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紫草素通过下调hpv e6/e7蛋白表达抑制宫颈癌Caski细胞增殖

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基因组学与应用生物学 2020年第4期39卷 1819-1823页

作者：闫懋莎杨燕芬龚菊杨素伟贵州盘江投资控股集团有限公司总医院六盘水553536

宫颈癌是发展中国家癌症死亡的主要癌症之一,也是最常见的女性生殖系统肿瘤,它与病毒相关且其主要是由人乳头瘤病毒(human papillomavirus,hpv)感染引起的癌症。紫草素在控制细胞凋亡、坏死性凋亡和免疫原性细胞死亡中的重要作用而被证... 详细信息

宫颈癌是发展中国家癌症死亡的主要癌症之一,也是最常见的女性生殖系统肿瘤,它与病毒相关且其主要是由人乳头瘤病毒(human papillomavirus,hpv)感染引起的癌症。紫草素在控制细胞凋亡、坏死性凋亡和免疫原性细胞死亡中的重要作用而被证明具有抗肿瘤活性,且与肿瘤细胞生长和转移密切相关,但是缺乏相应的机理和机制研究。因此本实验就通过用不同浓度紫草素处理宫颈癌细胞来研究紫草素的作用机理。结果表明,紫草素能够通过下调hpv e6/e7蛋白的表达,从而提高抑癌因子P53的活性,以促进宫颈癌细胞凋亡的发生。且与前人的研究相同的是,hpv e6/e7蛋白低表达不利于宫颈癌细胞的增殖和迁移。因此,这些结果充分证实了紫草素能有效地抑制宫颈癌细胞增殖和迁移,以及促进癌细胞凋亡的作用。本实验的研究结果探索了紫草素抑制肿瘤的机制,并为宫颈癌治疗的新方法提供了新的思路以及为后续机制的研究提供了参考和理论依据。

关键词：宫颈癌 hpv e6 hpv e7 紫草素 P53

宫颈鳞癌中hpv e6与p53和PinX1表达水平及端粒酶活性关系的研究

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宫颈鳞癌中HPV E6与p53和PinX1表达水平及端粒酶活性关系的研究

作者：王婉第三军医大学

学位级别：硕士

研究背景及目的：宫颈癌是威胁女性生殖健康的恶性肿瘤,其发病率在女性恶性肿瘤中居第三位,近年来年轻患者的宫颈癌发病率呈上升趋势。由于其确切的发病机制目前仍然不清,因此给临床防治带来极大的困难。持续的高危型人乳头瘤病毒(high-... 详细信息

