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hsp110 aggravates ischemia-reperfusion injury after liver transplantation by promoting NF-κB pathway

Hepatobiliary & Pancreatic Diseases International 2024年第4期23卷 344-352页

作者： Qing-Zhi Hu Zhen-Rui Cao Wei-Xiong Zheng Min-Jie Zhao Jun-Hua Gong Cong Chen Zhong-Jun Wu Rui Tao Department of Hepatobiliary Surgery Bishan Hospital of Chongqing Medical UniversityChongqing 402760China Department of Cardiothoracic Surgery the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical UniversityChongqing 400016China c Department of Hepatobiliary Surgery the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical UniversityChongqing 400016China Department of Hepatobiliary Surgery the Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical UniversityChongqing 400010China

Background:Ischemia-reperfusion injury(IRI)poses a significant challenge to liver transplantation(LT).The underlying mechanism primarily involves overactivation of the immune *** shock protein 110(hsp110)functions as a molecular chaperone that helps stabilize protein ***:An IRI model was established by performing LT on Sprague-Dawley rats,and hsp110 was silenced using ***-eosin staining,TUNEL,immunohistochemistry,ELISA and liver enzyme analysis were performed to assess IRI following *** blotting and quantitative reverse transcription-polymerase chain reaction were conducted to investigate the pertinent molecular ***:Our findings revealed a significant increase in the expression of hsp110 at both the mRNA and protein levels in the rat liver following LT(Phsp110,IRI subsequent to LT was notably reduced(Phsp110 with siRNA resulted in a marked decrease in M1-type polarization of Kupffer cells in the liver and downregulated the NF-κB pathway in the liver(Phsp110 in the liver promotes IRI after LT in rats by activating the NF-κB pathway and inducing M1-type polarization of Kupffer *** hsp110 to prevent IRI after LT may represent a promising new approach for the treatment of LT-associated IRI.

关键词： Ischemia-reperfusion injury Liver transplantation Inflammation hsp110 Heat shock proteins NF-κB

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以hsp110为佐剂的宫颈癌纳米颗粒疫苗可有效延长荷瘤小鼠存活率

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免疫学杂志 2018年第4期34卷 277-285页

作者：张月唐隽蚌埠医学院附属解放军第105医院皮肤科合肥230001

目的探讨RGD-GGG-K18多肽与融合双表达质粒p IRES2-3×E7-hsp110-EGFP自组装纳米颗粒的抗肿瘤效果。方法化学合成带有正电荷的RGD-GGG-K18多肽,以富含正电荷的RGD-GGG-K18多肽与质粒p IRES2-3×E7-hsp110-EGFP通过静电引力作用自我组装... 详细信息

目的探讨RGD-GGG-K18多肽与融合双表达质粒p IRES2-3×E7-hsp110-EGFP自组装纳米颗粒的抗肿瘤效果。方法化学合成带有正电荷的RGD-GGG-K18多肽,以富含正电荷的RGD-GGG-K18多肽与质粒p IRES2-3×E7-hsp110-EGFP通过静电引力作用自我组装形成纳米颗粒。凝胶阻滞实验、透射电镜、DNase I保护实验和Western blot等方法对纳米颗粒进行鉴定。通过流式细胞术、体外特异性细胞毒释放实验分析疫苗诱导的免疫应答和其介导的CTL毒性效应。以TC-1细胞构建预防性及治疗性肿瘤模型,观察纳米颗粒疫苗在动物体内的抗肿瘤效应。结果成功构建了RGD-GGG-K18/p IRES2-3×E7-hsp110-EGFP纳米颗粒疫苗,确定最佳多肽/DNA电荷比r=2.0;当r=2.0时所制备的颗粒,大小均一,类圆形,绝大部分直径分布于50 nm左右。该纳米颗粒可将h hsp110基因导入肿瘤细胞,并在体外和体内均很大程度上提高了抗原表位特异性的免疫原性,诱导T淋巴细胞增殖,显著增强抗原特异性CTL应答及其产生的细胞毒效应。该纳米颗粒疫苗显著抑制了小鼠的肿瘤生长,延长其存活时间。结论 RGD-GGG-K18/p IRES2-3×E7-hsp110-EGFP纳米颗粒疫能有效抑制宫颈癌的发生和发展。

