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iKKβ mediates homeostatic function in inflammation via competitively phosphorylating AMPK and IκBα

Acta Pharmaceutica Sinica b 2022年第2期12卷 651-664,F0004页

作者： Juan Liu Yuxin Zhuang Jianlin Wu Qiang Wu Meixian Liu Yue Zhao Zhongqiu Liu Caiyan Wang Linlin Lu Yingjiao Meng Kawai Lei Xiaojuan Li Qibiao Wu Elaine Lai-Han Leung Zhengyang Guo Liang Liu Ting Li State Key Laboratory of Quality Research in Chinese Medicine/Macao institute for Applied Research in Medicine and Health Macao University of Science and TechnologyMacao SAR 999078China international institute for Translational Chinese Medicine Guangzhou University of Chinese MedicineGuangzhou 510006China Guangdong Provincial Key Laboratory of New Drug Screening/Laboratory of Anti-inflammatory and immunomodulatory Pharmacology School of Pharmaceutical SciencesSouthern Medical UniversityGuangzhou 510515China Guangdong-Hong Kong-Macao Joint Laboratory of Respiratory infectious Disease Macao University of Science and TechnologyMacao SAR 999078China Joint Laboratory for Translational Cancer Research of Chinese Medicine of the Ministry of Education of the People’s Republic of China Macao University of Science and TechnologyMacao SAR 999078China

inhibitor of nuclear factor kappa-b kinase subunit beta(iKKβ)is one of important kinases in inflammation to phosphorylate inhibitor of nuclear factor kappa-b(IκBα)and then activate nuclear factor kappa-b(NF-κb).inhibition of iKKβhas been a therapeutic strategy for inflammatory and autoimmune diseases.Here we report that iKKβis constitutively activated in healthy donors and healthy ikkβ^(C46A)(cysteine 46 mutated to alanine)knock-in mice although they possess intensive iKKβ-IκBα-NF-κb signaling activation.These indicate that iKKβactivation probably plays homeostatic role instead of causing inflammation.Compared to ikkβWTlittermates,lipopolysaccharides(LPS)could induce high mortality rate in ikkβ^(C46A) mice which is correlated to breaking the homeostasis by intensively activating p-IκBα-NF-κb signaling and inhibiting phosphorylation of 5’adenosine monophosphate-activated protein kinase(p-AMPK)expression.We then demonstrated that iKKβkinase domain(KD)phosphorylates AMPKa1 via interacting with residues Thr183,Ser184,and Thr388,while iKKβhelix-loop-helix motifs is essential to phosphorylate IκBαaccording to the previous reports.Kinase assay further demonstrated that iKKβsimultaneously catalyzes phosphorylation of AMPK and IκBαto mediate homeostasis.Accordingly,activation of AMPK rather than inhibition of iKKβcould substantially rescue LPS-induced mortality in ikkβ^(C46A) mice by rebuilding the homeostasis.We conclude that iKKβactivates AMPK to restrict inflammation and iKKβmediates homeostatic function in inflammation via competitively phosphorylating AMPK and IκBα.

关键词： iKKβ Homeostasis Kinase domain AMPK inflammation IκBα Anti-inflammatory drug Phosphorylation

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Histone deacetylase 4 inhibits NF-κb activation by facilitating IκBα sumoylation

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Journal of Molecular Cell biology 2020年第12期12卷 933-945页

作者： Qi Yang Jielin Tang Chonghui Xu He Zhao Yuan Zhou Yanyi Wang Min Yang Xinwen Chen Jizheng Chen Department of Gastroenterology Guangzhou Women and Children's Medical CenterGuangzhou 510623China State Key Laboratory of Virology Wuhan Institute of VirologyCenter for Biosafety Mega-ScienceChinese Academy of SciencesWuhan 430071China University of Chinese Academy of Sciences Beijing 100049China Guangzhou institutes of biomedicine and Health Chinese Academy of SciencesGuangzhou 510530China

Protein modification by small ubiquitin-like modifier(SUMO)is an important regulatory mechanism for multiple cellular pro-cesses.Although the canonical pathway involving the ubiquitylation or phosphorylation of IκBα has been well characterized,little is known about the sumoylation of ikba in the control of NF-κb activity.Here,we find that histone deacetylase 4(HDAC4)negatively regulates tumor necrosis factor-alpha-or lipopolysaccharide-triggered NF-κb activation.HDAC4 belongs to the SUMO E3 ligase family and can directly sumoylate IκBα.The cytoplasm location of HDAC4 is essential for IκBαsumoylation.The Cys292 of HDAC4 is a key site for its SUMO E3 ligase activity.The sumoylation of ikbc prevents its polyubiquitination and degradation be-cause these two modifications occur both at the Lys21.Our findings reveal a previously undiscovered role for HDAC4 in the inflammatory response as a SUMO E3 ligase for IκBαsumoylation.Our work provides insight into mechanisms ensuring optimal mediation of the NF-κb pathway.

