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Inhibition of Gasdermin D-dependent pyroptosis attenuates the progression of silica-induced pulmonary inflammation and fibrosis

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Acta Pharmaceutica Sinica B 2022年第3期12卷 1213-1224页

作者： Meiyue Song Jiaxin Wang Youliang Sun Junling Pang Xiaona Li Yuan Liu Yitian Zhou Peiran Yang Tianhui Fan Ying Liu Zhaoguo Li Xianmei Qi Baicun Li Xinri Zhang Jing Wang Chen Wang State Key Laboratory of Medical Molecular Biology Department of PhysiologyInstitute of Basic Medical Sciences Chinese Academy of Medical SciencesSchool of Basic Medicine Peking Union Medical CollegeBeijing 100730China Tsinghua-Peking Center for Life Sciences Department of BiologyCollege of MedicineTsinghua UniversityBeijing 100084China School of Pharmaceutical Sciences Tsinghua UniversityBeijing 100084China department of Pulmonary and Critical Care Medicine Center of Respiratory MedicineChina-Japan Friendship HospitalBeijing 100029China National Clinical Research Center for Respiratory diseases Beijing 100029China Peking Union Medical College Chinese Academy of Medical SciencesBeijing 100730China Peking Union Medical College MD ProgramBeijing 100730China department of Respiratory the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical UniversityHarbin 150086China department of Pulmonary and Critical Care Medicine the First Hospital of Shanxi Medical UniversityTaiyuan 030001China

Silicosis is a leading cause of occupational disease-related morbidity and mortality worldwide,but the molecular basis underlying its development remains unclear.An accumulating body of evidence supports Gasdermin D(GSdMd)-mediated pyroptosis as a key component in the development of various pulmonary diseases.However,there is little experimental evidence connecting silicosis and GSdMd-driven pyroptosis.In this work,we investigated the role of GSdMd-mediated pyroptosis in silicosis.Single-cell RNA sequencing of healthy and silicosis human and murine lung tissues indicated that GSdMd-induced pyroptosis in macrophages was relevant to silicosis progression.Through microscopy we then observed morphological alterations of pyroptosis in macrophages treated with silica.Measurement of interleukin-1βrelease,lactic dehydrogenase activity,and real-time propidium iodide staining further revealed that silica induced pyroptosis of macrophages.Additionally,we verified that both canonical(caspase-1-mediated)and non-canonical(caspase-4/5/11-mediated)signaling pathways mediated silica-induced pyroptosis activation,in vivo and in vitro.Notably,Gsdmd knockout mice exhibited dramatically alleviated silicosis phenotypes,which highlighted the pivotal role of pyroptosis in this disease.Taken together,our results demonstrated that macrophages underwent GSdMd-dependent pyroptosis in silicosis and inhibition of this process could serve as a viable clinical strategy for mitigating silicosis.

关键词： Silicosis Gasdermin D Pyroptosis Macrophage Pulmonary fibrosis

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Gasdermin D-mediated pyroptosis in myocardial ischemia and reperfusion injury:Cumulative evidence for future cardioprotective strategies

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Acta Pharmaceutica Sinica B 2023年第1期13卷 29-53页

作者： Panat Yanpiset Chayodom Maneechote Sirawit Sriwichaiin Natthaphat Siri-Angkul Siriporn C.Chattipakorn Nipon Chattipakorn Cardiac Electrophysiology Research and Training Center Faculty of MedicineChiang Mai UniversityChiang Mai 50200Thailand Cardiac Electrophysiology Unit Department of PhysiologyFaculty of MedicineChiang Mai UniversityChiang Mai 50200Thailand Center of Excellence in Cardiac Electrophysiology Research Chiang Mai UniversityChiang Mai 50200Thailand department of Oral Biology and diagnostic Sciences Faculty of DentistryChiang Mai UniversityChiang Mai 50200Thailand