关键词： HPV 纳米颗粒疫苗 hsp110 RGD

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以hsp110为佐剂的宫颈癌纳米颗粒疫苗可有效延长荷瘤小鼠存活率

以HSP110为佐剂的宫颈癌纳米颗粒疫苗可有效延长荷瘤小鼠存活率

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作者：张月蚌埠医学院

学位级别：硕士

一、目的本研究基于阳离子肽类DNA转运载体的研究进展,提出一种新型纳米颗粒疫苗设计方案。其中选用具有靶向肿瘤细胞的作用的RGD-GGG-K作为阳离子肽;选用hsp110作为佐剂,可诱导机体产生肿瘤特异性或病毒特异性免疫反应;将hsp110与HPV16... 详细信息

一、目的本研究基于阳离子肽类DNA转运载体的研究进展,提出一种新型纳米颗粒疫苗设计方案。其中选用具有靶向肿瘤细胞的作用的RGD-GGG-K作为阳离子肽;选用hsp110作为佐剂,可诱导机体产生肿瘤特异性或病毒特异性免疫反应;将hsp110与HPV16 CTL表位E7融合克隆于表达EGFP的双表达盒质粒中,然后通过与富含正电荷的RGD-GGG-K多肽之间的电性中和作用发生聚合、压缩,从而形成几十纳米的致密颗粒,通过RGD-GGG-K靶向肿瘤细胞的特性,使纳米颗粒易被肿瘤细胞摄入且保护DNA免于核酸酶的降解,如此达到基因转染的目的。总的来说,本研究打算构建一种新型的HPV16多肽疫苗,通过化学合成RGD-GGG-K多肽,并通过静电引力作用与带负电荷的重组双表达质粒pIRES2-3×E7-hsp110-EGFP质粒形成复合物并自组装成纳米颗粒。体内外探讨该新型疫苗是否能提高免疫学应答和抗肿瘤效应,同时,探讨这种作用的分子机制。二、方法1.将hsp110基因和E7编码DNA序列融合克隆于表达EGFP的双表达盒质粒中,化学合成RGD-GGG-K,再利用K所带的丰富正电荷与上述重组质粒所带的负电荷通过静电聚合作用,形成纳米病毒样颗粒疫苗,并通过凝胶阻滞实验、DNase I保护实验、透射电镜和粒度分析等方法对纳米颗粒进行鉴定;通过免疫荧光、竞争抑制试验、Western-blot方法检测该纳米颗粒能否将外源基因转入哺乳动物细胞。2.通过CCK8、流式细胞术(FCM)体外检测纳米颗粒对肿瘤细胞活力的影响。3.通过细胞内染色及FCM、体外特异性细胞毒CTL-LDH释放实验、分析疫苗诱导的免疫应答和其介导的CTL毒性效应。4.构建治疗性及预防性肿瘤动物模型,观察RGD-GGG-K/pIRES2-3×E7-hsp110-EGFP纳米颗粒疫苗在动物模型体内的抗肿瘤效应。三、结果1.成功构建RGD-GGG-K/pIRES2-3×E7-hsp110-EGFP纳米颗粒,确定最适多肽/DNA电荷比r=2.0;当r=2.0时所制备的颗粒为大小均匀一致,类圆形,绝大部分颗粒直径约50nm左右;在体外该纳米颗粒可将hsp110基因带入肿瘤细胞内。2.该纳米颗粒疫苗在体外对肿瘤细胞无促进增值与凋亡作用,体外和体内均很大程度上提高了抗原表位特异性的免疫原性,显著增强抗原特异性CTL应答及其产生的细胞毒效应。3.该纳米颗粒疫苗能有效保护C57BL/6小鼠免受肿瘤细胞的攻击,并且能够明显抑制荷瘤小鼠的肿瘤生长,延长其存活时间,提高存活率。四、结论综上分析,我们在本研究中设计并合成的RGD-GGG-K/pIRES2-3×E7-hsp110-EGFP纳米颗粒疫苗通过体内外研究证实了其具有良好效果。因此,该疫苗为为进一步开发潜在HPV免疫治疗奠定基础;还可通过对该疫苗免疫学作用及相关机制的研究,可为其他肿瘤的特异性预防和治疗提供全新的思路和实验技术,具有广阔的潜在实际应用价值。

