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HoxB13 mutations and binding partners in prostate development and cancer:Function,clinical significance, and future directions

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Genes & Diseases 2017年第2期4卷 75-87页

作者： Hannah Brechka Raj R.Bhanvadia Calvin VanOpstall Donald J.Vander Griend The Committee on Cancer Biology The University of ChicagoChicagoILUSA The Pritzker School of Medicine The University of ChicagoChicagoILUSA Department of Surgery Section of UrologyThe University of ChicagoChicagoILUSA

The recent and exciting discovery of germline HoxB13 mutations in familial prostate cancer has brought HOX signaling to the forefront of prostate cancer research.An enhanced understanding of HOX signaling,and the co-factors regulating HOX protein specificity and transcriptional regulation,has the high potential to elucidate novel approaches to prevent,diagnose,stage,and treat prostate cancer.Toward our understanding of HOX biology in prostate development and prostate cancer,basic research in developmental model systems as well as other tumor sites provides a mechanistic framework to inform future studies in prostate biology.Here we describe our current understanding of HOX signaling in genitourinary development and cancer,current clinical data of HoxB13 mutations in multiple cancers including prostate cancer,and the role of HOX protein co-factors in development and cancer.These data highlight numerous gaps in our understanding of HOX function in the prostate,and present numerous potentially impactful mechanistic and clinical opportunities for future investigation.

关键词： Androgen receptor HoxB13 HoxB13(G84E) MEIS1 MEIS2 PBX Prostate TALE

HoxB13在胃腺癌中的表达及临床意义的初步探究

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HOXB13在胃腺癌中的表达及临床意义的初步探究

作者：史婉婷青岛大学

学位级别：硕士

目的:胃癌是全球癌症死亡的第三大最常见的原因。与胃腺癌相比,胃印戒细胞癌恶性程度较高,预后较差。为筛选胃癌的早期驱动基因,我们分析了恶性程度较高的印戒细胞癌和恶性程度相对较低的腺癌组织中共同差异表达的基因,并进一步探究该... 详细信息

