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Bavachin induces apoptosis in colorectal cancer cells through gadd45a via the MAPK signaling pathway

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Chinese Journal of Natural Medicines 2023年第1期21卷 36-46页

作者： WANG Mengru TIAN Baopeng SHEN Jie XU Shilin LIU Cong GUAN Ling GUO Min DOU Jie College of Life Science and Technology China Pharmaceutical UniversityNanjing 211198China

Bavachin is a dihydroflavonoid compound isolated from Psoralea corylifolia,and exhibits anti-bacterial,anti-inflammatory,anti-tumor and lipid-lowering activities.Recent attention has gradually drawn on bavachin-induced apoptosis in many human cancer cell lines.However,the anti-cancer effects and related mechanisms in colorectal cancer remain unknown.Here,we investigated the effects of bavachin on colorectal cancer in vivo and in vitro.The results showed that bavachin inhibited the proliferation of human colorectal cancer cells and induce apoptosis.These changes were mediated by activating the MAPK signaling pathway,which significantly up-regulated the expression of gadd45a.Furthermore,gadd45a silencing obviously attenuated bavachin-mediated cell apoptosis.Inhibition of the MAPK signaling pathway by JNK/ERK/p38 inhibitors also weakened the up-regulation of gadd45a by bavachin.The anticancer effect of bavachin was also validated using a mouse xenograft model of human colorectal cancer.In conclusion,these findings suggest that bavachin induces the apoptosis of colorectal cancer cells through activating the MAPK signaling pathway.

关键词： Bavachin Apoptosis Colorectal cancer gadd45a MAPK

gadd45a deletion aggravates hematopoietic stem cell dysfunction in ATM-deficient mice

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Protein & Cell 2014年第1期5卷 80-89页

作者： Yulin Chen Runan Yang Peng Guo Zhenyu Ju Institute of Aging Research School of Medicine Hangzhou Normal University Hangzhou 311121 China

Ataxia telangiectasia mutated （ATM） kinase plays an essential role in the maintenance of genomic stability. ATM-deficient （ATM-/-） mice exhibit hematopoietic stem cell （HSC） dysfunction and a high incidence of lym- phoma. gadd45a controls cell cycle arrest, apoptosis and DNA repair, and is involved in the ATM-p53 mediated DNA damage response. However, the role of gadd45a in regulating the functionality of ATM-/- HSCs is unknown. Here we report that gadd45a deletion did not rescue the defects of T-cells and B-cells development in ATM-/- mice. Instead, ATM and gadd45a double knockout （ATM-/- gadd45a-/-） HSCs exhibited an aggravated defect in long-term self-renewal capacity compared to ATM-/- HSCs in HSC transplantation experiments. Fur- ther experiments revealed that the aggravated defect of ATM-/- gadd45a-/- HSCs was due to a reduction of cell proliferation, associated with an accumulation of DNA damage and subsequent activation of DNA damage response including an up-regulation of p53-p21 signal- ing pathway. Additionally, ATM-/- gadd45a-/- mice showed an increased incidence of hematopoietic malignancies, as well as an increased rate of metastasis than ATM-/- mice. In conclusion, gadd45a deletion aggravated the DNA damage accumulation, which sub- sequently resulted in a further impaired self-renewal capacity and an increased malignant transformation in ATM-/- HSCs.

关键词： gadd45a ATM hematopoietic stem cellsDNA damage

New role and molecular mechanism of gadd45a in hepatic fibrosis

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World Journal of Gastroenterology 2016年第9期22卷 2779-2788页

作者： Liang Hong Qing-Feng Sun Ting-Yan Xu Yang-He Wu Hui Zhang Rong-Quan Fu Fu-Jing Cai Qing-Qing Zhou Ke Zhou Qing-Wei Du Dong Zhang Shuang Xu Ji-Guang Ding Department of Infectious Diseases the Third Affiliated Hospital to Wenzhou Medical University Department of Infectious Diseases The First Peoples Hospital of Xiaoshan Disrict Department of Infectious Diseases Tianjin Baodi Hospital

