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ido1 in cancer: a Gemini of immune checkpoints

Cellular & Molecular Immunology 2018年第5期15卷 447-457页

作者： Lijie Zhai Erik Ladomersky Alicia Lenzen Brenda Nguyen Ricky Patel Kristen L Lauing Meijing Wu Derek A Wainwright Department of Neurological Surgery Northwestern University Department of Pediatrics Northwestern University Division of Hematology Oncology and Stem Cell TransplantationNorthwestern University Ann&Robert H.Lurie Children’s Hospital of Chicago Northwestern University Department of Medicine-Hematology/Oncology Northwestern University Department of Microbiology-Immunology Northwestern University Department of MedicineDivision of Hematology and Oncology Northwestern UniversityBrain Tumor InstituteNorthwestern University Robert H.Lurie Comprehensive Cancer Center of Northwestern University Northwestern UniversityChicagoIL 60611USA

Indoleamine 2,3-dioxygenase 1(ido1)is a rate-limiting metabolic enzyme that converts the essential amino acid tryptophan(Trp)into downstream catabolites known as kynurenines.Coincidently,numerous studies have demonstrated that ido1 is highly expressed in multiple types of human cancer.Preclinical studies have further introduced an interesting paradox:while single-agent treatment with ido1 enzyme inhibitor has a negligible effect on decreasing the established cancer burden,approaches combining select therapies with ido1 blockade tend to yield a synergistic benefit against tumor growth and/or animal subject survival.Given the high expression of ido1 among multiple cancer types along with the lack of monotherapeutic efficacy,these data suggest that there is a more complex mechanism of action than previously appreciated.Similar to the dual faces of the astrological Gemini,we highlight the multiple roles of ido1 and review its canonical association with ido1-dependent tryptophan metabolism,as well as documented evidence confirming the dispensability of enzyme activity for its immunosuppressive effects.The gene transcript levels for ido1 highlight its strong association with T-cell infiltration,but the lack of a universal prognostic significance among all cancer subtypes.Finally,ongoing clinical trials are discussed with consideration of ido1-targeting strategies that enhance the efficacy of immunotherapy for cancer patients。

关键词： glioblastoma glioma ido immunosuppression kynurenine immunotherapy melanoma Treg

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Non-hematopoietic cells contribute to protective tolerance to Aspergillus fumigatus via a TRIF pathway converging on ido

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Cellular & Molecular Immunology 2010年第6期7卷 459-470页

作者： Antonella de Luca Silvia Bozza Teresa Zelante Silvia Zagarella Carmen D’Angelo Katia Perruccio Carmine Vacca Agostinho Carvalho Cristina Cunha Franco Aversa Luigina Romani Department of Experimental Medicine and Biochemical Sciences University of PerugiaPerugiaItaly Life and Health Sciences Research Institute(ICVS) School of Health SciencesUniversity of MinhoBragaPortugal

Innate responses combine with adaptive immunity to generate the most effective form of anti-Aspergillus immune resistance.Whereas the pivotal role of dendritic cells in determining the balance between immunopathology and protective immunity to the fungus is well established,we determined that epithelial cells(ECs)also contributes to this balance.Mechanistically,EC-mediated protection occurred through a Toll-like receptor 3/Toll/IL-1 receptor domain-containing adaptor-inducing interferon(TLR3/TRIF)-dependent pathway converging on indoleamine 2,3-dioxygenase(ido)via non-canonical nuclear factor-kB activation.Consistent with the high susceptibility of TRIF-deficient mice to pulmonary aspergillosis,bone marrow chimeric mice with TRIF unresponsive ECs exhibited higher fungal burdens and inflammatory pathology than control mice,underexpressed the ido-dependent T helper 1/regulatory T cell(Th1/Treg)pathway and overexpressed the Th17 pathway with massive neutrophilic inflammation in the lungs.Further studies with interferon(IFN)-c,ido or IL-17R unresponsive cells confirmed the dependency of immune tolerance to the fungus on the IFN-c/ido/Treg pathway and of immune resistance on the MyD88 pathway controlling the fungal growth.Thus,distinct immune pathways contribute to resistance and tolerance to the fungus,to which the hematopoietic/non-hematopoietic compartments contribute through distinct,yet complementary,roles.