关键词：宫颈癌多肽疫苗 HPV16 E749-57 RGD hsp110

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热休克蛋白hsp70及hsp110的ATP水解性质研究

热休克蛋白HSP70及HSP110的ATP水解性质研究

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作者：苏家跃天津科技大学

学位级别：硕士

热休克蛋白（hsp）是生物体内存在广泛的一类蛋白质。其中热休克蛋白hsp70与hsp110是很重要的两类,在维持生物体正常生存中起到关键的作用。首先作为分子伴侣蛋白,它能够帮助需要折叠的蛋白质正确折叠,使合成错误的蛋白质恢复。hsp70作... 详细信息

热休克蛋白（hsp）是生物体内存在广泛的一类蛋白质。其中热休克蛋白hsp70与hsp110是很重要的两类,在维持生物体正常生存中起到关键的作用。首先作为分子伴侣蛋白,它能够帮助需要折叠的蛋白质正确折叠,使合成错误的蛋白质恢复。hsp70作为分子伴侣的主要职能便是帮助其他蛋白质进行折叠或者防止因为错误折叠而导致其疏水键屏蔽所产生的蛋白质聚沉现象。作为hsp70蛋白功能所必需的核苷酸交换因子（NEFs）,hsp110在防止变性蛋白凝聚方面显示出了较hsp70更高的活性,然而其并不具有类似hsp70的蛋白质折叠活性,因此hsp70被称为折叠酶（foldase）,而hsp1 10被称为持家酶（holdase）。无论是hsp70还是hsp1 10,想要发挥其作用都与ATP结合或水解有关。因此探究热休克蛋白与ATP水解之间的关系对于进一步了解hsp的功能有很大的帮助。此次实验中,选取原核热休克蛋白DnaK,真核热休克蛋白Bip作为典型的hsp70进行研究。选取在真核生物中存在最广泛的Sse1作为典型的hsp110进行研究。皆采用同位素P32标记的ATP作为水解标样。热休克蛋白DnaK,作为大肠杆菌中重要的hsp70蛋白质,常被当作研究hsp70s的模型。通过对DnaK的蛋白结构研究得出SBD结构域上存在多肽结合位点,结合不同的多肽直接影响与DnaK水解ATP的效率。当与折叠状2NR结合时,2NR浓度为40 μM时,2NR的水解速率为正常的1.8倍,80 μM时2NR的水解速率为正常的2.4倍,160 μM时2NR为正常的3.8倍。当与线性2NR结合,40 μM速率为正常的3.65倍,80μM时为正常的6.4倍,160 μM时为正常水解速率的9.4倍。热休克蛋白Bip与DnaK同源,在维持人体内细胞功能稳定性中起到重要作用。通过对晶体的结构研究,首次发现在pH为酸性时具有将ATP水解成AMP的能力,在pH为4.5时尤为明显。发现了人体细胞对于ATP新的利用途径。热休克蛋白Sse1,作为真核生物典型的hsp110,在SBD结构域上存在8个loop,依次突变得到 Sse1-xun-loop12,Sse1-xun-loop23,Sse1-xun-loop34,Sse1-xun-loop45,Sse1-xun-loop56,Ssel-xun-loop67,Sse1-xun-loop7,7 种蛋白,研究发现loop23,loo34,loop56,loop67四个位点对于ATP水解影响最大,并且经过生长实验,可以得出这四个位点同时影响Ssel的生理功能。通过荧光偏振技术检测突变蛋白质与多肽底物的结合能力时,采用与荧光标记的TRP2进行结合,同样得出loop23,loo34,loop56,loop67四个位点也同时影响了 Sse1与多肽的结合。