AIM: To investigate the role of gadd45 a in hepatic fibrosis and the transforming growth factor(TGF)-β/Smad signaling pathway.METHODS: Wild-type male BALB/c mice were treated with CCl_4 to induce a model of chronic liver injury. Hepatic stellate cells(HSCs) were isolated from the liver of BALB/c mice and were treated with small interfering RNAs(si RNAs) targeting gadd45 a or the pc DNA3.1-gadd45 a recombinant plasmid. Cellular α-smooth muscle actin(α-SMA), β-actin, type Ⅰ collagen, phosphoSmad2, phospho-Smad3, Smad2, Smad3, and Smad4 were detected by Western blots. The m RNA levels of α-SMA, β-actin, and type Ⅰ collagen were determined by quantitative real-time(q RT)-PCR analyses. Reactive oxygen species production was monitored by flow cytometry using 2,7-dichlorodihydrofluorescein diacetate.gadd45a, gadd45 b, anti-gadd45 g, type Ⅰ collagen, and SMA local expression in liver tissue were measured by histologic and immunohistochemical analyses. RESULTS: Significant downregulation of gadd45 a, but not gadd45 b or gadd45 g, accompanied by activation of the TGF-β/Smad signaling pathways was detected in fibrotic liver tissues of mice and isolated HSCs with chronic liver injury induced by CCl_4 treatment. Overexpression of gadd45 a reduced the expression of extracellular matrix proteins and α-SMA in HSCs, whereas transient knockdown of gadd45 a with si RNA reversed this process. gadd45 a inhibited the activity of a plasminogen activator inhibitor-1 promoter construct and(CAGA)_9 MLP-Luc, an artificial Smad3/4-specific reporter, as well as reduced the phosphorylation and nuclear translocation of Smad3. gadd45 a showed protective effects by scavenging reactive oxygen species and upregulating antioxidant enzymes.CONCLUSION: gadd45 a may counteract hepatic fibrosis by regulating the activation of HSCs via the inhibition of TGF-β/Smad signaling.

关键词： Antioxidant gadd45a Hepatic fibrosis Hepatic stellate cells Transforming growth factor-β/ Smad signa

gadd45a在玻璃化冷冻小鼠卵母细胞DNA损伤修复中的作用及机制研究

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Gadd45a在玻璃化冷冻小鼠卵母细胞DNA损伤修复中的作用及机制研究

作者：林菲菲西北农林科技大学

学位级别：硕士

玻璃化冷冻技术在动物种质资源保护、胚胎工程以及生殖医学等领域发挥着重要作用。但是,玻璃化冷冻-解冻过程中发生的一系列理化变化如温度骤降、渗透压应激和冷冻保护剂毒性等会对卵母细胞造成不良影响,导致卵母细胞DNA损伤。卵母细胞... 详细信息

玻璃化冷冻技术在动物种质资源保护、胚胎工程以及生殖医学等领域发挥着重要作用。但是,玻璃化冷冻-解冻过程中发生的一系列理化变化如温度骤降、渗透压应激和冷冻保护剂毒性等会对卵母细胞造成不良影响,导致卵母细胞DNA损伤。卵母细胞的DNA损伤修复对维持卵母细胞基因组稳定性、保证遗传保真性和卵母细胞发育潜能恢复具有重要意义。本实验室已有研究表明,玻璃化冷冻后小鼠卵母细胞DNA受损,DNA损伤修复因子gadd45a表达升高,其作用及调控机制尚未明确。本研究采用荧光定量PCR、免疫荧光染色和蛋白质免疫印迹等技术检测了玻璃化冷冻对小鼠卵母细胞和早期胚胎DNA损伤的影响,以及DNA损伤修复基因gadd45a、gadd45a的调控基因——ATM和p53、gadd45a的互作蛋白——TDG和PCNA在冷冻-解冻过程中的表达变化。研究gadd45a在卵母细胞玻璃化冷冻引起的DNA损伤应答反应中发挥的作用和机制,从提高卵母细胞DNA损伤修复能力的角度改善玻璃化冷冻技术。主要研究结果如下:1、卵母细胞玻璃化冷冻后,MⅡ期卵母细胞中DNA损伤标志物γH2AX平均荧光强度极显著高于对照组(pgadd45a的表达水平检测表明,MⅡ期卵母细胞玻璃化冷冻后gadd45a m RNA水平升高(pgadd45a蛋白水平显著升高(pgadd45a m RNA水平显著升高(pgadd45a蛋白水平极显著升高(pgadd45a功能相关基因表达水平的检测表明,MⅡ期卵母细胞玻璃化冷冻后,gadd45a的上游基因ATM m RNA表达水平显著升高(p0.05),表明gadd45a可能通过ATM调控表达;CO-IP结果显示MⅡ期卵母细胞中TDG蛋白与PCNA蛋白存在相互作用关系,参与冷冻后的DNA损伤修复。4、用KU55933处理解冻后的MⅡ期卵母细胞2 h,检测到p-ATM、gadd45a和γH2AX平均荧光强度均极显著升高(pgadd45a m RNA和蛋白水平的上升;gadd45a参与了卵母细胞玻璃化冷冻后ATM介导的DNA损伤修复,gadd45a和ATM的高表达可以降低早期胚胎的DNA损伤程度,提高冷冻卵母细胞发育潜能;MⅡ期卵母细胞玻璃化冷冻后TDG蛋白表达升高,TDG蛋白与PCNA蛋白通过蛋白相互作用参与卵母细胞的DNA损伤修复。