关键词： aspergillosis epithelial cells ido Th17/Treg transplantation tolerance

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The effects of Spirulina on anemia and immune function in senior citizens

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Cellular & Molecular Immunology 2011年第3期8卷 248-254页

作者： Carlo Selmi Patrick SC Leung Laura Fischer Bruce German Chen-Yen Yang Thomas P Kenny Gerry R Cysewski M Eric Gershwin Division of Rheumatology Allergy and Clinical ImmunologyUniversity of California at DavisDavisCAUSA Department of Medicine IRCCS Istituto Clinico HumanitasRozzanoMilanItaly Department of Food Science and Technology University of California at DavisDavisCAUSA Cyanotech Kailua-KonaHIUSA

Anemia and immunological dysfunction(i.***.immunosenescence)are commonly found in older subjects and nutritional approaches are sought to counteract these phenomena.Spirulina is a filamentous and multicellular bule-green alga capable of reducing inflammation and also manifesting antioxidant effects.We hypothesized that Spirulina may ameliorate anemia and immunosenescence in senior citizens with a history of anemia.We enrolled 40 volunteers of both sexes with an age of 50 years or older who had no history of major chronic diseases.Participants took a Spirulina supplementation for 12 weeks and were administered comprehensive dietary questionnaires to determine their nutritional regimen during the study.Complete cell count(CCC)and indoleamine 2,3-dioxygenase(ido)enzyme activity,as a sign of immune function,were determined at baseline and weeks 6 and 12 of supplementation.Thirty study participants completed the entire study and the data obtained were analyzed.Over the 12-week study period,there was a steady increase in average values of mean corpuscular hemoglobin in subjects of both sexes.In addition,mean corpuscular volume and mean corpuscular hemoglobin concentration also increased in male participants.Older women appeared to benefit more rapidly from Spirulina supplements.Similarly,the majority of subjects manifested increased ido activity and white blood cell count at 6 and 12 weeks of Spirulina supplementation.Spirulina may ameliorate anemia and immunosenescence in older subjects.We encourage large human studies to determine whether this safe supplement could prove beneficial in randomized clinical trials.

关键词： functional food immunosenescence red blood cell ido

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吲哚胺2,3-双加氧酶与细胞因子信号传导抑制蛋白-3在妊娠期高血压疾病患者胎盘组织中的表达及相关性分析

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中国免疫学杂志 2023年第8期39卷 1724-1729页

作者：黄盼黄官友张菊邓程怡王瑞李琴芬贵州医科大学附属医院贵阳550004 贵州省人民医院贵阳550002

目的:探究吲哚胺2,3-双加氧酶(ido)与细胞因子信号传导抑制蛋白-3(SOCS3)在妊娠期高血压疾病(HDP)患者胎盘组织中的表达及其与疾病进展的相关性。方法:通过Western blot法检测HDP患者胎盘组织中ido和SOCS3的表达,分析胎盘组织中两者的... 详细信息

目的:探究吲哚胺2,3-双加氧酶(ido)与细胞因子信号传导抑制蛋白-3(SOCS3)在妊娠期高血压疾病(HDP)患者胎盘组织中的表达及其与疾病进展的相关性。方法:通过Western blot法检测HDP患者胎盘组织中ido和SOCS3的表达,分析胎盘组织中两者的表达量及相关性。结果:HDP患者及正常妊娠者胎盘组织中均有ido与SOCS3表达,ido、SOCS3表达与HDP进展呈负相关。三组胎盘组织中ido与SOCS3的表达均呈正相关,子痫前期组ido与SOCS3相关性明显高于HDP组、正常妊娠组,HDP组ido与SOCS3的相关性明显高于正常妊娠组。结论:ido及SOCS3在妊娠晚期免疫耐受中起重要作用,且可能参与了HDP的发病过程,ido与SOCS3表达及其相关程度可预示HDP的进展。

关键词：妊娠期高血压疾病 ido SOCS3 胎盘

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胸腺鳞状细胞癌微环境中PD-L1、ido和肿瘤浸润淋巴细胞的评估及临床意义

胸腺鳞状细胞癌微环境中PD-L1、IDO和肿瘤浸润淋巴细胞的评估及临...