关键词： histone deacetylase 4 sumoylation IκBα NF-κb SUMO E3 ligase

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丹参酮ii-A通过调控TLR4/IκBα/NFκb信号通路抑制LPS诱导的细胞炎症

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中国药理学通报 2021年第2期37卷 210-214页

作者：侯道荣刘振崔斯童马骏南京医科大学医药实验动物中心江苏南京211166 南京医科大学附属南京医院神经外科南京市第一医院江苏南京210006

目的建立脂多糖(LPS)诱导的小鼠单核巨噬细胞(RAW264.7)炎症模型,探究丹参酮ii-A(Tan iiA)的抗炎活性及其机制。方法CCK-8法测定Tan iiA对细胞活力的影响;迁移小室测定Tan iiA对LPS诱导细胞迁移能力作用;ELiSA法测定细胞上清液中小鼠肿... 详细信息

目的建立脂多糖(LPS)诱导的小鼠单核巨噬细胞(RAW264.7)炎症模型,探究丹参酮ii-A(Tan iiA)的抗炎活性及其机制。方法CCK-8法测定Tan iiA对细胞活力的影响;迁移小室测定Tan iiA对LPS诱导细胞迁移能力作用;ELiSA法测定细胞上清液中小鼠肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factoralpha,TNF-α)、白介素6(interleukin 6,iL-6)、iL^-1β、单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein,MCP-1)的含量;Western blot法检测基质金属蛋白酶2(matrix metalloproteinases,MMP-2)、MMP-9、Toll样受体-4(TLR4)、iκb-α、p-iκb-α、NFκb和p-NFκb蛋白的表达。结果Tan iiA对LPS诱导的RAW264.7细胞培养液中炎症因子TNF-α、iL-6、iL^-1β和MCP-1的分泌有明显的抑制作用;明显下调MMP-2、MMP-9、TLR4、p-iκb-α和p-NFκb的蛋白的表达,抑制iκb-α磷酸化和NFκb的入核和活化。结论Tan iiA可通过抑制MMP-2和MMP-9的表达以及TLR4/κb-α/NF-κb信号通路,调控TNF-α、iL-6、iL^-1β等炎症因子的释放而发挥抗炎活性。

关键词：丹参酮ii-A 脂多糖 RAW264.7细胞 TLR4 IκBα NF-κb 炎症因子

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鮸鱼microRNAs调控IκBα基因的分子机制研究

鮸鱼microRNAs调控IκBα基因的分子机制研究

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作者：杨鲤源上海海洋大学

学位级别：硕士

随着人们对水产品需求的日益上涨,单纯的捕捞和传统小规模养殖已经不能满足日常所需,因此水产品养殖的产业化,规模化成为必然。但随着养殖密度上升,一旦出现大规模的感染,将引起巨大的经济损失。鱼类抵御病害主要依靠先天免疫,因此,通... 详细信息