关键词：卵母细胞玻璃化冷冻 DNA损伤修复 gadd45a 小鼠

gadd45a在抑制细胞转化和肿瘤恶性进展中的作用

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生物化学与生物物理进展 2006年第12期33卷 1146-1153页

作者：姬峻芳吴旻詹启敏中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤研究所分子肿瘤学国家重点实验室北京100021

gadd45a,一个受p53和BRCA1调节的生长阻滞和DNA损伤基因,在抑制细胞转化和肿瘤恶性进展中扮演重要的角色.gadd45a可以通过抑制细胞生长以及促进DNA损伤修复等间接或者直接方式维持基因组稳定性,从而抑制细胞转化和肿瘤的恶性进展.此外,G... 详细信息

gadd45a,一个受p53和BRCA1调节的生长阻滞和DNA损伤基因,在抑制细胞转化和肿瘤恶性进展中扮演重要的角色.gadd45a可以通过抑制细胞生长以及促进DNA损伤修复等间接或者直接方式维持基因组稳定性,从而抑制细胞转化和肿瘤的恶性进展.此外,gadd45a还可通过对一些信号传导通路的调节,参与肿瘤发生发展的抑制.

关键词： gadd45a 基因组稳定性肿瘤

gadd45a表达质粒的构建及在人类T细胞中的表达(英文)

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中南大学学报（医学版） 2011年第5期36卷 398-404页

作者：李亚萍赵明陆前进中南大学湘雅二医院皮肤科长沙410011

目的:构建gadd45a表达质粒,并诱导该质粒在人类T细胞中的表达。方法:采用反转录PCR法从人胚胎干细胞中扩增gadd45a的蛋白质编码框,将之克隆至pcDNA3.1载体后,利用电穿孔方法将构建好的表达质粒pcDNA3.1-gadd45a和空白质粒pcDNA3.1分别... 详细信息

目的:构建gadd45a表达质粒,并诱导该质粒在人类T细胞中的表达。方法:采用反转录PCR法从人胚胎干细胞中扩增gadd45a的蛋白质编码框,将之克隆至pcDNA3.1载体后,利用电穿孔方法将构建好的表达质粒pcDNA3.1-gadd45a和空白质粒pcDNA3.1分别转染至Jurkat细胞或正常人CD4+T细胞,分别用荧光定量RT-PCR和Western blot的方法检测转染后细胞gadd45a mRNA和蛋白的表达。结果:成功构建gadd45a表达质粒pcDNA3.1-gadd45a,转染该质粒的Jurkat和正常人CD4+T细胞均显示gadd45a过表达。结论:gadd45a表达质粒的构建及诱导其在人T细胞中的过表达为进一步研究gadd45a在表观遗传学机制中的作用提供了研究基础。

关键词： gadd45a pcDNA3.1 Jurkat细胞 CD4+T细胞

Carfilzomib通过上调gadd45a表达抑制肺腺癌细胞生长（英文）

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Journal of Zhejiang University-Science B(Biomedicine & Biotechnology) 2020年第1期21卷 64-76页