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作者：王雪延安大学

学位级别：硕士

目的:检测PD-L1、ido和肿瘤浸润淋巴细胞(Tumor-infiltrating lymphocytes,TILs)在胸腺鳞状细胞癌(Thymic squamous cell carcinoma,TSCC)组织中的表达和浸润情况,分析三者之间的相关性及其与临床病理特征和患者预后的关系。方法:收集... 详细信息

目的:检测PD-L1、ido和肿瘤浸润淋巴细胞(Tumor-infiltrating lymphocytes,TILs)在胸腺鳞状细胞癌(Thymic squamous cell carcinoma,TSCC)组织中的表达和浸润情况,分析三者之间的相关性及其与临床病理特征和患者预后的关系。方法:收集空军军医大学第二附属医院病理科2017年3月至2021年11月手术切除的TSCC组织标本60例,采用免疫组织化学方法检测PD-L1和ido在TSCC组织中的表达情况及TILs(CD4、CD8、CD20、CD21、CD56、CD68和FOXP3)在TSCC组织中的浸润情况,Image-Pro Plus 6.0软件计数TILs阳性细胞数。采用SPSS25.0进行统计学分析。结果:1.PD-L1≥1%的患者定义为阳性,PD-L1在48例TSCC患者中呈阳性(80%,48/60),阳性率与肿瘤大小(X=4.314,P=0.038)和Masaoka-Koga分期(X=7.172,P=0.046)显著正相关;与性别(X=0.6,P=0.439)、年龄(X=0.039,P=0.843)、淋巴结转移(X=0.104,P=0.747)、手术切除边缘状态(X=0.139,P=0.709)、术前治疗(X=1.776,P=0.183)和术后治疗(X=3.158,P=0.484)均无关;此外,与间质中和肿瘤内CD20(X=5.424,P=0.02;X=11.279,P=0.001)阳性细胞浸润显著正相关,与其它TILs则无关(P>0.05)。2.ido≥1分的患者定义为阳性,ido在56例TSCC患者中呈阳性(93.3%,56/60),阳性率与术后治疗(X=13.089,P=0.004)显著相关,与性别(X=0.917,P=0.338)、年龄(X=0.262,P=0.609)、淋巴结转移(X=0.044,P=0.835)、手术切除边缘状态(X=0.033,P=0.856)、肿瘤大小(X=0.677,P=0.411)、Masaoka-Koga分期(X=3.389,P=0.304)和术前治疗(P=1.0)均无关;此外与肿瘤内CD20(X=5.432,P=0.02)和CD68(X=6.735,P=0.009)阳性细胞浸润显著正相关;与其它TILs则无关(P>0.05)。3.PD-L1和ido在42例TSCC中呈共表达(70%,42/60),且二者存在正相关性(r=0.286,P=0.027)。4.将TILs浸润情况按中位数分为高浸润组和低浸润组,间质中CD4、CD20、CD21、FOXP3和肿瘤内CD4、CD8、CD20、CD21、CD56、FOXP3高浸润组和低浸润组与Masaoka-Koga分期显著相关,呈负相关(X=13.439,P=0.002;X=9.393,P=0.018;X=8.913,P=0.022;X=12.989,P=0.003;X=16.795,P=0.0001;X=10.69,P=0.009;X=12.792,P=0.003;X=9.463,P=0.018;X=7.414,P=0.038;X=12.654,P=0.003);间质中CD4、CD8、CD20、FOXP3和肿瘤内CD20、CD56、FOXP3高浸润组和低浸润组与手术切除边缘状态显著相关(X=7.33,P=0.007;X=4.689,P=0.03;X=5.714,P=0.017;X=5.006,P=0.025;X=5.714,P=0.017;X=4.49,P=0.034;X=5.714,P=0.017);间质中CD4、CD8、CD20、CD21、FOXP3和肿瘤内CD4、CD8、CD20、CD21、CD56、FOXP3高浸润组和低浸润组与生发中心显著相关(X=22.0,P=0.001;X=10.34,P=0.001;X=13.13,P=0.001;X=49.10,P=0.001;X=4.286,P=0.038;X=17.14,P=0.001;X=9.32,P=0.002;X=24.10,P=0.001;X=27.81,P=0.001;X=5.46,P=0.020;X=9.64,P=0.002);其余指标无明显相关性(P>0.05)。5.PD-L1(HR=0.230,P=0.007)、ido(HR=4.240,P=0.030)和生发中心形成(HR=0.282,P=0.010)与TSCC患者PFS显著相关。结论:1.PD-L1在TSCC组织中呈高表达;与肿瘤大小、Masaoka-Koga分期及间质中和肿瘤内CD20B细胞浸润情况显著正相关;2.ido在TSCC组织中呈高表达;与肿瘤内CD20B细胞和CD68巨噬细胞浸润情况显著正相关,而与临床病理特征无相关性;3.PD-L1和ido在TSCC组织中的共表达率高,且其表达呈正相关,提示二者可能协同参与TSCC的发生、进展及转移,抑制二