目的:胃癌是全球癌症死亡的第三大最常见的原因。与胃腺癌相比,胃印戒细胞癌恶性程度较高,预后较差。为筛选胃癌的早期驱动基因,我们分析了恶性程度较高的印戒细胞癌和恶性程度相对较低的腺癌组织中共同差异表达的基因,并进一步探究该基因在胃腺癌组织中的表达、对胃腺癌细胞增殖、迁移与侵袭的影响并对预测免疫治疗反应的价值。方法:使用Agilent m RNA芯片分析胃印戒细胞癌和胃腺癌样本中基因表达谱差异并选择其中差异表达最明显的HoxB13基因进行下一步研究。使用GEPIA、Oncomine数据库分析HoxB13在胃腺癌中的表达情况,使用KM-plotter数据库分析HoxB13的表达情况与胃癌患者预后的关系,应用TCGA数据库分析HoxB13的表达与临床病理因素的相关性,同时对HoxB13相关基因进行富集分析。收集60例手术切除的胃腺癌及相应正常胃组织的标本,应用q PCR(Quantitative real-time PCR)、免疫蛋白印迹(Western blot)技术检测样本中的HoxB13 m RNA及蛋白表达。构建HoxB13敲减的胃腺癌细胞系,使用CCK8法检测HoxB13表达对于AGS、MKN45胃腺癌细胞系增殖的影响、Transwell小室检测各组细胞的迁移能力、Transwell小室联合基底胶(matrigel)检测各组细胞的侵袭能力。免疫微环境相关性分析则使用TISIDB数据库进行了HoxB13与胃癌分子分型和免疫分型相关性分析,并结合TCGA数据库对HoxB13和免疫细胞亚群浸润、免疫激动蛋白、免疫调节蛋白、趋化因子及其受体、免疫治疗靶点的相关性进行分析。使用TIDE评分预测HoxB13表达水平与免疫治疗应答情况的关系。结果:1.比较胃腺癌与相应的癌旁组织、胃印戒细胞癌与相应的癌旁组织的m RNA检测结果并取交集,从中筛选出9个表达共同上调最明显的基因。其中,HoxB13在胃腺癌中的差异更明显,与癌旁组织相比,胃腺癌中HoxB13的表达量增加了28.9倍(PHoxB13在胃癌组织中的表达显著高于癌旁组织。通过TCGA数据库我们发现胃腺癌组织中HoxB13蛋白表达水平与患者年龄、组织学分级相关,差异有统计学意义(均PHoxB13主要参与的生物学过程集中在影响组织器官分化发育和细胞命运的决定。3.q PCR结果显示HoxB13 m RNA在胃腺癌组织样本中的表达高于对应的癌旁组织,差异有统计学意义(PHoxB13蛋白表达,发现其在胃腺癌组织中表达显著高于对应的癌旁组织,差异有统计学意义(PHoxB13的相对m RNA和蛋白表达,结果提示胃癌细胞系(AGS、MKN45)中HoxB13的相对m RNA和蛋白表达显著高于正常胃黏膜组织细胞系(GES-1)(PHoxB13 AGS、sh-HoxB13 MKN45组细胞增殖能力明显低于sh-Ctrl AGS、sh-Ctrl MKN45组,差异有统计学意义(PHoxB13 AGS、sh-HoxB13 MKN45组迁移、侵袭的细胞数较相应的对照组明显减少,差异有统计学意义(PHoxB13在胃腺癌中与免疫抑制性的免疫细胞亚群浸润负相关,与免疫激动蛋白、免疫调节蛋白、趋化因子及其受体、免疫治疗靶点具有相关性。7.HoxB13高表达时TIDE评分较低,差异有统计学意义(PHoxB13高表达的胃腺癌患者的无疾病生存期、总体生存期较HoxB13低表达者显著延长,差异有统计学意义(PHoxB13在恶性程度较高和恶性程度较低的肿瘤组织相比其对应的正常组织中均有明显升高,考虑其可能是胃癌潜在的驱动基因。我们发现HoxB13在胃腺癌组织和胃癌细胞系均明显高表达,体外实验发现HoxB13促进胃腺癌细胞增殖、迁移和侵袭,可能是胃癌发生过程中的始动因素。这与临床生存数据不完全一致,考虑HoxB13除了在肿瘤内在机制发挥作用,同时其主要作用来源于肿瘤细胞外免疫微环境的重编程。HoxB13高表达提示免疫抑制性细胞的反应减弱,且其高表达预测免疫治疗的应答较好。

关键词：胃恶性肿瘤差异表达基因 HoxB13 肿瘤免疫微环境免疫治疗应答

HoxB13在前列腺癌中的作用及机制研究进展

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肿瘤防治研究 2017年第8期44卷 558-561页

作者：巩师毅贺慧颖北京大学第三医院北京100083 北京大学医学部病理系北京大学第三医院病理科北京100083

HoxB13作为同源盒基因的成员之一,常表达于前列腺组织中,对前列腺组织的生长发育有调控作用。许多研究发现欧美前列腺癌患者携带HoxB13的G48E突变的比例高于正常人群,而国人前列腺癌患者中携带一种新的G135E突变。前列腺癌组织中HoxB13... 详细信息

HoxB13作为同源盒基因的成员之一,常表达于前列腺组织中,对前列腺组织的生长发育有调控作用。许多研究发现欧美前列腺癌患者携带HoxB13的G48E突变的比例高于正常人群,而国人前列腺癌患者中携带一种新的G135E突变。前列腺癌组织中HoxB13广泛表达,而HoxB13的高表达提示预后不良。本文就HoxB13在前列腺癌发生发展过程中的作用及其机制进行综述。

