniversityZhengzhouHenan 450000P.R.China Sino-British Research Center for Molecular Oncology National Center for the International Research in Cell and Gene TherapySchool of Basic SciencesAcademy of Medical SciencesZhengzhou UniversityZhengzhouHenan 450052P.R.China Beijing Anzhen Hospital Capital Medical UniversityBeijingChina

Long QT syndrome(LQTS),which is caused by an ion channel–related gene mutation,is a malignant heart disease with a clinical course of a high incidence of ventricular fi brillation and sudden cardiac death in the *** in kcnh2(which encodes potassium voltage-gated channel subfamily H member 2)are responsible for LQTS in many *** we report the novel mutation c.1898A>C in kcnh2 in a Chinese family with LQTS through whole-exome *** c.916dupA mutation in JUP(which encodes junction plakoglobin)is also *** in JUP were found to be associated with arrhythmogenic right ventricular *** double mutation in the proband may help explain his severe clinical manifestations,such as sudden cardiac death at an early *** for the proband’s family members revealed that the kcnh2 mutation descends from his paternal line,while the mutation in JUP came from his maternal *** data provided in this study may help expand the spectrum of LQTS-related kcnh2 mutations and add support to the genetic diagnosis and counseling of families affected by malignant arrhythmias.

关键词： Long QT syndrome(LQTS) Digenic mutation kcnh2 JUP

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kcnh2基因c.358G>T突变导致家族性长QT综合征的实验研究

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华中科技大学学报（医学版） 2022年第2期51卷 198-202页

作者：陈嫣王宏宋秀丽樊静静孙阳汪道文杨晓云华中科技大学同济医学院附属同济医院心血管内科武汉430030

目的寻找并验证导致家族性长QT综合征(LQTS)的遗传因素。方法从临床LQTS病例中筛选出具有家系背景的病患,收集相关临床资料,提取先证者血标本全基因组DNA后进行基因检测,并对先证者直系及旁系亲属血样进行测序验证,同时设计了相关细胞... 详细信息

目的寻找并验证导致家族性长QT综合征(LQTS)的遗传因素。方法从临床LQTS病例中筛选出具有家系背景的病患,收集相关临床资料,提取先证者血标本全基因组DNA后进行基因检测,并对先证者直系及旁系亲属血样进行测序验证,同时设计了相关细胞实验。首先构建kcnh2-G120W点突变质粒,然后将突变质粒及野生kcnh2通过表达质粒分别转染细胞,通过膜片钳检测不同组全细胞膜电位。结果通过高通量测序找到了kcnh2基因c.358G>T这一突变位点,同时证实了在家系中该位点杂合突变与LQTS密切相关。实验结果显示kcnh2-G120W突变质粒组的尾电流显著下降,提示突变体不能正常地运送至细胞膜表面而导致电流下降。结论通过临床家系研究和细胞水平实验发现了导致家族性LQTS的新突变位点,为LQTS的筛查、检测乃至临床治疗提供了新的路径。

关键词：长QT综合征 kcnh2 突变膜电位

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中国人遗传性长QT综合征KCNQ1和kcnh2基因新突变

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北京大学学报（医学版） 2002年第5期34卷 564-569页

作者：刘文玲胡大一李翠兰李萍秦绪光李运田李志明李蕾董玮戚豫王擎北京大学人民医院心内科北京100044 首都医科大学心血管病研究所中国科学院遗传所人类基因组中心华大基因研究中心/中国科学院基因组信息学中心北京大学第一医院中心实验室 Center of Cardiovascular Genetics Cleveland Clinic Foundation USA

目的 :遗传性长QT综合征 (LQTS)是一种常染色体遗传性心脏病。特征性表现为心电图上QTc延长及尖端扭转性室性心动过速 (TdP)导致的晕厥和猝死。近年来随着分子遗传学的发展已明确遗传性LQTS是由于编码离子通道的基因突变造成的 ,包括编... 详细信息