研究背景及目的：宫颈癌是威胁女性生殖健康的恶性肿瘤,其发病率在女性恶性肿瘤中居第三位,近年来年轻患者的宫颈癌发病率呈上升趋势。由于其确切的发病机制目前仍然不清,因此给临床防治带来极大的困难。持续的高危型人乳头瘤病毒(high-risk human papillomaviruses, HR-hpv)的感染,是导致宫颈癌发生的重要诱因。99%宫颈癌的患者合并了hpv感染。hpv可能通过某些机制启动癌基因的激活进而使正常细胞发生转化。研究发现,在宫颈癌中hpv主要通过原癌蛋白e6来促进端粒酶活性。hpv e6能破坏细胞正常的调节,包括急性损伤调节以及起始基因的稳定,维持肿瘤的恶性表达。近来研究发现,端粒是保护染色体末端的重要组成部分,端粒酶活性异常升高与肿瘤的发生发展密切相关,端粒酶过度激活会错误修复严重缩短的端粒,使得细胞无法进入正常死亡,反而向癌细胞转化。野生型p53是重要的信号调节因子、抑癌基因。约一半的人类恶性肿瘤中p53基因发生了突变,突变型p53使损伤的DNA细胞进行恶性复制,p53突变成了癌基因。然而,在宫颈癌的相关研究中,p53主要以失活为主,很少发生突变,因此p53的失活对宫颈癌发生发展起着重要作用。另外,端粒酶的强效抑制因子PinX1是一种重要的抑癌基因,在正常的组织中几乎都表达,在大部分的肿瘤中都可以发现PinX1的缺失。PinX1不仅强有力地抑制了端粒酶的活性,而且在端粒酶长度的维持上也起着重要的作用。新近研究发现,宫颈癌细胞系中PinX1是p53的新的靶基因,存在“p53-PinX1"通路,该通路可以被hpve6沉默,然而宫颈癌在体组织中并未得到相关验证。本研究选取宫颈鳞癌、宫颈鳞癌癌旁组织、正常宫颈组织三组对照研究。探讨在体组织中hpv e6,p53, PinX1的表达变化,以及端粒酶活性、端粒长度变化情况。通过相关性分析,了解它们在体水平的内在联系,为"p53-PinX1"通路提供佐证,从而为宫颈癌的发病机制及临床诊治提供新思路和新靶点。主要研究内容：第一部分宫颈鳞癌组织中hpv e6,p53及PinX1的表达1.检测在体水平hpv e6,p53,PinX1分子的mRNA在宫颈鳞癌、癌旁组织、正常宫颈组织的表达水平;2.检测宫颈癌组织、癌旁组织、正常宫颈组织中hpv e6.p53及PinX1蛋白的表达水平;3.通过免疫组化再次检测hpv e6,p53,PinX1在三种组织中的表达及分布情况。第二部分宫颈鳞癌组织中端粒酶活性及端粒长度的变化1.检测宫颈癌组织中端粒酶活性及端粒长度;2.检测hpv e6,p53,PinX1,端粒酶活性及端粒长度的相关性。主要研究方法：1.由深圳华大基因提供hpv基因测序检测,筛选hpv感染宫颈鳞癌及无hpv感染的正常宫颈,收集2013年3月-2014年2月第三军医大学大坪医院妇产科确诊临床分期I B1-Ⅱ A2未行放化疗宫颈鳞癌患者17例;正常宫颈组织10例。***和Western blot检测相关分子在mRNA和蛋白的表达水平;3.免疫组化检测hpv e6,p53,PinX1在宫颈鳞癌、癌旁组织、正常宫颈组织中的表达及分布情况;4.端粒酶活性(TRAP法)测定宫颈鳞癌、癌旁组织、正常宫颈组织中端粒酶活性的变化,并进行定量分析;5.利用基因组DNA作为模版,采用PCR方法检测设计特异的端粒区域引物检测不同组织中端粒的长度;***相关性分析hpv e6,p53,PinX1,端粒酶活性,端粒长度在宫颈鳞癌中的关系。主要研究结果：1.在mRNA水平：宫颈鳞癌中hpv e6表达显著高于癌旁组织(Phpv e6几乎不表达,故hpv e6无正常对照组;在宫颈鳞癌组织中p53及PinX1的表达显著低于癌旁组织及正常宫颈组织(Pestern blot通过半定量分析,在宫颈癌中hpv e6的蛋白表达显著高于癌旁组织(Phpv e6在宫颈癌中较癌旁组织hpv e6表达显著增高,正常宫颈组织几乎无hpv e6表达,p53、PinX1在宫颈癌组织中表达显著低于癌旁及正常宫颈组织;4.与癌旁组织及正常宫颈组织相比宫颈鳞癌中端粒酶活性显著增强(Pearman相关性分析结果显示：在宫颈癌中hpv e6表达与p53、PinX1呈负相关关系(P<0.05),与端粒酶活性表达呈正相关关系(P<0.01),p53表达与PinX1表达呈正相

关键词：宫颈鳞癌 hpv e6 p53 PinX1 端粒

Fas p53 hpv e2 hpv e6及hpv e7蛋白在不同宫颈病变组织中的表达及意义

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中国妇幼保健 2021年第19期36卷 4564-4567页

作者：孔艳刘敬程凤凤金作伟山东省立第三医院妇科山东济南250031 山东省立第三医院病理科山东济南250031

目的研究细胞凋亡信号受体(Fas)、肿瘤抑制基因(p53)、人乳头瘤病毒(hpv)e2、hpv e6及hpv e7蛋白在不同宫颈病变组织中的表达及意义。方法由该院病理科提供石蜡标本,包括24例正常宫颈组织,34例宫颈上皮内瘤变(CIN),62例原发性浸润性宫... 详细信息

目的研究细胞凋亡信号受体(Fas)、肿瘤抑制基因(p53)、人乳头瘤病毒(hpv)e2、hpv e6及hpv e7蛋白在不同宫颈病变组织中的表达及意义。方法由该院病理科提供石蜡标本,包括24例正常宫颈组织,34例宫颈上皮内瘤变(CIN),62例原发性浸润性宫颈鳞癌(ICC)。宫颈上皮内瘤变中7例CINⅠ,13例CINⅡ,14例CINⅢ;按照组织分化程度将ICC分为低分化32例,中分化19例,高分化11例;按照FIGO分期将ICC分为Ⅰ期22例、Ⅱ期40例。分析在不同宫颈病变组织、不同宫颈组织分化程度、不同宫颈临床分期中Fas、p53、hpv e2、hpv e6、hpv e7阳性表达。结果在正常宫颈、CINⅠ~Ⅱ、CINⅢ及ICC组中Fas、p53表达呈下降趋势(Phpv e2的表达呈上升趋势(Phpv e2表达较CINⅠ~Ⅱ组表达下降(Phpv e6、hpv e7表达呈上升趋势(Phpv e2、hpv e6及hpv e7阳性表达率比较,差异均无统计学意义(均P>0.05)。在宫颈癌Ⅰ期、Ⅱ期中的Fas、p53、hpv e2、hpv e6及hpv e7蛋白阳性表达率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论在高度宫颈病变中通过e2/e7比值进行诊断或预测更为准确。