关键词： HoxB13 前列腺癌肿瘤发生肿瘤转移

HoxB13在乳腺癌AR阳性患者中的表达意义

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HOXB13在乳腺癌AR阳性患者中的表达意义

作者：张恒安徽医科大学

学位级别：硕士

背景和目的:乳腺癌是是影响女性生命健康的主要问题,一直备受关注临床及科研工作者的广泛关注。乳腺癌是一种多因素疾病,包括遗传因素、激素因素和环境因素等。随着时代的发展,乳腺癌的发病率和死亡人数不断上升,乳腺癌的病因、治疗和... 详细信息

背景和目的:乳腺癌是是影响女性生命健康的主要问题,一直备受关注临床及科研工作者的广泛关注。乳腺癌是一种多因素疾病,包括遗传因素、激素因素和环境因素等。随着时代的发展,乳腺癌的发病率和死亡人数不断上升,乳腺癌的病因、治疗和机制已成为人们热切关注的健康问题。乳腺癌已经跃居成为女性恶性肿瘤发病率之首,且是女性恶性肿瘤死亡的主要病因,近期报道中发现,乳腺癌以2%的增速影响着广大女性的生命安全和健康。同源盒异型基因越来越受到科研人员的关注,其含有183个核苷酸序列,并且核苷酸序列完全一致,共同参与生物发育,是生物发育调节基因的一种,同源异型盒基因编码的氨基酸的区域,共有61个氨基酸序列,该区域即为同源结构域（homeodain,HD）,该基因的产物可用于调控生物正常的生长发育。而HoxB13在乳腺恶性细胞系中存在表达,并且与肿瘤细胞系的侵袭、迁移相关。为此我们探讨HoxB13在乳腺组织中的表达情况,并分析其与乳腺癌相关分型的关系,并探讨其在乳腺癌的表达意义。在实验中发现其与AR阳性乳腺癌的相关性较显著,为此进一步探讨HoxB13在乳腺癌AR阳性患者中的表达意义。方法纳入2013年7月至2015年7月我院收治的乳腺癌AR阳性患者200例。通过免疫组化检测HoxB13在乳腺癌AR阳性患者中的表达,将200例乳腺癌AR阳性患者分为HoxB13阳性组与HoxB13阴性组;x2检验分析HoxB13阳性组与HoxB13阴性组在年龄、月经状态、淋巴结状态、初潮年龄、BMI、是否有恶性肿瘤家族史、组织学分级、TNM分期、分子分型、肿瘤直径中的差异;通过Kaplan-Meier生存分析及Log-rank分析HoxB13阳性组与HoxB13阴性组在无病生存率和总生存率中的差异。结果200例AR阳性的乳腺癌患者中HoxB13也阳性的患者有133例,阳性率为66.5%。组织学Ⅲ级患者的HoxB13阳性率高于组织学Ⅱ级患者（P＜0.05）,组织学Ⅱ级患者的HoxB13阳性率高于组织学Ⅰ级患者（P＜0.05）;肿瘤直径小于2cm的乳腺癌患者的HoxB13阳性率小于肿瘤直径大于2cm的乳腺癌患者（P＜0.05）;TNMⅢ期患者的HoxB13阳性率高于TNMⅡ期患者（P＜0.05）,TNMⅡ期患者的HoxB13阳性率高于TNMⅠ期患者（P＜0.05）;此外,HoxB13阳性表达在不同的乳腺癌分子分型的差异具有统计学意义（P＜0.05）。HoxB13阳性组的无病生存率和总生存率分别为73.07%和77.64%,HoxB13阴性组的无病生存率和总生存率分别为82.70%和86.34%。HoxB13阳性组的无病生存率与HoxB13阴性组的无病生存率比较差异具有统计学意义（χ2=10.17,P=0.0014）。HoxB13阳性组的总生存率与HoxB13阴性组的总生存率比较差异具有统计学意义（χ2=5.62,P=0.0177）。结论HoxB13在AR阳性乳腺癌中表达较高,且HoxB13的表达状态对患者的预后有影响。

关键词： HoxB13 乳腺癌 AR 表达意义

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作者：仝欢上海交通大学

学位级别：硕士

目的:分析子宫内膜癌组织中肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和雌激素受体alpha(ERα)的表达情况及两者相关性。并探索肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)抑制子宫内膜癌细胞株中ERα表达的调控作用及其具体机制以及与预后之间的关系。内容:检测80例正常子... 详细信息