目的 :遗传性长QT综合征 (LQTS)是一种常染色体遗传性心脏病。特征性表现为心电图上QTc延长及尖端扭转性室性心动过速 (TdP)导致的晕厥和猝死。近年来随着分子遗传学的发展已明确遗传性LQTS是由于编码离子通道的基因突变造成的 ,包括编码钠离子通道的基因SCN5A和编码钾离子通道亚单位的基因KCNQ1,KC NH2 ,KCNE1,KCNE2 ,和KCNJ2。目前 ,中国人LQTS基因突变的报道较少 ,本研究目的是找到中国LQTS基因突变。方法 :应用聚合酶链反应和测序分析 ,对来自中国 14个省、市、自治区的 31个遗传性LQTS家系筛查了最常见的 2个LQTS致病基因KCNQ1和kcnh2。结果 :发现了 2个KCNQ1新突变 :S5跨膜片段的S2 77L和孔区的G30 6V;3个kcnh2新突变 :跨膜片段S1的L4 13P、跨膜片段S5的L5 5 9H和发生于跨膜片段S3的L5 2 0V。kcnh2L4 13P和L5 5 9H突变患者的ECGT波为双峰 ;KCNQ1S2 77L和G30 6V突变患者的ECGT波高尖。结论 :本研究发现的突变点丰富了LQTS离子通道突变的基因库资料。本研究的中国LQTS患者的突变率KCNQ1(6 .5 % )和kcnh2(10 % )

关键词： QT延长综合征遗传学基因突变钠通道钾通道 KCNQ1 kcnh2

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kcnh2，TRIB3和RGS2基因多态性与抗高血压药物疗效的相关性研究

KCNH2，TRIB3和RGS2基因多态性与抗高血压药物疗效的相关性研究

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作者：何发忠中南大学

学位级别：硕士

背景：kcnh2钾离子通道对平滑肌细胞的兴奋性调节具有重要作用,一些由血管紧张素,一氧化氮和肾上腺素受体阻滞剂介导的信号途径都参与kcnh2钾通道功能的调节,并且这些途径都与血压的调控途径密切相关。kcnh2(1956,C>T,2690,A>C)突变会... 详细信息