关键词：胸腺鳞状细胞癌 PD-L1 ido 肿瘤浸润淋巴细胞免疫组化

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仿生ZIF-8纳米递药系统的构建与抗肿瘤研究

仿生ZIF-8纳米递药系统的构建与抗肿瘤研究

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作者：蒋婷中南大学

学位级别：硕士

目前,乳腺癌已成为全球发病率最高的癌症,严重威胁着妇女的身心健康,而传统的治疗手段预后不佳、毒副作用大、易复发和转移。光动力治疗(PDT)作为一种新兴的非侵入的治疗方式被广泛应用于各种癌症的治疗。然而,肿瘤的免疫逃逸是导致PDT... 详细信息

目前,乳腺癌已成为全球发病率最高的癌症,严重威胁着妇女的身心健康,而传统的治疗手段预后不佳、毒副作用大、易复发和转移。光动力治疗(PDT)作为一种新兴的非侵入的治疗方式被广泛应用于各种癌症的治疗。然而,肿瘤的免疫逃逸是导致PDT疗效不足的重要原因之一。其中,吲哚胺-2,3双加氧酶(ido)通过消耗色氨酸的同时蓄积犬尿氨酸,抑制T细胞的免疫应答,从而导致肿瘤免疫逃逸。因此,开发新型纳米递药系统兼具光动力疗效和ido通路抑制功能对增强抗肿瘤疗效具有重要的研究价值。本文结合了ZIF-8孔径可调、载药量高、p H响应药物释放的特性以及红细胞膜生物相容性好的优势,设计了一种共载光敏剂Ce6和ido抑制剂1-MT的红细胞膜包被的ZIF-8纳米递药系统,共取得以下研究成果:1.采用一锅法合成了ZIF-8纳米载药体系,并和红细胞膜囊泡超声共挤出得到仿生ZIF-8纳米载药体系(ZIF-8-Ce6-idoi@e M),并通过X-射线衍射(XRD)、热重分析(TGA)、Zeta电位、紫外(UV)、傅里叶红外光谱仪(FTIR)等手段验证其成功合成。2.(动态光衍射)DLS、(扫描电子显微镜)SEM、(冷冻透射电镜)TEM结果表明纳米粒形态为类球形,粒径～150nm。通过紫外测得1-MT和Ce6的载药量分别为6.7%和12.2%。释药结果表明该载药体系具有酸响应释药功能,在p H为5.5环境中Ce6和1-MT释药量分别为43.6%和36.9%。体外ROS实验表明具有PDT治疗潜力。3.通过细胞实验考察了体外抗肿瘤效果,结果表明:(1)相比游离Ce6,ZIF-8-Ce6-idoi@e M纳米粒更易被4T1细胞摄取,PDT疗效更好。(2)相比未包膜的纳米粒,包膜的纳米粒可以减少被巨噬细胞吞噬,降低免疫原性。(3)在660nm激光照射下纳米载药体系能产生ROS,抗肿瘤效果好;无光照时毒性低,生物相容性好。(4)该体系具有抑制ido催化活性的效果。该仿生ZIF-8纳米载药体系生物相容性好,载药量高,能被动靶向肿瘤实现p H响应性释药,可更好地发挥PDT和抑制ido通路的疗效,具有较强的抗肿瘤效果。为治疗乳腺癌的治疗提供了安全、高效的新途径。图36幅,表23个,参考文献86篇

关键词：乳腺癌光动力治疗免疫逃逸 ido ZIF-8 红细胞膜

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肥大细胞调控ido诱导的肺癌细胞转移

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华东理工大学学报（自然科学版） 2019年第3期45卷 432-439页

作者：陈义杨刘建文华东理工大学生物反应器工程国家重点实验室

建立了小鼠肥大细胞体外诱导体系。探究肥大细胞对肿瘤细胞侵袭转移能力的影响。Transwell迁移和侵袭实验检测了与肥大细胞共培养后的细胞2LL侵袭转移能力变化。实验结果表明:肥大细胞能够抑制 ido 诱导的细胞 2LL 的侵袭转移能力。生... 详细信息