目的:分析子宫内膜癌组织中肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和雌激素受体alpha(ERα)的表达情况及两者相关性。并探索肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)抑制子宫内膜癌细胞株中ERα表达的调控作用及其具体机制以及与预后之间的关系。内容:检测80例正常子宫内膜组织和80例子宫内膜癌组织中CD163和ERα蛋白的表达。建立肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和子宫内膜癌细胞系的共培养模型。分别使用HoxB13 shRNA及阴性对照(shNC)对HEC-1A和Ishikawa细胞进行稳定转染,检测HoxB13和ERαmRNA和蛋白的表达。共培养后,检测巨噬细胞表面标记CD68和CD163,并验证共培养后子宫内膜癌细胞迁移、侵袭能力的变化。筛选肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)条件培养基中浓度变化显著的因子,检测HoxB13与ERα启动子的结合位点。收集子宫内膜癌患者肿瘤标本,检测子宫内膜癌组织连续切片中CXCL8、HoxB13、ERα和EMT相关蛋白水平。搜索TGCA子宫内膜癌数据库,分析CXCL8、HoxB13与ESR1的相关性,并绘制相应生存曲线。方法:应用免疫组织化学方法检测组织中CD163、CXCL8、HoxB13和ERα蛋白的表达。用共培养小室建立肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和子宫内膜癌细胞系的共培养模型。分别应用qRT-PCR技术和Western blot技术检测mRNA和蛋白的表达。应用细胞免疫荧光技术检测巨噬细胞表面标记CD68和CD163,用Transwell小室进行侵袭实验。应用蛋白质芯片技术筛选肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)条件培养基中浓度变化显著的因子。应用ChIP-qPCR和琼脂糖凝胶电泳技术检测HoxB13与ERα启动子的结合位点。结果:TAMs的表达与肿瘤级别和肌层浸润情况呈正相关(pHoxB13,且HoxB13可以与细胞核内ESR1基因的启动子结合,抑制ESR1基因转录,降低ERα蛋白表达,促进肿瘤的侵袭。结论:肿瘤相关巨噬细胞分泌的CXCL8通过上调HoxB13抑制雌激素受体alpha并促进了子宫内膜癌进展。

关键词：肿瘤相关巨噬细胞(TAMs) 雌激素受体alpha(ERα) CXCL8 子宫内膜癌 HoxB13 侵袭

HoxB13在乳腺癌AR阳性患者中的表达意义

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标记免疫分析与临床 2020年第6期27卷 953-956,961页

作者：张恒马小鹏潘婷婷李想邓福生安徽医科大学附属省立医院甲状腺乳腺外科安徽合肥230036

目的探讨HoxB13在乳腺癌雄激素受体(AR)阳性患者中的表达意义。方法纳入2013年7月至2014年7月我院收治的乳腺癌AR阳性患者200例。通过免疫组化检测HoxB13在乳腺癌AR阳性患者中的表达,将200例乳腺癌AR阳性患者分为HoxB13阳性组与HoxB13... 详细信息