Cardiomyocyte death is one of the major mechanisms contributing to the development of myocardial infarction(MI)and myocardial ischemia/reperfusion(MI/R)injury.due to the limited regenerative ability of cardiomyocytes,understanding the mechanisms of cardiomyocyte death is necessary.Pyroptosis,one of the regulated programmed cell death pathways,has recently been shown to play important roles in MI and MI/R injury.Pyroptosis is activated by damage-associated molecular patterns(dAMPs)that are released from damaged myocardial cells and activate the formation of an apoptosisassociated speck-like protein containing a CARd(ASC)interacting with NACHT,LRR,and PYd domains-containing protein 3(NLRP3),resulting in caspase-1 cleavage which promotes the activation of Gasdermin D(GSdMd).This pathway is known as the canonical pathway.GSdMd has also been shown to be activated in a non-canonical pathway during MI and MI/R injury via caspase-4/5/11.Suppression of GSdMd has been shown to provide cardioprotection against MI and MI/R injury.Although the effects of MI or MI/R injury on pyroptosis have previously been discussed,knowledge concerning the roles of GSdMd in these settings remains limited.In this review,the evidence from in vitro,in vivo,and clinical studies focusing on cardiac GSdMd activation during MI and MI/R injury is comprehensively summarized and discussed.Implications from this review will help pave the way for a new therapeutic target in ischemic heart disease.

关键词： Pyroptosis Gasdermin D Heart Ischemia Ischemia-reperfusion injury Myocardial infarction

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电针预处理对心肌缺血再灌注损伤大鼠心肌Gasdermin D、半胱氨酸蛋白酶-1及白细胞介素-1β表达的影响

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针刺研究 2022年第5期47卷 443-448页

作者：夏雪峰刘雨晨卢圣锋白桦徐森磊孙珂吴嘉宏顾一煌张宏如南京中医药大学针灸推拿学院·养生康复学院南京210023 南京中医药大学针药结合教育部重点实验室南京210023 南京中医药大学中医学院·中西医结合学院南京210023

目的:观察电针预处理对心肌缺血再灌注损伤(MIRI)大鼠心肌细胞焦亡相关蛋白半胱氨酸蛋白酶-1(Caspase-1)、Gasdermin D(GSdMd)、白细胞介素-1β(IL-1β)的影响,探讨电针预处理减轻MIRI损伤的可能机制。方法:Sd大鼠随机分为空白组、假手... 详细信息

目的:观察电针预处理对心肌缺血再灌注损伤(MIRI)大鼠心肌细胞焦亡相关蛋白半胱氨酸蛋白酶-1(Caspase-1)、Gasdermin D(GSdMd)、白细胞介素-1β(IL-1β)的影响,探讨电针预处理减轻MIRI损伤的可能机制。方法:Sd大鼠随机分为空白组、假手术组、模型组、电针组,每组10只。电针组电针大鼠双侧“内关”,每次20 min,每日1次,连续3 d。采用冠状动脉左前降支结扎法复制MIRI大鼠模型。采用超声心动图观察造模4 h后大鼠左心室射血分数(LVEF)以评估心功能;TTC染色法观察大鼠心肌梗死面积;免疫组织化学法观察大鼠心肌组织中GSdMd表达情况;Western blot法检测心肌组织GSdMd、Caspase-1、IL-1β蛋白表达水平。结果:与空白组相比,假手术组心肌组织GSdMd表达升高(PdMd表达显著升高(PdMd、Caspase-1、IL-1β蛋白表达升高(PdMd表达降低(PdMd、Caspase-1、IL-1β蛋白表达降低(P<0.01,P<0.001)。结论:电针预处理可能通过下调Caspase-1蛋白的表达,降低心肌细胞焦亡水平,从而改善MIRI损伤。

关键词：心肌缺血再灌注损伤电针预处理焦亡 Gasdermin D 半胱氨酸蛋白酶-1

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Gasdermin D蛋白的研究进展

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中国药理学通报 2023年第5期39卷 817-822页

作者：李陈广麦凤怡梁靖蓉肖礼祖张治国深圳大学医学部生物医学工程学院广东深圳518060 华中科技大学协和深圳医院疼痛科广东深圳518052 南方科技大学医学院广东深圳518055

细胞焦亡作为一种新的程序性的炎症性坏死,与微生物感染和自身免疫性疾病等密切相关。而近年来才发现,Gasdermin D是细胞焦亡的执行蛋白,其切割会导致细胞膜上形成孔洞,诱导细胞焦亡发生,释放IL-1β和IL-18等炎性因子,加剧炎症反应的发... 详细信息