关键词： hsp hsp70 hsp110 DnaK Sse1 Bip ATP水解

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hsp110及其免疫佐剂效应的研究进展

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国际免疫学杂志 2007年第4期30卷 213-216页

作者：单彩凤浙江大学医学院免疫研究所硕士研究生杭州310058

热休克蛋白（hsp）是一类在生物进化中高度保守、广泛存在于原核和真核生物中的蛋白质。大量资料表明，hsp作为分子伴侣，参与其它蛋白质的折叠、转运、合成等过程，并可与细胞内的其它蛋白质结合，参与细胞的抗损伤、修复和热耐受过程... 详细信息

热休克蛋白（hsp）是一类在生物进化中高度保守、广泛存在于原核和真核生物中的蛋白质。大量资料表明，hsp作为分子伴侣，参与其它蛋白质的折叠、转运、合成等过程，并可与细胞内的其它蛋白质结合，参与细胞的抗损伤、修复和热耐受过程，某些热休克蛋白还具有佐剂效应，能够激活免疫应答反应，以往对于hsp70及其免疫治疗的研究较为广泛。近年来随着对热休克蛋白研究的不断深入，人们发现高分子量的hsp110因其强大的分子伴侣功能而具备独特的佐剂效应，因而被认为在瘤苗制备及抗肿瘤免疫中具有很大的应用前景。

关键词： hsp110 抗原提呈细胞佐剂肿瘤免疫治疗

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热休克蛋白110的研究进展

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嘉兴学院学报 2008年第6期20卷 15-17,73页

作者：徐煌韩冬程惠平嘉兴学院医学院浙江嘉兴314001

热休克蛋白是一种由应激环境引起的合成量增加的高度保守的蛋白质.人们按分子量大小将热休克蛋白分为以下几个家族:小分子热休克蛋白、hsp40、hsp60、hsp70、hsp90、hsp110等.热休克蛋白110是热休克蛋白70家族的一个分支,在一系列细胞... 详细信息

热休克蛋白是一种由应激环境引起的合成量增加的高度保守的蛋白质.人们按分子量大小将热休克蛋白分为以下几个家族:小分子热休克蛋白、hsp40、hsp60、hsp70、hsp90、hsp110等.热休克蛋白110是热休克蛋白70家族的一个分支,在一系列细胞活动中有重要作用,是一个由不同种类蛋白构成的分子伴侣家族,主要被发现在真核细胞的细胞质中.hsp110家族成员是有效的分子伴侣,可以防止蛋白质聚集,在hsp70存在的情况下,帮助热变性的蛋白质再折叠.随着人们对hsp110研究的不断深入,其在肿瘤治疗和预防中的意义已经引起广泛关注,成为近年来研究热点之一.

关键词：分子伴侣 hsp110 免疫治疗

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hsp27在肿瘤中的研究进展

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新疆医科大学学报 2019年第4期42卷 446-450页

作者：卢晓梅张潇新疆医科大学临床医学研究院乌鲁木齐830011

热休克蛋白(heat shock proteins,hsps)是在从细菌到哺乳动物中广泛存在的一类热应激蛋白质[1].当有机体暴露于高温的时候,就会由热激发合成热休克蛋白质,作为分子伴侣以防止蛋白质聚集,对抗正常的细胞死亡,从而调节细胞的生存和死亡的... 详细信息

热休克蛋白(heat shock proteins,hsps)是在从细菌到哺乳动物中广泛存在的一类热应激蛋白质[1].当有机体暴露于高温的时候,就会由热激发合成热休克蛋白质,作为分子伴侣以防止蛋白质聚集,对抗正常的细胞死亡,从而调节细胞的生存和死亡的平衡[2].热休克蛋白质按照蛋白质分子量的大小共分为5类,分别为hsp110、hsp90、hsp70、hsp60以及小分子热休克蛋白质.小分子热休克蛋白质分子量为12~34KD,热休克蛋白27(hsp27),是热休克蛋白质家族中小分子热休克蛋白质的重要成员之一,涉及药物抗性、细胞生长、细胞凋亡、肿瘤的发生和转移等功能[3-4].特别是hsp27和肿瘤的关系是目前研究的热点.现就hsp27在肿瘤中的研究进展进行系统的分析和综述.