目的探讨HoxB13在乳腺癌雄激素受体(AR)阳性患者中的表达意义。方法纳入2013年7月至2014年7月我院收治的乳腺癌AR阳性患者200例。通过免疫组化检测HoxB13在乳腺癌AR阳性患者中的表达,将200例乳腺癌AR阳性患者分为HoxB13阳性组与HoxB13阴性组;χ^2检验分析HoxB13阳性组与HoxB13阴性组在年龄、月经状态、淋巴结状态、初潮年龄、BMI、是否有恶性肿瘤家族史、组织学分级、TNM分期、分子分型、肿瘤直径中的差异;通过Kaplan-Meier生存分析及Log-rank分析HoxB13阳性组与HoxB13阴性组在无病生存率和总生存率中的差异。结果200例AR阳性的乳腺癌患者中HoxB13阳性的患者有133例,阳性率为66.5%。组织学Ⅲ级患者的HoxB13阳性率高于组织学Ⅱ级患者(PHoxB13阳性率高于组织学Ⅰ级患者(PHoxB13阳性率小于肿瘤直径大于2 cm的乳腺癌患者(PHoxB13阳性率高于TNMⅡ期患者(PHoxB13阳性率高于TNMⅠ期患者(PHoxB13阳性表达在不同的乳腺癌分子分型(Luminal A型、Luminal B型、HER-2过表达型、三阴型)的差异具有统计学意义(PHoxB13阳性组的无病生存率和总生存率分别为73.07%和77.64%,HoxB13阴性组的无病生存率和总生存率分别为82.70%和86.34%。HoxB13阳性组的无病生存率与HoxB13阴性组的无病生存率比较差异具有统计学意义(χ^2=10.17,P=0.0014)。HoxB13阳性组的总生存率与HoxB13阴性组的总生存率比较差异具有统计学意义(χ^2=5.62,P=0.0177)。结论HoxB13在AR阳性乳腺癌中表达较高,且HoxB13的表达状态对患者的预后有影响。

关键词： HoxB13 乳腺癌 AR 表达意义

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HoxB13基因转录调控的分子机制研究

HOXB13基因转录调控的分子机制研究

作者：张国翠东北师范大学

学位级别：硕士

HoxB13基因是经典的homeotic gene clusters（HOXs）家族的一个成员,研究发现它表达于AR阳性的前列腺细胞中,而在AR阴性的前列腺癌细胞中是不表达的,其具体的机制未见报道。转录因子YY1（Yin-Yang1）是Polycomb家族蛋白之一,具有DNA结... 详细信息

HoxB13基因是经典的homeotic gene clusters（HOXs）家族的一个成员,研究发现它表达于AR阳性的前列腺细胞中,而在AR阴性的前列腺癌细胞中是不表达的,其具体的机制未见报道。转录因子YY1（Yin-Yang1）是Polycomb家族蛋白之一,具有DNA结合活性。它既可作为一个阻遏因子,又可作为一个转录激活因子发挥作用。研究发现YY1能够调控多种基因的转录,具有及其广泛的生物学功能。本文中,我们通过荧光素酶报告基因分析发现,外源表达YY1能抑制HoxB13启动子荧光素酶报告基因的活性。RT-PCR和western blot结果表明,转录因子YY1下调了细胞内源HoxB13基因mRNA和蛋白表达水平。ChIP实验发现,YY1能够直接结合到HoxB13启动子处来发挥作用。截短突变和点突变实验发现,HoxB13启动子区的-745位和-384位YY1结合位点在HoxB13转录调控中发挥重要作用,这两个位点所处的位置与我们的ChIP结果是一致的。并且我们的MTT细胞增殖实验结果也表明YY1在HoxB13抑制AR阴性的前列腺癌生长的过程起着重要的作用。总之,转录因子YY1通过结合到HoxB13启动子上抑制HoxB13的表达,从而影响细胞的增殖。我们的研究工作将有助于更好的阐述HoxB13基因转录调控的机制,并为通过改变HoxB13基因表达治疗前列腺癌提供重要的理论基础。

关键词： HoxB13 YY1 转录调控前列腺癌细胞增殖

北京黑猪hoxb簇基因多态性与脊椎数及胴体性状的关联分析

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畜牧兽医学报 2023年第1期54卷 113-121页

作者：牛乃琪苏艳芳杨曼侯欣华王立刚张龙超中国农业科学院北京畜牧兽医研究所北京100193

旨在对北京黑猪hoxb簇9个基因(hoxb1-7、9和13)的多态性与脊椎数和胴体性状(胴体长、胴体直长、胴体斜长及胴体重)进行关联分析。本研究提取251头220日龄的健康北京黑猪耳组织DNA,对hoxb簇的9个基因通过引物设计、聚合酶链式反应(PCR)... 详细信息