细胞焦亡作为一种新的程序性的炎症性坏死,与微生物感染和自身免疫性疾病等密切相关。而近年来才发现,Gasdermin D是细胞焦亡的执行蛋白,其切割会导致细胞膜上形成孔洞,诱导细胞焦亡发生,释放IL-1β和IL-18等炎性因子,加剧炎症反应的发生。随着对Gasdermin D研究的深入,逐渐明确了其蛋白结构以及活化位点,并进一步发现其除能被炎症小体激活外的其他活化途径。Gasdermin D的活化能够诱导细胞膜孔洞的形成并调节炎症因子的分泌,但并不一定意味着细胞的死亡,这些研究的发现让我们更深入了解Gasdermin D的功能以及细胞焦亡和程序性坏死。该文就近年来Gasdermin D的研究进展展开综述。

关键词： Gasdermin D gasdermin家族细胞焦亡炎症小体炎症

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作者：黄娇娇遵义医科大学

学位级别：硕士

目的:1.探讨噬血细胞综合征(HLH)患儿细胞焦亡相关基因Caspase-1和Gasdermin D的表达情况和临床意义,构建HLH小鼠模型,验证Caspase-1和Gasdermin D的表达,为寻找新的HLH生物标志提供参考。2.探讨Caspase-1活性抑制剂VX-765对HLH模型小... 详细信息

目的:1.探讨噬血细胞综合征(HLH)患儿细胞焦亡相关基因Caspase-1和Gasdermin D的表达情况和临床意义,构建HLH小鼠模型,验证Caspase-1和Gasdermin D的表达,为寻找新的HLH生物标志提供参考。2.探讨Caspase-1活性抑制剂VX-765对HLH模型小鼠肝脾大小、血常规三系及相关细胞因子的作用,为寻找新的HLH治疗靶点提供可能依据。方法:1.将2019年1月至2023年1月于我院确诊的37例HLH患儿作为研究对象,根据《中国噬血细胞综合征诊断与治疗指南》将其分为初诊组和缓解组,其中初诊组31例,缓解组12例;纳入同期于我院儿童保健科体检的健康儿童29例作为对照组,收集外周血检查后剩余标本1 m L;通过RT-q PCR检测Caspase-1和Gasdermin D的m RNA表达;Western blot检测Caspase-1和GSdMd-N的蛋白表达;ELISA检测外周血血清IL-1β;2.分析Caspase-1和Gasdermin D m RNA表达与临床特征、实验室指标及预后的关系;3.采用随机数字表法将8周龄C57BL/6雌鼠分为HLH模型组和对照组,每组各10只小鼠。HLH模型组每只隔天腹腔注射CPG-OdN1826 50μg共9天,对照组在相同时间注射等量溶剂dEPC水。通过观察两组小鼠肝脾大小、噬血现象、检测外周血常规三系变化、血清铁蛋白(SF)和s Cd25表达水平变化,验证HLH小鼠模型是否构建成功;Western blot检测HLH模型组Caspase-1和GSdMd-N的蛋白变化;4.采用随机数字表法将8周龄C57BL/6雌鼠分为HLH模型组、VX-765组和对照组。HLH模型组处理方法同上;VX-765组处理同HLH模型组,同时在模型构建的第7天和第9天腹腔注射VX-765,剂量为50 mg/kg;对照组等时间注射等量溶剂。Western blot验证3组Caspase-1和GSdMd-N蛋白的变化,观察3组肝脾大小,检测血常规及细胞因子IL-18、IL-1β、s Cd25的变化。结果:1.初诊组Caspase-1和Gasdermin D的m RNA表达明显高于对照组(P(27)0.05);缓解组Caspase-1和Gasdermin D的m RNA表达明显低于HLH初诊组(P(27)0.05);2.初诊组Caspase-1和GSdMd-N的蛋白表达明显高于对照组(P(27)0.05);缓解组Caspase-1和GSdMd-N的蛋白表达明显低于HLH初诊组(P(27)0.05);3.生存分析结果显示,Caspase-1的m RNA表达水平与HLH患儿预后无关(P(29)0.05),Gasdermin D的m RNA表达水平与HLH患儿预后呈负相关,Gasdermin D m RNA高表达组总体生存率(OS)更低(P(27)0.05);4.初诊组外周血血清IL-1β水平较对照组明显升高(P(27)0.05);5.HLH模型组出现肝脾肿大、外周血三系下降和噬血现象,血清铁蛋白及s Cd25明显升高(P(27)0.05),表明HLH模型构建成功;6.HLH模型组Caspase-1和GSdMd-N蛋白表达明显高于对照组(P(27)0.05),VX-765组Caspase-1和GSdMd-N蛋白表达明显低于HLH模型组(P(27)0.05);7.VX-765组血清细胞因子IL-18和s Cd25较HLH模型组明显降低(P(27)0.05),肝、脾大小无明显变化,血常规三系未明显升高(P(29)0.05)。结论:1.细胞焦亡相关基因Caspase-1和Gasdermin D的m RNA及蛋白表达水平与HLH患儿病情相关,初诊组表达水平升高,缓解组表达降低;其表达水平可以作为判断HLH缓解与否的标志;2.Gasdermin D m RNA高表达组HLH患儿的预后更差,Gasdermin D可能作为判断HLH患儿预后的潜在生物标志物;3.HLH模型小鼠存在Caspase-1和GSdMd-N蛋白高表达;4.VX-765可抑制HLH模型小鼠Caspase-1的活化,明显降低HLH小鼠血清细胞因子IL-18和s Cd25。