关键词： hsp27 肿瘤热休克蛋白质 hsp110 细胞死亡蛋白质聚集 hsp90 hsp70

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热休克蛋白Sse1的表达纯化以及生化性质研究

热休克蛋白Sse1的表达纯化以及生化性质研究

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作者：杨营天津科技大学

学位级别：硕士

热休克蛋白作为分子伴侣,是在细菌到哺乳动物中广泛存在的一类高度保守的蛋白质,参与蛋白质的折叠,组装以及跨膜转运,并且能够防止蛋白质的变性、凝聚以及促进变性蛋白的分解代谢。热休克蛋白110(Heat shock proteins 110,hsp110)作为Hs... 详细信息

热休克蛋白作为分子伴侣,是在细菌到哺乳动物中广泛存在的一类高度保守的蛋白质,参与蛋白质的折叠,组装以及跨膜转运,并且能够防止蛋白质的变性、凝聚以及促进变性蛋白的分解代谢。热休克蛋白110(Heat shock proteins 110,hsp110)作为hsp70(Heat shock proteins 70,hsp70)的同源蛋白,是一类在真核生物中丰富表达的蛋白质,能在哺乳动物组织尤其是哺乳动物大脑中高度表达。作为hsp70蛋白功能所必需的核苷酸交换因子(Nucleotide Exchange Factor,NEFs),hsp110在防止变性蛋白凝聚方面显示出了较hsp70更高的活性,然而其并不具备类似hsp70的促进蛋白质折叠的活性,因此hsp70被称为折叠酶(foldase),而hsp110被称为持家酶(holdase)。hsp110在酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)中有 Sse1(Yeast Stress Seventy Protein1)和 Sse2(Yeast Stress Seventy Protein2)两种主要形式,其中 Sse1是酵母在正常生长条件下表达的主导蛋白,而在诸如热激等条件下,Sse1被进一步诱导表达的同时,Sse2也会被诱导表达。同时Sse1也具备加快hsp70核苷酸交换速度的作用。Sse1最先作为钙调蛋白结合蛋白从酿酒酵母中分离出来,其晶体结构已得到解析,因此Sse1常被用作研究hsp110的模型。为了研究Sse1底物结合结构域的主要功能位点,本实验室依据Sse1与hsp70的结构同源性,首先在野生型Sse1的主要功能区域(底物结合结构域,Substrate Binding Domain,SBD)进行了 8 个位点的突变:Sse1-loop12,Sse1-loop23,Sse1-loop34,Sse1-loop45,Sse1-loop56,Sse1-loop67,Sse1-loop78,Sse1-G466PG472P,通过 DNA 测序鉴定正确后,对其进行表达纯化。然后通过荧光偏振技术对突变型Sse1和野生型Sse1的底物结合能力进行了比较。进而通过酵母体内生长实验,从酵母生长表型上探究不同Sse1突变体对酵母表型的影响。最后通过蛋白质免疫印迹技术检测酵母中Sse1的表达情况,以探究这些突变对酵母表型的影响是否源自蛋白功能的丧失。实验表明,相较于野生型Sse1,Sse1-loop12和Sse1-loop78的底物亲和性无明显变化,且其表型也与野生型相一致,只有Sse1-loop45虽然显示出了更高的底物亲和性,却在表型上与野生型Sse1无差异,有待进一步探究。而其他Sse1突变的底物结合亲和力均提高了 2-3倍,且在表型上与野生型显示出一定的差异。蛋白质免疫印迹结果显示,Sse1及其不同突变在酵母体内均正常表达,说明不同突变在表型上的差异并非由蛋白质不能表达引起,而可能是突变后蛋白质失去了原有功能,也可能是突变蛋白不稳定,易降解导致功能失常。本实验为研究Sse1底物结合结构域位点的生物化学功能提供了初步的实验数据。

关键词： hsp110 纯化突变体体内生长测试

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