关键词：细胞凋亡信号受体肿瘤抑制基因人乳头瘤病毒e2 hpv e6 hpv e7 宫颈病变

hpv16 e6通过提高苹果酸酶表达干扰宫颈癌细胞代谢

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HPV16 E6通过提高苹果酸酶表达干扰宫颈癌细胞代谢

作者：王丽莹中国医科大学

学位级别：硕士

实验目的:细胞周期阻滞即能防止机体的癌变同时也是机体老化的基础,苹果酸酶(Me)是调控细胞代谢及细胞周期的重要限速酶。hpv的持续感染、尤其是高危型hpv,是宫颈癌发生的驱动因素。无论是在宫颈癌前病变、亦或是宫颈癌组织中,hpv16都... 详细信息

实验目的:细胞周期阻滞即能防止机体的癌变同时也是机体老化的基础,苹果酸酶(Me)是调控细胞代谢及细胞周期的重要限速酶。hpv的持续感染、尤其是高危型hpv,是宫颈癌发生的驱动因素。无论是在宫颈癌前病变、亦或是宫颈癌组织中,hpv16都是最常见、最危险的类型。其中e6、e7是引起宿主细胞永生化转变的主要因素,尤其是e6在癌变的过程中危害更大。现有研究发现,hpv e6可对多种细胞因子产生影响,并通过促进细胞周期进程、细胞凋亡抑制、细胞免疫逃逸和DNA损伤等,最终导致细胞异常增殖、恶变成癌。在此我们针对hpv16 e6是否与Me之间潜在相互作用关系进行研究,并探讨其可能存在的生物学意义。实验方法:我们应用免疫组化方法检测宫颈癌及宫旁正常组织中苹果酸酶2(Me2)的表达,用sh RNA敲减宫颈癌细胞系Ca Ski的hpv e6基因的表达,应用荧光定量PCR技术及Western Blot方法检测hpv e6对宫颈癌细胞系中的Me2的表达及含量的影响,以及测定其对Me2的功能的影响。通过慢病毒介导si RNA,干扰敲减宫颈癌细胞Ca Ski及C33A细胞系中Me2的表达,进行流式细胞周期分析对细胞周期的影响;通过集落形成分析及裸鼠成瘤实验,分析Me2是否对宫颈癌细胞成瘤能力产生干扰。实验结果:宫颈癌组织中的Me2的含量明显增高,在Ca Ski宫颈癌细胞系中,hpv16 e6与Me2的表达正相关;通过降低宫颈癌细胞Me2的表达,可以对细胞周期进行阻滞,进而抑制细胞的增殖;同时,在敲低Me2表达后,宫颈癌细胞的集落形成减少,裸鼠移植瘤的体积明显减少,尤其在hpv阳性的细胞中。结论:hpv e6通过提高Me2的表达促细胞周期阻滞;降低Me2的表达联合hpv e6靶向治疗可成为有意义的尝试。

关键词：苹果酸酶 hpv e6 宫颈癌细胞周期阻滞

用作宫颈癌免疫治疗的编码16型和18型hpv e6和e7蛋白的重组痘苗病毒

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国际生物制品学杂志 1997年第2期20卷 92-92页

作者：史百芬

本文报道了表达16和18型人乳头状瘤病毒(hpv)e6和e7蛋白的活重组痘苗病毒(TA-hpv)的首次临床试验结果.作者从58例晚期宫颈癌患者中选出8

关键词： hpv e6 重组痘苗病毒宫颈癌 e7 蛋白

喉癌组织中p53蛋白和hpv e6蛋白复合物的观察

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临床耳鼻咽喉头颈外科杂志 1998年第2期12卷 84-84页

作者：邹静尚耀东毕爱芳赵国庆高兰瑛白求恩国际和平医院耳鼻咽喉科!石家庄050082

Apoptosis of HeLa Cells Induced by Cisplatin and Its Mechanism

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Journal of Huazhong University of Science and Technology(Medical Sciences) 2008年第2期28卷 197-199页