关键词：噬血细胞综合征 Caspase-1 Gasdermin D 临床意义预后

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中华医院感染学杂志 2021年第23期31卷 3614-3617页

作者：范宗荣聂建巍吕运通袁海军杨再新聊城市茌平区人民医院泌尿外科山东聊城252100 聊城市茌平区人民医院皮肤科山东聊城252100 聊城市人民医院皮肤科山东聊城252000

目的探讨失禁相关性皮炎(IAd)并金黄色葡萄球菌感染对皮肤组织中Gasdermin D蛋白的影响。方法选择医院泌尿外科2018年10月-2020年10月进行手术并在术后发生失禁相关性皮炎患者,根据是否存在金黄色葡萄球菌感染从中选择患者各50例,分为... 详细信息

目的探讨失禁相关性皮炎(IAd)并金黄色葡萄球菌感染对皮肤组织中Gasdermin D蛋白的影响。方法选择医院泌尿外科2018年10月-2020年10月进行手术并在术后发生失禁相关性皮炎患者,根据是否存在金黄色葡萄球菌感染从中选择患者各50例,分为感染组和非感染组,采用失禁相关性皮炎严重程度评估工具对病情严重程度进行评估。使用一次性无菌棉签刮取病灶处细菌,恒温培养后根据菌落计数结果对感染组进行分组。采用免疫组化法检测皮肤组织Gasdermin D、NF-κB蛋白相对表达,采用酶联免疫吸附法检测血清中白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平。结果感染组Gasdermin D、NF-κB、IL-1β、IL-6和TNF-α水平高于非感染组,差异具有统计学意义(PGasdermin D、NF-κB、IL-1β、IL-6和TNF-α水平高于病情较轻组,差异具有统计学意义(PGasdermin D、NF-κB、IL-1β、IL-6和TNF-α水平高于低菌落计数组,差异具有统计学意义(PGasdermin D后激活NF-κB通路及其下游促炎细胞因子的方式造成皮肤感染,引发IAd。

关键词：失禁相关性皮炎金黄色葡萄球菌 Gasdermin D 核因子-κB 促炎因子

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Gasdermin D对血管紧张素Ⅱ诱导的ApoE基因敲除小鼠腹主动脉瘤的影响和机制研究

Gasdermin D对血管紧张素Ⅱ诱导的ApoE基因敲除小鼠腹主动脉瘤的...