背景：kcnh2钾离子通道对平滑肌细胞的兴奋性调节具有重要作用,一些由血管紧张素,一氧化氮和肾上腺素受体阻滞剂介导的信号途径都参与kcnh2钾通道功能的调节,并且这些途径都与血压的调控途径密切相关。kcnh2(1956,C>T,2690,A>C)突变会影响作用于它的物质的活性提示该基因多态性可能影响抗高血压药物的疗效;TRIB3能够抑制胰岛素介导的Akt激活,研究显示TRIB3与血压的调节过程密切相关。缬沙坦或TRIB3(251, A>G)突变都影响TRIB3mRNA的表达水平,提示TRIB3因多态性可能影响抗高血压药物的疗效;RGS2是Gaq偶联受体的一个GTP酶,在介导NO的效应及血压调节作用中发挥重要作用。研究发现RGS2的表达水平与抗高血压药物的治疗敏感性有关,而RGS2-395G>C突变导致mRNA水平表达上调。因此,本课题对CKNH2(1965,C>T),TRIB3(251,A>G)及RGS2(-395,C>G)基因多态性与抗高血压药物疗效的相关性进行了研究。方法：本课题共对386名中国原发性高血压患者进行了基因多态性与抗高血压药物疗效的相关性研究,基因分型采用PCR-RFLP酶切电泳凝胶法,服药期间患者心率、血压每2周随访一次,并采用多元方差分析及分层分析对基因多态性与抗高血压药物疗效进行统计分析。结果：kcnh2(1956,C>T)基因多态性与阿折地平及复方尼群地平治疗原发性高血压患者6周末时的舒张压(DBP),平均动脉压(MAP)降低值有显著性差异,P值分别为0.010和0.014。该基因多态性与α,β-ADR受体阻滞剂对高血压患者4周末和6周末的DBP (P值分别为0.007,0.019), MAP(P值分别为0.035,0.078)降低值有显著性差异,而与咪达普利,坎地沙坦,厄贝沙坦的疗效不相关。研究发现TRIB3(251, A>G)基因多态性与咪达普利治疗原发性高血压患者6周末时DBP (P=0.016)和MAP (P=0.030)降低值显著相关,而与阿折地平和尼群地平治疗2周末DBP (P=0.048),4周末DBP (P=0.007)及MAP (P=0.034)降低值有显著性差异。同时,分层分析研究发现该基因多态性还与α,β-ADR受体阻滞剂治疗原发性高血压患者4周末时的心率(HR)及收缩压(SBP)降低值年龄(Age≤50y v.s Age>50y)特异性相关,P值分别为0.003和0.019。RGS2(-395.C>G)基因多态性则与坎地沙坦和厄贝沙坦治疗原发性高血压患者2周末SBP (P=0.008),6周末时SBP (P=0.022)及脉压差(PP)(P=0.006)降低值有显著性差异。分层分析研究发现该基因多态性也与α,β-ADR受体阻滞剂治疗原发性高血压患者4周末时的HR, SBP及MAP降低值年龄(Age≤55y ***>55y)特异性相关,P值分别为0.004,0.008,0.012。结论：kcnh2(1956,C>T),TRIB3(251,A>G), RGS2(-395.C>G)基因多态性与抗高血压药物治疗中国原发性高血压患者疗效显著相关,它们可能是特定抗高血压药物个体化治疗有用的生物标记。

关键词： kcnh2 TRIB3 RGS2 基因多态性原发性高血压药物个体化治疗

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KCNQ1和kcnh2基因与家族性阵发性房室交界折返性心动过速的关系

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南通医学院学报 2002年第4期22卷 383-385页

作者：李晓飞朱健华杨奕清苏晓燕王娟刘懿陈义汉南通医学院附属医院心血管内科南通226001 同济大学附属同济医院心血管内科河北省沧州市人民医院心血管内科

目的 :分析离子通道基因 KCNQ1和 kcnh2与家族性阵发性房室交界折返性心动过速 (FPAVJRT)的关系 ,以探讨 FPAVJRT发生的分子遗传机制。方法 :在一个 FPAVJRT大家系中 ,采用 PCR直接测序技术 ,对 KC-NQ1和 kcnh2基因的所有外显子和附近... 详细信息

目的 :分析离子通道基因 KCNQ1和 kcnh2与家族性阵发性房室交界折返性心动过速 (FPAVJRT)的关系 ,以探讨 FPAVJRT发生的分子遗传机制。方法 :在一个 FPAVJRT大家系中 ,采用 PCR直接测序技术 ,对 KC-NQ1和 kcnh2基因的所有外显子和附近的部分内含子进行序列测定。结果 :KCNQ1基因存在 5种突变 ,其中 2个位于外显子区域 ,但均为同义突变 ,另外 3个位于内含子区域 ;而 kcnh2基因存在 3种突变 ,但均位于内含子区域。结论 :在该 FPAVJRT家系中 ,KCNQ1和 kcnh2基因存在 8种突变 ,但均为非致病突变 ,提示 KCNQ1和 kcnh2基因以外的基因可能才是 FPAVJRT致病基因。

关键词：阵发性房室交界折返性心动过速 KCNQ1 kcnh2 突变基因

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kcnh2的Per-Arnt-Sim结构域一种新的突变表现为恶性型的长QT综合征

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中国心脏起搏与心电生理杂志 2005年第2期19卷 137-137页

作者：余国膺

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Study on the compatibility principle of Wutou Decoction based on network pharmacology