随着人们对水产品需求的日益上涨,单纯的捕捞和传统小规模养殖已经不能满足日常所需,因此水产品养殖的产业化,规模化成为必然。但随着养殖密度上升,一旦出现大规模的感染,将引起巨大的经济损失。鱼类抵御病害主要依靠先天免疫,因此,通过研究鮸鱼的免疫机制,以探索增强鮸鱼抵抗病原微生物的能力,从而减少病原微生物对养殖产业造成的经济损失。硬骨鱼与哺乳动物类似,先天免疫系统是宿主抵御病原体的第一道防线,它与适应性免疫系统合作,帮助宿主在不利的环境中生存。核因子转录因子κb(nuclear factor kappa-b,NF-κb)信号通路的激活,被认为是炎症发生过程中的重要过程。而NF-κb抑制剂蛋白α(inhibitorαof NF-κb,IκBα),可以抑制NF-κb信号通路,阻止NF-κb与DNA结合,在先天性免疫调控中,扮演十分重要的角色。microRNAs(miRNAs)是一种小的非编码RNA,被证明是一种负调控因子,可以调节许多生理生化过程,例如细胞的生长、增殖和机体的免疫反应等。在本次研究中,以miRNAs为起点,探究在鮸鱼中是否存在一种或多种miRNAs靶向IκBα,调控NF-κb信号通路,调节先天性免疫反应。研究结论如下:1.利用miRanda、Targe Scan软件预测miR-144和miR-122存在相同的潜在靶基因IκBα。为了探究miR-144和miR-122是否靶向IκBα,构建野生型IκBα的3’UTR双荧光素酶报告基因质粒和突变miR-144和miR-122与IκBα的3’UTR互补位点的双荧光素酶报告基因质粒。将这些质粒与miR-144和miR-122模拟物共转染EPC(epithelioma papulosum cyprini)细胞。检测荧光素酶活性,结果表明miR-122和miR-144作为负调控因子,靶向IκBα。2.已经确认miR-122和miR-144靶向IκBα,为探究IκBα基因是否在蛋白水平和mRNA水平均受到这两种miRNAs的调控。转染miR-122和miR-144的模拟物(模拟体和前体质粒)到鮸鱼肠细胞(Miichthys miiuy intestine cells,MiC)中,利用蛋白质印迹法(western blot)实验,验证了miR-122和miR-144模拟物抑制了IκBα蛋白表达,且实时荧光定量PCR(quantitative real-time PCR,qRT-PCR)实验结果验证了miR-122和miR-144也可以从mRNA水平抑制IκBα基因的表达。同时,将miR-122和miR-144的抑制体转入MiC细胞中,得到的结果与模拟物相反。证实miR-122和miR-144作为负调控因子抑制IκBα基因的表达。3.在本次研究中发现,过表达p65对NF-κb、白细胞介素-8(interleukin-8,iL-8)和白细胞介素-1β(interleukin-1β,iL-1β)信号通路具有激活的功能,而过表达IκBα则对这个激活起抑制作用。4.基于IκBα对信号通路的抑制,在本研究中将荧光素酶报告基因质粒、IκBα质粒、p65质粒与miR-144和miR-122模拟体、前体、抑制体共转染。结果表明miR-122和miR-144靶向抑制IκBα表达,促进p65介导的NF-κb等信号通路的激活。综上所述,实验结果表明miR-122和miR-144为负调控因子,靶向IκBα的3’UTR,抑制了mRNA和蛋白质水平的表达,从而促进了p65对NF-κb信号通路的激活。本研究为miRNAs在硬骨鱼中免疫信号通路调控提供了理论基础。miRNAs作为一种负调节因子,通常情况下都是对通路的激活起抑制作用,而本文的miRNAs靶向IκBα,因靶基因所具有的功能,miRNAs对该通路起促进作用,促进了机体的先天性免疫反应,可能利于帮助宿主抵御病原的入侵,为提高免疫提出新的理论依据。本文将miRNAs作为该论文中的一环,丰富了在硬骨鱼中非编码RNA的免疫调控网络。

关键词：鮸鱼 IκBα miR-144 miR-122 先天免疫反应

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SUMOylation and deacetylation affect NF-κb p65 activity induced by high glucose in human lens epithelial cells

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international Journal of Ophthalmology(English edition) 2019年第9期12卷 1371-1379页

作者： Xiao Han Xiao-Xuan Dong Ming-Yu Shi Li Feng Xin-Ling Wang Jin-Song Zhang Qi-Chang Yan Department of Ophthalmology the Fourth Affiliated Hospital of China Medical UniversityKey Laboratory of Lens Research of Liaoning ProvinceEye Hospital of China Medical UniversityShenyang110005Liaoning ProvinceChina Department of Ophthalmology the Fourth People’s Hospital of ShenyangShenyang110031Liaoning ProvinceChina