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作者：史晋赟山西医科大学

学位级别：硕士

背景:腹主动脉瘤(abdominal aortic aneurysm,AAA)是一种以主动脉管壁病理性扩张为特点的致命性心血管疾病。当代腹主动脉瘤发病率呈上升趋势,瘤体一旦破裂病死率高达90%。目前,腹主动脉瘤治疗方式以外科手术为主,对于直径小于55mm、瘤... 详细信息

背景:腹主动脉瘤(abdominal aortic aneurysm,AAA)是一种以主动脉管壁病理性扩张为特点的致命性心血管疾病。当代腹主动脉瘤发病率呈上升趋势,瘤体一旦破裂病死率高达90%。目前,腹主动脉瘤治疗方式以外科手术为主,对于直径小于55mm、瘤体扩张缓慢、不能耐受手术的患者,尚且缺乏有效干预措施。因此,寻找针对其发病机制的有效药物十分重要。研究表明炎症反应在腹主动脉瘤发病过程中发挥重要作用,其中包括当前研究热点NLRP3炎性小体通路。Gasdermin D(GSdM d)是NLRP3炎性小体通路最下游的一个关键靶蛋白,所以GSdM d是抑制NLRP3炎性小体通路引起炎症反应的重要靶标。双硫仑(disulfiram)是临床上用于治疗慢性酗酒的药物,被证实可以有效抑制人体或者小鼠细胞中的GSdM d蛋白。目的:通过皮下埋入微量缓释泵持续泵入血管紧张素Ⅱ诱导ApoE基因敲除小鼠腹主动脉瘤,给予双硫仑抑制小鼠GSdM d蛋白,观察其对血管紧张素Ⅱ诱导的ApoE基因敲除小鼠腹主动脉瘤的影响并探讨其机制。实验方法:ApoE基因敲除雄性小鼠随机分为两组,颈后皮下埋入微量泵持续泵入血管紧张素Ⅱ,诱导小鼠腹主动脉瘤,双硫仑组采用双硫仑灌胃,对照组采用生理盐水灌胃,监测两组小鼠体重和血压,比较两组小鼠生存率,腹主动脉瘤成瘤发生率,采用ELISA方法检测两组小鼠血清中IL-18和IL-1β浓度,免疫组化、HE染色、弹性纤维染色等方法评估动脉壁的局部病理改变。实验结果:两组小鼠埋泵第0天,第7天,第14天,第21天,第28天的体重、收缩压和舒张压无明显差异(P>0.05)。两组小鼠生存率无明显差异(P>0.05)。与对照组相比,双硫仑组小鼠腹主动脉扩张程度、成瘤率和腹主动脉瘤严重程度明显低于对照组(P0.05)。HE染色发现双硫仑组小鼠腹主动脉局部组织炎症反应明显减轻,免疫组化显示双硫仑组小鼠腹主动脉组织中炎性相关指标(包括Cd4,Cd8和Cd68)以及基质金属蛋白酶(MMP2和MMP9)表达明显下降,弹力纤维染色发现对照组小鼠腹主动脉壁胶原纤维明显增生,胶原纤维和弹力纤维排列紊乱,多处断裂,双硫仑组小鼠腹主动脉壁胶原纤维增生和弹力纤维断裂明显减弱。结论:双硫仑可以显著抑制血管紧张素Ⅱ诱导的ApoE基因敲除小鼠腹主动脉瘤形成和扩张,其机制可能与双硫仑抑制小鼠细胞中GSdM d,降低血清中IL-1β浓度,减少腹主动脉局部组织炎性细胞浸润和基质金属蛋白酶(MMP2和MMP9)表达,减轻腹主动脉壁破坏有关。

关键词：腹主动脉瘤双硫仑 Gasdermin D 炎症反应 Il-1β

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Gasdermin D在金黄色葡萄球菌皮肤感染中的作用

Gasdermin D在金黄色葡萄球菌皮肤感染中的作用

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作者：周风华吉林大学

学位级别：硕士

Gasdermin D(GSdMd)属于gasdermin蛋白家族成员,是炎性体依赖的细胞死亡方式--细胞焦亡的执行者,该发现是近年来天然免疫研究领域的重要进展之一。该发现催生了人们对GSdMd的炎性体依赖和非依赖生物学功能,以及在感染、炎症等疾病中的... 详细信息