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Digital Chinese Medicine 2022年第1期5卷 1-8页

作者： WANG Weijie YANG Xiaonan WANG Yilin PAN Hudan LIU Liang Dr.Neher’s Biophysics Laboratory for Innovative Drug Discovery/State Key Laboratory of Quality Research in Chinese Medicine Macao University of Science and TechnologyMacao 999078China Rheumatology Department The Second Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical UniversityHangzhouZhejiang 310005China Institue of Basic Theory for Chinese Medicine China Academy of Chinese Medical SciencesBeijing 100700China Famous Doctor Studio Zhuhai Integrated Traditional Chinese and Western Medicine HospitalZhuhaiGuangdong 519000China Guangdong-Hong Kong-Macao Joint Lab on Chinese Medicine and Immune Disease Research GuangzhouGuangdong 510000China

Objective To investigate the underlying drug enhancement mechanisms of the Chuanwu(Aconiti Radix)and Huangqi(Astragali Radix)combination and toxicity reduction of Chuan-wu combined with Gancao(Glycyrrhizae Radix et Rhizoma)in Wutou Decoction(乌头汤,WTD),and to elucidate the compatibility *** The active compounds and potential effective targets of the selected combinations were retrieved from the Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform(TCMSP)and Traditional Chinese Medicines Integrated Database(TCMID).The toxicity of Chuanwu(Aconiti Radix)was investigated by selecting all five toxic compounds from the literature and the TCMSP database,and obtaining their targets through *** related to rheumatoid arthritis(RA)were searched using Dis-GeNET,GenCards,and Online Mendelian Inheritance in Man(OMIM).Mutual targets between the drug pairs and RA were selected as potential RA therapy *** medicinally active compound-target network was constructed using Cytoscape *** ontology(GO)term enrichment and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes(KEGG)pathway enrich-ment were performed using the Database for Annotation,Visualization,and Integrated Dis-covery(DAVID)*** We obtained 191 active compound targets for Gancao(Glycyrrhizae Radix et Rhizoma),171 for Huangqi(Astragali Radix),and 103 for Chuanwu(Radix Aconiti)(hypo-aconitine’s target was obtained through literature and SwissTargetPrediction).A total of 5872 genes were obtained for RA.A drug-active compound-target network involving 13 effect-en-hancing and nine toxicity reduction targets was *** was the main effect en-hancement target,and kcnh2 was the main toxicity reduction *** effect-enhancing targets were related to 23 GO terms(such as positive regulation of transcription from RNA polymerase II promoter,steroid hormone-mediated signaling pathway,plasma membrane,and protein binding)(P<0.01),and 13 KEGG pathwa

关键词： Wutou Decoction(乌头汤) Drug pair Network pharmacology Effect enhancement Toxicity reduction PGR kcnh2

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遗传性长QT综合征基因突变位点鉴定方法的探讨

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临床心血管病杂志 2011年第12期27卷 937-939页

作者：杨海涛河南省人民医院心内科郑州大学人民医院郑州450053

目的:确定引起长QT综合征的基因突变位点,同时寻找鉴定基因突变的新方法。方法:应用普通的聚合酶链反应和直接测序分析先证者,找到突变位点后合成位点特异性引物,利用多重聚合酶链反应对长QT家系成员进行筛查。结果:发现了1个kcnh2新错... 详细信息

目的:确定引起长QT综合征的基因突变位点,同时寻找鉴定基因突变的新方法。方法:应用普通的聚合酶链反应和直接测序分析先证者,找到突变位点后合成位点特异性引物,利用多重聚合酶链反应对长QT家系成员进行筛查。结果:发现了1个kcnh2新错义突变:跨膜片段S2的F463L,同时确定了家系成员中的基因携带者。结论:本研究发现的突变点丰富了LQTS离子通道突变的基因库资料,也为长QT家系的基因筛查寻找了一种新的方法。

关键词：长QT综合征基因突变 kcnh2

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经单碱基编辑作用产生具有分化为LQT2型心肌细胞潜能的基因突变型胚胎干细胞

经单碱基编辑作用产生具有分化为LQT2型心肌细胞潜能的基因突变型...