旨在对北京黑猪hoxb簇9个基因(hoxb1-7、9和13)的多态性与脊椎数和胴体性状(胴体长、胴体直长、胴体斜长及胴体重)进行关联分析。本研究提取251头220日龄的健康北京黑猪耳组织DNA,对hoxb簇的9个基因通过引物设计、聚合酶链式反应(PCR)技术、Sanger测序技术等对SNPs进行基因分型,并计算变异位点基因型频率以及等位基因频率分布,并与脊椎数和胴体性状进行关联分析。结果,本试验共筛选到4个基因共12个非编码区的(UTR)SNPs,包括hoxb2基因的1个5′UTR突变、hoxb5基因的2个3′UTR突变、hoxb9基因的2个3′UTR突变以及HoxB13基因的7个3′UTR突变。将12个SNPs分别与脊椎数和胴体性状使用Duncan′s多重检验统计分析发现,hoxb2基因的1个5′UTR突变(c.40 C>T)、hoxb5基因的2个3′UTR突变(c.1766 A>G、c.1767 A>G)均与性状关联不显著(P>0.05);而hoxb9基因中的1个3′UTR突变(c.2743 C>T)与胴体性状关联显著(PHoxB13基因中的2个3′UTR突变(c.1863 G>A、c.1440 A>C)与脊椎数关联显著(Phoxb簇基因中仅hoxb9基因中1个3′UTR突变c.2743 C>T与胴体性状关联显著(PHoxB13基因2个3′UTR突变c.1863 G>A、c.1440 A>C均与脊椎数性状关联显著(P<0.05),这3个位点可作为北京黑猪脊椎数及胴体性状变异的候选基因功能位点。

关键词：北京黑猪 hoxb9 HoxB13 脊椎数胴体性状

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前列腺多形性巨细胞腺癌一例报告及文献复习

诊断学理论与实践 2019年第2期18卷 160-164页

作者：何燕燕冯砅锦蔚青同济大学附属上海市第十人民医院病理科上海200072

目的:探讨前列腺多形性巨细胞腺癌(pleomorphic giant cell adenocarcinom, PGCA)患者的临床病理特征、诊断及鉴别诊断方法和临床预后。方法:收集1例前列腺PGCA患者的临床病理资料、免疫组织化学(免疫组化)表达结果及临床随访情况,并结... 详细信息

目的:探讨前列腺多形性巨细胞腺癌(pleomorphic giant cell adenocarcinom, PGCA)患者的临床病理特征、诊断及鉴别诊断方法和临床预后。方法:收集1例前列腺PGCA患者的临床病理资料、免疫组织化学(免疫组化)表达结果及临床随访情况,并结合相关文献进行探讨。结果:该例前列腺PGCA组织中除典型的高级别前列腺腺泡腺癌成分之外,还有5%的PGCA区域,该区域细胞怪异、巨大,形态多样,可见多核细胞,病理性核分裂相易见。免疫组织化学(免疫组化)检测显示,PGCA肿瘤细胞表达P504S、AE1/AE3、CAM5.2,部分表达前列腺特异抗原(prostate specific antigen,PSA)(60%),不表达前列腺特异性膜抗原(prostate specific membrane antigen,PSMA)、ETS(E-twenty six)相关基因转录因子蛋白及雄激素抗体(androgen receptor,AR)。患者对于术前常规的雄激素阻断治疗反应差,临床分期为PT4N0M0,呈高度侵袭性。结论:前列腺PGCA是一种新进认识的少见肿瘤,组织形态学上以多形性为特征,免疫组化检测结果显示其有不同程度的前列腺特异性抗原丢失,提示肿瘤异质性极大,内分泌治疗效果不佳,有别于常规的前列腺腺癌,诊断及鉴别诊断有一定难度,临床上呈高度侵袭性。因此,识别这一特殊亚型对临床后续治疗及预后判断至关重要。

关键词：前列腺腺癌多形性巨细胞腺癌免疫组织化学 HoxB13