作者：柳友清邢辉韩晓兵石小燕梁缝奇陈刚卢运萍马丁 Department of Obstetrics and Gynecology Tongji HospitalTongji Medical CollegeHuazhong University of Science and Technology Wuhan 430030China

To study the apoptosis induced by cisplatin in cervical cancer cell line HeLa and its mechanism, cell growth inhibition of cisplatin on HeLa cells was analyzed by MTT assay. Cell apoptosis was examined by cytometry and Hoechst33258 staining after treatment with cisplatin. The effects of cisplatin on transcription of e6 were analyzed by RT-PCR. The protein expressions of e6, p53, p21, Bax and Bcl-2 were studied by Western blotting. Cisplatin inhibited proliferation in a time- and dose-dependant manner. Cytometically, sub-G1 peak showed higher apoptosis rates in the experimental group than those in the control. Hoechst33258staining exhibited apoptosis induced by cisplatin. RT-PCR revealed that cisplatin decreased transcription of e6. Western blotting showed that cisplatin decreased protein expression of e6 and increased protein expression of p53, p21and Bax. It had no effect on protein expression of Bcl-2. It is concluded that cisplatin can induce apoptosis in HeLa cells by suppressing hpv e6 and thereby restoring the function of p53.

关键词： cell apoptosis cisplatin flow cytometry hpv e6 Bax Bcl-2 cervix cancer

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hpv早期蛋白介导病毒免疫逃避的机制

华中科技大学学报（医学版） 2023年第3期52卷 419-424页

作者：邓淞袁萍孙军华中科技大学同济医学院第二临床学院武汉430030 华中科技大学同济医学院基础医学院生物化学与分子生物学系武汉430030

人乳头瘤病毒(hpv)是引起宫颈上皮内瘤变和宫颈癌的重要原因之一,对机体影响较大的主要是高危型hpv16和18。当hpv感染机体后,为躲避体内各种先天和获得性免疫反应,病毒在感染的不同阶段分别进化出了许多免疫逃避的策略。其中hpv早期蛋... 详细信息

人乳头瘤病毒(hpv)是引起宫颈上皮内瘤变和宫颈癌的重要原因之一,对机体影响较大的主要是高危型hpv16和18。当hpv感染机体后,为躲避体内各种先天和获得性免疫反应,病毒在感染的不同阶段分别进化出了许多免疫逃避的策略。其中hpv早期蛋白在调节宿主免疫反应方面起了非常重要的作用,病毒持续感染期间的免疫失调可能有助于免疫抑制,这是hpv相关癌症进展所必需的。该文就hpve5、e6和e7蛋白通过抑制免疫系统,使病毒能够逃避宿主各种免疫防御的机制进行综述。

关键词： hpv e5 hpv e6 hpv e7 免疫逃避宫颈癌

The Mechanism of Cisplatin-induced Apoptosis in HeLa Cells

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Chinese Journal of Clinical Oncology 2005年第6期2卷 866-869页

作者： Youqing Uu Hui Xing Xiaobing Han Xiaoyan Shi Fengqi Liang Gang Chen Ding Ma Department of Obstetrics and Gynecology Tongji Hospital Tongji MedicalCollege Huazhong University of Scienceand Technology Wuhan 430030 China.

OBJeCTIVe To study the mechanism of apoptosis induced by cisplatin in vitro in HeLa cells cervical cancer cell line. MeTHODS The inhibitory effect of cisplatin on HeLa cell growth was analyzed by the MTT assay. Cell apoptosis was measured with flow cytometry and Hoechst 33258 staining following cisplatin treatment. The effect of cisplatin on transcription of hpv e6 was analyzed by RT-PCR and protein expression of e6, P53, p21, Bax and Bcl-2 was studied by Western blots. ReSULTS Cisplatin inhibited cellular proliferation in a time and dose- dependant manner. The sub-G1 peak by flow cytometry showed a higher apoptotic rate in the experimental group compared to the controls and Hoechst 33258 staining indicated that apoptosis was induced by cisplatin. Results of RT-PCR demonstrated that cisplatin decreased tran- scription of e6. Western Blots showed that cisplatin decreased protein expression of e6 and increased protein expression of P53, p21 and Bax but had no effect on protein expression of Bcl-2. CONCLUSION Cisplatin induces apoptosis and death of HeLa cells through the suppression of hpv e6 and restoration of p53 function.

关键词： cell apoptosis cisplatin flow cytometry hpv e6 Bax Bd-2 cervix cancer.