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作者：孙理想广西医科大学

学位级别：硕士

目的和意义:长QT综合征(LQTS)在世界范围内的发病率大约是1/2000～1/2500。其中LQT1、LQT2和LQT3占比超过75%,LQT2的发病率在中国人群中最高,是青少年猝死的主要原因之一,当QT间期大于500ms时,LQT2病人更易发生恶性心律失常事件。LQT2... 详细信息

目的和意义:长QT综合征(LQTS)在世界范围内的发病率大约是1/2000～1/2500。其中LQT1、LQT2和LQT3占比超过75%,LQT2的发病率在中国人群中最高,是青少年猝死的主要原因之一,当QT间期大于500ms时,LQT2病人更易发生恶性心律失常事件。LQT2的发病机制又分为钾离子通道异常转录/翻译(1型)、蛋白转运障碍(2型)、异常通道门控/动力学(3型)和通道通透性改变(4型),蛋白转运障碍为主要发病机制。kcnh2基因又分为氨基端、膜电位感受区、孔区和羧基端,孔区参与离子通道的构成,发生在孔区的致病突变常易导致恶性心律失常事件,我们试图建立发生在孔区的致病型LQT2疾病模型,对于指导LQT2患者的治疗有重要的意义。美国食品及药品管理局要求新药上市前需使用人源心肌细胞检测药物毒物,而LQT2一线用药β受体阻滞剂仅对70%的患者有效,因此我们建立的人源心肌细胞LQT疾病模型更加精准且实用。方法:1,构建单碱基编辑工具ABEs(Adenine base editors):从HGMD库中找到LQT2突变位点Y616C,NCBI库下载kcnh2基因序列找到Y616C并合成sg RNA,从Addgene网站中获得质粒epi-ABEmax,将sg RNA与载体质粒组装成目的质粒。2,编辑干细胞并筛选目的H9单克隆细胞群:确定Lipofectamine stem为转染试剂并优化转染方案,药物浓度摸索试验确定4ug/ml的Blasticidin作为初筛浓度,2ug/ml的Blasticidin作为维持尝试。转染并药筛H9细胞4天后测序知编辑效率为27%,8天后测序知编辑效率为65%,从65%编辑率的H9单克隆细胞群中分离目的单克隆细胞群并扩增细胞数量。3,诱导分化为心肌细胞:将目的单克隆细胞群接种在12孔板中,4天后观察细胞汇合度以及细胞生长状态并开始诱导分化。Day1-2使用CO1诱导,Day3-4更换为CO2诱导,Day5-6更换为CO3诱导,此后每2天换一次液,Day9可看到跳动的心肌细胞,Day15完成心肌诱导。结果:1通过干细胞基因编辑得到突变型Y616C胚胎干细胞。2三胚层分化实验可见软骨组织、神经组织和胃肠组织,证明基因编辑并未影响Y616C胚胎干细胞干性,而且细胞免疫荧光可见干性标志物OCT4、NANOG、SSEA4、Tra-1-81正常存在,RTPCR可见干性标志物NANOG、POU5F1、SOX2、LIN28和DPPA4转录正常。说明Y616C胚胎干细胞全能性并未受到基因编辑的影响。3干细胞分化成心肌实验,可见跳动的心肌细胞以及细胞免疫荧光可见心肌细胞标志物a-Actinin和TNNT2正常表达。Y616C胚胎干细胞能正常分化成心肌细胞。结论:通过基因编辑作用本实验产生了Y616C基因突变型胚胎干细胞,其干性与分化为心肌细胞的潜能都正常。

关键词：单碱基编辑胚胎干细胞诱导心肌细胞长QT综合征 kcnh2

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