AiM: To explore the effects of IκBα SUMOylation and NF-κb p65 deacetylation on NF-κb p65 activity induced by high glucose in cultured human lens epithelial cells(HLECs).METHODS: HLECs(SRA01/04) were cultured with 5.5, 25, and 50 mmol/L glucose media for 24 h, and with 50 mmol/L glucose media for 0, 12, and 24 h respectively. SUMO1 and SiRT1 expressions were detected by reverse transcriptionpolymerase chain reaction(RT-PCR) and Western blot(Wb). IκBα and NF-κb p65 expressions were detected by Wb. With NAC, DTT, MG132 or Resveratrol(RSV) treatment, SUMO1 and SiRT1 expressions were detected by Wb. Protein expression localizations were examined by immunofluorescence and co-immunofluorescence. The effects of SUMO1 or SiRT1 overexpression, as well as MG132 and RSV, on the nuclear expression and activity of IκBα and NF-κb p65 were analyzed by immunoblot and dual luciferase reporter gene assay.RESULTS: SUMO1 and SiRT1 expressions were influenced by high glucose in mRNA and protein levels, which could be blocked by NAC or DTT. SUMO1 was down-regulated by using MG132, and SiRT1 was up-regulated under RSV treatment. IκBα nuclear expression was attenuated and NF-κb p65 was opposite under high glucose, while IκBα and NF-κb p65 location was transferred to the nucleus. SUMO1 or SiRT1 overexpression and MG132 or RSV treatment affected the nuclear expression and activity of IκBα and NF-κb p65 under high glucose condition.CONCLUSiON: IκBα SUMOylation and NF-κb p65 deacetylation affect NF-κb p65 activity in cultured HLECs under high glucose, and presumably play a significant role in controlling diabetic cataract.

关键词： SUMOylation deacetylation NF-κb p65 IκBα diabetic cataract high glucose lens epithelial cells

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香鱼(Plecoglossus altivelis)NFκb抑制因子α基因PaIκBα克隆及表达

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Zoological Research 2013年第4期34卷 399-405页

作者：张文青龚一富章丽李军刘晓丹宁波大学海洋学院浙江宁波315211

核转录因子κb抑制因子α(IκBα)是NFκb/iκb信号传导通路的重要成员,参与机体抗细菌感染等多种免疫反应,可通过蛋白质间的相互作用结合核转录因子NFκb,从而调控生物体多种免疫基因表达。该研究采用RACE技术从香鱼中克隆得到核转录... 详细信息

核转录因子κb抑制因子α(IκBα)是NFκb/iκb信号传导通路的重要成员,参与机体抗细菌感染等多种免疫反应,可通过蛋白质间的相互作用结合核转录因子NFκb,从而调控生物体多种免疫基因表达。该研究采用RACE技术从香鱼中克隆得到核转录因子κb抑制因子PaIκBα基因的cDNA全长序列(1341bp,Genbank Accession No.JN801027),开放阅读框ORF为936bp,编码311个氨基酸,5'非编码区为64bp,3'非编码区为341bp。生物信息学分析表明,香鱼IκBα蛋白的序列中包含5个保守的锚蛋白重复序列,N末端含有信号诱导蛋白,C末端含有PEST序列。同源性比对结果表明,香鱼IκBα蛋白与胡瓜鱼IκBα的同源性最高,为95%;其次是大西洋鲑、虹鳟、尼罗罗非鱼和鳜鱼等,同源性分别为76%、75%、70%和68%。系统进化树分析表明,香鱼IκBα蛋白与胡瓜鱼、虹鳟、尼罗罗非鱼、鳜鱼和大西洋鲑等亲缘关系最近。RT-PCR分析表明,PaIκBα基因在香鱼肝脏、肾脏、脾脏和鳃中表达水平较高,其次是肠、脑和肌肉,在心脏中表达极少。嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophil)感染香鱼后,PaIκBα基因表达增强,感染24h达最大值,表明PaIκBα基因在香鱼受到嗜水气单胞菌刺激的免疫过程中可能发挥着重要作用。

关键词：香鱼 IκBα 克隆嗜水气单胞菌基因表达

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妊娠滋养细胞疾病中NF-κbp65和IκBα的表达及临床意义

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细胞与分子免疫学杂志 2012年第10期28卷 1084-1087页

作者：琚玲丽刘惠宁蔡净亭徐静中南大学湘雅医院妇产科湖南长沙410008 解放军第163医院妇产科湖南长沙410003 湖南省肿瘤医院妇瘤四科湖南长沙410013

目的:分析核转录因子κb p65(NF-κbp65)和核转录因子κb抑制蛋白α(IκBα)在正常早孕绒毛及妊娠滋养细胞疾病中表达的差异性,以及与妊娠滋养细胞肿瘤(GTN)(包括侵蚀性葡萄胎和绒毛膜癌)患者年龄及临床分期的关系。并探讨两者在妊娠滋... 详细信息