建立了小鼠肥大细胞体外诱导体系。探究肥大细胞对肿瘤细胞侵袭转移能力的影响。Transwell迁移和侵袭实验检测了与肥大细胞共培养后的细胞2LL侵袭转移能力变化。实验结果表明:肥大细胞能够抑制 ido 诱导的细胞 2LL 的侵袭转移能力。生物信息学分析发现基质金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP1)能够抑制促肿瘤转移的基质金属蛋白酶-1(MMP1)、基质金属蛋白酶-2(MMP2)以及基质金属蛋白酶-9(MMP9)的表达。Western blot结果表明肥大细胞通过抑制 STAT3 磷酸化而减少 ido 的表达;并通过 TIMP1 信号通路抑制 MMP2、MMP9 和 VEGF 的表达。这些结果表明肥大细胞通过抑制STAT3信号通路磷酸化调控ido表达和抑制下游TIMP1、MMP2、MMP9 信号通路抑制细胞 2LL 转移能力。

关键词：肥大细胞 ido 肿瘤转移基质金属蛋白酶-9 基质金属蛋白酶-1

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ido浪漫故事难续 012

IDo浪漫故事难续

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山东商报

作者：杨千慧

“I Do，我愿意。”刻在年轻人DNA的广告语犹在耳边回荡，可钻戒品牌“I Do”母公司恒信玺利近3个月来频繁曝出关店、欠薪、裁员的负面消息。山东商报·速豹新闻网记者调查发现，部分城市的销售门店正在逐渐缩减，“I Do”专柜纷纷撤柜... 详细信息

“I Do，我愿意。”刻在年轻人DNA的广告语犹在耳边回荡，可钻戒品牌“I Do”母公司恒信玺利近3个月来频繁曝出关店、欠薪、裁员的负面消息。山东商报·速豹新闻网记者调查发现，部分城市的销售门店正在逐渐缩减，“I Do”专柜纷纷撤柜。值得一提的是，东北大区的部分直营店也?

关键词： ido 济南市浪漫故事

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Groundwater Management under the Kabu-ido System in Noubi Plain, Japan, 1810s-1860s

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Journal of Civil Engineering and Architecture 2016年第7期10卷 828-838页

作者： Takahiro Endo College of Sustainable System Sciences Osaka Prefecture University Osaka 5998531 Japan

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TSA通过抑制STAT1磷酸化与核转位下调人肝癌细胞HepG2内ido的表达

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中国生物工程杂志 2011年第9期31卷 1-7页

作者：李玲玲江冠民张革衣艳梅张帆杜军中山大学药学院微生物与生化制药实验室广州510006

目的:研究曲古抑菌素A(Trichostatin A,TSA)下调γ干扰素(interferon-gamma,IFN-γ)诱导的人肝癌细胞HepG2内吲哚胺2,3-双加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase,ido)表达的分子机制。方法:Western blot检测TSA在IFN-γ诱导的HepG2细胞中ido的表达、信号转导及转录激活子1(STAT1)的磷酸化和干扰素调节因子1(IRF-1)的诱导表达情况。用免疫细胞化学法检测TSA处理HepG2细胞后对ido表达的影响。流式细胞术分析TSA处理后IFN-γ受体2表达量的变化,进一步在激光共聚焦显微镜下观察TSA对STAT1核转位的影响,利用双荧光素酶报告基因系统检测TSA对IFN-γ激活位点(γ-activated sites,GAS)、干扰素刺激应答元件(interferonstimulated response elements,ISRE)和核因子-κB(NF-κB)的激活的影响。结果:TSA以剂量依赖方式下调HepG2细胞内IFN-γ诱导的ido表达、能明显抑制STAT1第701位酪氨酸的磷酸化和STAT1的核转位,但是上调IFN-γ受体2受体的表达。双荧光素酶报告基因分析和Westernblot结果表明:TSA能显著抑制GAS和IRF-1的激活却不能抑制NF-κB和ISRE的激活。结论:TSA能下调IFN-γ诱导的HepG2细胞中ido的表达,其机制可能是与其抑制STAT1的磷酸化和核转位,以及抑制STAT1与GAS的结合有关,而不是通过下调IFN-γ受体的表达来实现的。

关键词： TSA STAT1 核转位肝癌 ido

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