Gasdermin D(GSdMd)属于gasdermin蛋白家族成员,是炎性体依赖的细胞死亡方式--细胞焦亡的执行者,该发现是近年来天然免疫研究领域的重要进展之一。该发现催生了人们对GSdMd的炎性体依赖和非依赖生物学功能,以及在感染、炎症等疾病中的功能作用的研究热情。金黄色葡萄球菌是一种广泛存在于自然界的革兰氏阳性致病菌,可引起动物和人类多种疾病,如皮炎、肺炎、肠炎、乳腺炎、关节炎等,严重时导致败血症。近年来,随着金黄色葡萄球菌多重耐药菌株的出现,其高致病性和发病率引起人们广泛关注。为了从宿主角度发现金黄色葡萄球菌的防治靶标,本论文针对GSdMd在金黄色葡萄球菌皮肤感染中的作用和机制进行了研究。通过利用野生型(WT)和GSdMd-/-小鼠构建金黄色葡萄球菌皮肤感染模型,我们首先分析了GSdMd对金黄色葡萄球菌感染性皮炎的影响。对两种基因型小鼠进行了如下检测:利用游标卡尺测量并计算皮肤脓肿面积大小;采用H&E法检测皮肤组织的病理损伤情况;采用平板法统计分析皮肤组织荷菌数情况;采用ELISA法检测皮肤组织中炎性细胞因子的分泌情况;采用免疫组织化学法检测炎性细胞的浸润情况。结果显示,与WT小鼠相比,GSdMd-/-小鼠皮肤脓肿面积更大(第2天至第8天,pdMd显著抑制金黄色葡萄球菌皮肤感染。随后,我们对GSdMd调节金黄色葡萄球菌皮肤感染的机制进行研究。GSdMd可被Caspase-1、Caspase-11等剪切,释放的N末端在细胞膜上打孔,介导细胞焦亡效应甚至IL-1β和IL-18的释放。因此,我们借助Caspase-1/11-/-小鼠,对比分析其与GSdMd-/-小鼠在金黄色葡萄球菌皮肤感染中的反应差异。结果发现,尽管Capase1/11-/-小鼠和GSdMd-/-小鼠均呈现细胞因子IL-1β分泌障碍,但二者的表型并不完全相同:Capase1/11-/-小鼠近似于WT小鼠,其脓肿大小、细菌定殖量和组织病理损伤轻微增加,但无明显差异,而GSdMd-/-小鼠与WT小鼠存在明显差异。有趣的是,三种基因型小鼠的CXCL1分泌模式与脓肿大小、细菌定殖量相一致。表皮细胞和浸润的炎性细胞等均是皮肤免疫屏障的重要组成部分。我们接着采用免疫组化法分析皮肤组织中GSdMd的表达情况,结果发现GSdMd主要在炎性细胞中表达。借助于小鼠骨髓来源巨噬细胞作为研究模型,我们进而在细胞水平上分析GSdMd对CXCL1分泌的影响及其调节通路。GSdMd-/-细胞IL-1β分泌比WT细胞显著减少(pdMd参与炎性体活化功能。但更为重要的是,GSdMd-/-细胞CXCL1分泌显著增多(pdMd基因缺失后NF-k B信号活化增强。接着,我们分析皮肤组织中NF-k B信号通路的活化情况,结果与细胞实验结果相一致。上述结果说明GSdMd可能通过负调控NF-k B信号活化抑制CXCL1的分泌。增多的CXCL1是否介导GSdMd基因缺失效应,是我们需要进一步回答的问题。我们应用CXCL1抑制剂SB225002进行验证。结果发现CXCL1抑制剂可以明显缓解GSdMd-/-小鼠的组织病理损伤,并且可以限制金黄色葡萄球菌在皮肤炎症中的定殖。综上所述,本论文揭示GSdMd通过抑制NF-k B-CXCL1信号,实现其抗金黄色葡萄球菌皮肤感染作用。

关键词： Gasdermin D 金黄色葡萄球菌皮肤感染 CXCL1

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猪Gasdermin D蛋白的剪切——caspase-1的角色