目的:分析核转录因子κb p65(NF-κbp65)和核转录因子κb抑制蛋白α(IκBα)在正常早孕绒毛及妊娠滋养细胞疾病中表达的差异性,以及与妊娠滋养细胞肿瘤(GTN)(包括侵蚀性葡萄胎和绒毛膜癌)患者年龄及临床分期的关系。并探讨两者在妊娠滋养细胞肿瘤组织中的相关性。方法:采用免疫组化方法(SP法)检测20例正常早孕绒毛组织、30例葡萄胎组织、13例侵蚀性葡萄胎和15例绒毛膜癌中NF-κbp65和IκBα的表达情况。结果:NF-κbp65在正常早孕绒毛组与侵蚀性葡萄胎组、正常早孕绒毛组与绒毛膜癌组、葡萄胎组与侵蚀性葡萄胎组、葡萄胎组与绒毛膜癌组之间阳性表达率比较差异均具有统计学意义(P=0.013,0.018,P=0.026,0.035,PIκBα在正常早孕绒毛组与侵蚀性葡萄胎组、正常早孕绒毛组与绒毛膜癌组、葡萄胎组与侵蚀性葡萄胎组、葡萄胎组与绒毛膜癌组之间阳性表达率比较差异均具有统计学意义(Pbp65和IκBα在GTN中的表达与临床分期有关(P=0.043,0.042,Pbp65与IκBα在GTN中呈负相关(r=-0.403,P=0.034,Pbp65上调、IκBα的下降或缺失可能与滋养细胞肿瘤的发生发展以及侵袭、转移有关,NF-κbp65、IκBα两者在妊娠滋养细胞肿瘤组织中的表达呈负相关。

关键词：妊娠滋养细胞疾病 NF—κb IκBα 免疫组化

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IκBα转基因小鼠肝脏免疫细胞亚群的初步分析

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中国免疫学杂志 2018年第1期34卷 11-14,24页

作者：王学耀韩秋菊张建山东大学药学院免疫药物学研究所济南250012

目的:分析IκBα转基因小鼠肝脏组织形态、免疫细胞分群、凋亡状态以及表型分子等。方法:HE组织染色分析野生型小鼠和IκBα转基因小鼠肝脏组织形态变化;利用流式细胞术分析野生型小鼠和IκBα转基因小鼠肝脏组织中NK、NKT、T细胞比例... 详细信息

目的:分析IκBα转基因小鼠肝脏组织形态、免疫细胞分群、凋亡状态以及表型分子等。方法:HE组织染色分析野生型小鼠和IκBα转基因小鼠肝脏组织形态变化;利用流式细胞术分析野生型小鼠和IκBα转基因小鼠肝脏组织中NK、NKT、T细胞比例和表型分子,进一步采用Annexin V标记法检测小鼠肝脏免疫细胞的凋亡状态;定量PCR法检测趋化因子和细胞因子的表达含量。结果:与野生型小鼠相比,IκBα转基因鼠肝脏组织损伤严重;IκBα转基因小鼠肝脏NK、NKT、T细胞比例均显著下降,NK细胞凋亡的比例增加,并且NKp46在IκBα转基因小鼠肝脏NK细胞中表达降低。在此过程中,还观察到IκBα转基因小鼠肝脏细胞因子谱发生改变,iFN-γ、CCL2等表达显著下降,而iL-2、iL-15等并没有显著变化。结论:IκBα转基因小鼠肝脏组织形态、免疫细胞亚群比例、表型及细胞因子谱均发生改变。

关键词：肝脏免疫 IκBα NF-κb 凋亡

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山香圆总黄酮对慢性咽炎模型大鼠NF-κb、IκBα表达的影响

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江西师范大学学报（自然科学版） 2020年第3期44卷 259-262页

作者：陈世华董德刚王思佳黎美琦胡明明黄佩蓓江西中医药大学中医学院江西南昌330004

以2.5%氨水喷咽部建立大鼠慢性咽炎模型,用HE染色法观察咽部病理形态学改变,用ELiSA法检测血清炎症因子TNF-α、iL-1β、iL-6,用RT-qPCR测定咽部组织NF-κbp65mRNA的表达,用Western blot检测咽部组织NF-κbp65和IκBα蛋白的表达,探讨... 详细信息

以2.5%氨水喷咽部建立大鼠慢性咽炎模型,用HE染色法观察咽部病理形态学改变,用ELiSA法检测血清炎症因子TNF-α、iL-1β、iL-6,用RT-qPCR测定咽部组织NF-κbp65mRNA的表达,用Western blot检测咽部组织NF-κbp65和IκBα蛋白的表达,探讨山香圆总黄酮对慢性咽炎模型大鼠NF-κb、IκBα表达的影响.结果显示:山香圆总黄酮能明显改善模型大鼠咽部病理形态学;与模型组比较,山香圆总黄酮各组能不同程度地下调TNF-α、iL-1β、iL-6和NF-κbp65的表达并上调IκBα的表达,其中高剂量组最显著.这表明山香圆总黄酮能通过抑制NF-κb的表达和IκBα的解离下调炎症因子TNF-α、iL-1β、iL-6的表达,从而减轻炎症,发挥抗慢性咽炎作用.

关键词：山香圆总黄酮慢性咽炎 NF-κb IκBα

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TMEPAi与Nedd4协同调控NF-κb信号途径机制与功能研究

TMEPAI与Nedd4协同调控NF-κB信号途径机制与功能研究

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作者：张亚新天津科技大学

学位级别：硕士

NF-κb信号在多种癌症中异常激活,并且通过调控细胞增殖,细胞侵袭和炎症反应等相关基因的表达参与肿瘤的发生发展。前列腺跨膜蛋白TMEPAi在多种肿瘤组织中高表达,与肿瘤的发生发展密切相关。前期探究发现TMEPAi能够与IκBα在体外相互作... 详细信息

NF-κb信号在多种癌症中异常激活,并且通过调控细胞增殖,细胞侵袭和炎症反应等相关基因的表达参与肿瘤的发生发展。前列腺跨膜蛋白TMEPAi在多种肿瘤组织中高表达,与肿瘤的发生发展密切相关。前期探究发现TMEPAi能够与IκBα在体外相互作用,另有研究报道TMEPAi能够与E3泛素连接酶Nedd4相互作用。本论文将进一步解析TMEPAi促进肿瘤发生发展的机制,深入研究TMEPAi、Nedd4与IκBα相互作用以及三者协同调控NF-κb信号的作用与功能。通过CRiSPR-Cas9技术成功构建敲除TMEPAi,Nedd4的He La细胞系。采用免疫共沉淀证明TMEPAi,Nedd4和IκBα三者在细胞中存在相互作用,可以形成三元复合体;并且TMEPAi作为衔接蛋白介导Nedd4与IκBα在体内相互作用。采用体内泛素化实验证明敲除TMEPAi、Nedd4抑制IκBα的泛素化,同时过表达TMEPAi与Nedd4能够协同增强IκBα的泛素化,而表达TMEPAi-2YA突变体则不能,说明TMEPAi与Nedd4协同促进IκBα泛素化降解依赖于TMEPAi与Nedd4的相互作用。通过荧光素酶报告基因实验、Western blot和免疫荧光技术以及q RT-PCR实验探究TMEPAi与Nedd4对NF-κb信号的协同激活作用,实验证明TMEPAi与Nedd4能够协同促进NF-κb信号报告基因p NF-κb-Luc活性、p65核易位以及NF-κb下游靶基因(包括Cyclin D1、c-Myc、iCAM-1、MMP9、i NOS、COX-2、TNF-α)的表达。通过MTT以及Ki-67实验证明TMEPAi和Nedd4能够协同增强He La细胞活力,促进细胞增殖,并且TMEPAi和Nedd4的促细胞生长活性依赖于NF-κb信号的激活。体内裸鼠荷瘤实验发现敲除TMEPAi、Nedd4能够抑制荷瘤裸鼠肿瘤的生长,其中对照组的平均肿瘤重量为0.49g,而敲除TMEPAi、Nedd4组的平均肿瘤重量仅为0.07g、0.18g。并且在肿瘤组织中敲除TMEPAi、Nedd4也能够抑制IκBα的降解。综上所述,TMEPAi、Nedd4和IκBα在细胞内可以形成三元复合物,TMEPAi通过募集Nedd4泛素化降解IκBα,促进p65入核,激活NF-κb信号,促进NF-κb下游靶基因的表达,进而促进肿瘤的发生发展。本论文研究揭示了TMEPAi通过激活NF-κb信号促进肿瘤发生发展的新机制,为以TMEPAi为靶点治疗肿瘤奠定了理论基础。

关键词： TMEPAi Nedd4 IκBα NF-κb信号途径

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