猪Gasdermin D蛋白的剪切——caspase-1的角色

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第十四届全国免疫学学术大会

作者：张文龙宋悦阳宋佳梦王萌东北农业大学

人类和小鼠的Gasdermin D (GSdMd)蛋白是细胞焦亡事件的直接执行者之一,但是关于猪GSdMd蛋白表达及活化的研究很少。本研究首先分别制备了猪GSdMd和caspase-1的特异性多克隆和单克隆抗体,并利用制备的特异性抗体证明了产肠毒素大肠杆菌... 详细信息

人类和小鼠的Gasdermin D (GSdMd)蛋白是细胞焦亡事件的直接执行者之一,但是关于猪GSdMd蛋白表达及活化的研究很少。本研究首先分别制备了猪GSdMd和caspase-1的特异性多克隆和单克隆抗体,并利用制备的特异性抗体证明了产肠毒素大肠杆菌接种的仔猪肠道中发生了caspase-1的活化以及GSdMd分子的剪切。为了进一步阐明猪caspase-1活化与GSdMd剪切之间的关系,本研究分别构建了猪caspase-1和GSdMd的原核和真核表达质粒。利用大肠杆菌表达的重组猪caspase-1和GSdMd进行了非细胞环境切割实验;利用真核表达质粒转染HEK293细胞,进行了细胞内切割实验。结果表明,猪caspase-1能够剪切GSdMd。VX-765 (caspase-1抑制剂)和Z-VAd-FMK (泛caspase抑制剂)能够抑制上述实验中猪caspase-1对GSdMd的剪切。将猪GSdMd第279位的天冬氨酸(d)突变为丙氨酸(A),能够完全抑制caspase-1对GSdMd的剪切。猪GSdMd氨基端节段转染真核细胞能够导致细胞LdH释放量显著上升,说明其对真核细胞细胞膜具有损伤能力;猪GSdMd氨基端节段在大肠杆菌中表达时,能够显著杀伤重组大肠杆菌。另外,本研究还证实,猪caspase-3能够切割猪GSdMd,产生一个大小约为43kda的节段。综上所述,本研究证实了,猪GSdMd可以被caspase-1切割,切割位点为d279与G280之间;切割产物中的GSdMd氨基端节段具有损伤真核细胞细胞膜结构和杀伤大肠杆菌的能力。

关键词：猪 Gasdermin D caspase-1 剪切

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非洲猪瘟病毒pS273R蛋白通过非经典切割Gasdermin D抑制细胞焦亡

非洲猪瘟病毒pS273R蛋白通过非经典切割Gasdermin D抑制细胞焦亡

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第十四届全国免疫学学术大会

作者：赵改红李婷婷郑君翁长江中国农业科学院哈尔滨兽医研究所

非洲猪瘟(African swine fever,ASF)是由非洲猪瘟病毒(African swine fever virus,ASFV)引起的一种感染家猪和野猪的病毒性出血性疾病。ASFV病毒粒子包含一个长双链dNA,它可以编码150多种蛋白质。然而,ASFV的免疫逃逸机制和发病机制尚... 详细信息

非洲猪瘟(African swine fever,ASF)是由非洲猪瘟病毒(African swine fever virus,ASFV)引起的一种感染家猪和野猪的病毒性出血性疾病。ASFV病毒粒子包含一个长双链dNA,它可以编码150多种蛋白质。然而,ASFV的免疫逃逸机制和发病机制尚不清楚。在这里,我们报道了焦亡执行蛋白Gasdermin D (GSdMd)是一个新的S273R结合伙伴。进一步研究表明,ASFV pS273R对GSdMd进行了剪切,该剪切依赖于其蛋白酶活性。ASFV pS273R特异地在G107-A108位点裂解GSdMd,得到一个较短的GSdMd 1-107的N端片段(GSdMd-N1-107)。有趣的是,与caspase-1裂解产生的GSdMd-N1-279不同,GSdMd-N1-107没有触发细胞死亡或抑制ASFV复制。我们的研究结果揭示了一个之前未被认识的机制,参与抑制ASFV感染诱导的焦亡,这突出了pS273R在炎症反应和ASFV复制中的重要功能。

关键词：非洲猪瘟病毒 pS273R蛋白切割 Gasdermin D 细胞焦亡

来源： cnki会议评论

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