作者： Fang YANG Wang-wang LIU Hui CHEN Jia ZHU Ai-hua HUANG Fei ZHOU Yi GAN Yan-hua ZHANG Li MA Department of Pathology Sir Run Run Shaw HospitalSchool of MedicineZhejiang UniversityHangzhou 310006China Department of Radiology Sir Run Run Shaw HospitalSchool of MedicineZhejiang UniversityHangzhou 310006China Department of Neurosurgery Sir Run Run Shaw HospitalSchool of MedicineZhejiang UniversityHangzhou 310006China

目的:最近有研究表明卡非佐米(Carfilzominb,CFZ)能有效抑制肺腺癌细胞生长,但是其中的内在机制仍然需要进一步研究。本文针对CFZ抑制肺腺癌生长机制进行了系统研究。创新点:揭示了蛋白酶体抑制剂抗实体肿瘤的新机制,为这类药物用于实... 详细信息

目的:最近有研究表明卡非佐米(Carfilzominb,CFZ)能有效抑制肺腺癌细胞生长,但是其中的内在机制仍然需要进一步研究。本文针对CFZ抑制肺腺癌生长机制进行了系统研究。创新点:揭示了蛋白酶体抑制剂抗实体肿瘤的新机制,为这类药物用于实体肿瘤治疗提供了有利依据。同时gadd45a可做为候选指标用于蛋白酶体抑制剂抗肿瘤疗效的预测。方法:应用流式细胞术检测CFZ对肺腺癌细胞周期和凋亡的影响;通过MTS比色法及平板克隆形成实验分析CFZ对肺腺癌细胞生长的抑制作用;使用蛋白质印迹法(western blot)和定量聚合酶链反应(qPCR)检测相关基因表达水平的改变。结论:CFZ通过AKT/FOXO3a通路上调gadd45a基因的表达,诱导肺腺癌细胞周期阻滞和凋亡,从而发挥抗肿瘤效应。

关键词：卡非佐米(Carfilzomib) 肺腺癌 gadd45a 细胞周期阻滞凋亡

gadd45a通过端粒替代延长途径调控骨肉瘤细胞增殖

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天津医科大学学报 2023年第3期29卷 265-271页

作者：韩鑫宇李婷芳王峰天津医科大学基础医学院医学遗传学系天津300070

目的:探讨gadd45a对骨肉瘤细胞的增殖和端粒调控功能。方法:应用siRNA和shRNA处理骨肉瘤细胞U2OS,观察骨肉瘤细胞增殖、端粒功能和端粒延长替代途径的变化。qPCR检测gadd45a敲低后mRNA水平。CCK-8实验和克隆形成实验检测骨肉瘤细胞增殖... 详细信息

目的:探讨gadd45a对骨肉瘤细胞的增殖和端粒调控功能。方法:应用siRNA和shRNA处理骨肉瘤细胞U2OS,观察骨肉瘤细胞增殖、端粒功能和端粒延长替代途径的变化。qPCR检测gadd45a敲低后mRNA水平。CCK-8实验和克隆形成实验检测骨肉瘤细胞增殖情况。细胞中期分裂相-荧光原位杂交实验检测端粒功能变化。免疫荧光-荧光原位杂交实验和C-circle实验检测端粒损伤情况和端粒延长替代途径相关表型。结果:qPCR结果表明,siRNA敲低gadd45a后mRNA水平降低(t=25.96,Pgadd45a-1和shgadd45a-2 gadd45a的mRNA水平降低(t=21.12、18.37,均Pgadd45a抑制了骨肉瘤细胞增殖。细胞中期分裂相-荧光原位杂交实验结果显示,gadd45a缺失会加重端粒多信号(t=24.04、7.243、27.93,均Pgadd45a后H2AX组蛋白变体和早幼粒细胞白血病体与端粒的共定位增加(t=19.16、10.65,均Pgadd45a-1、shgadd45a-2也证实了H2AX组蛋白变体和早幼粒细胞白血病体与端粒共定位的比例升高(t=14.71、24.03、16.69、18.10,均Pgadd45a以及shgadd45a-1和shgadd45a-2两细胞系中染色体外端粒DNA环C-circle水平升高(t=41.27、14.06、4.539,均Pgadd45a调控端粒延长替代途径、保护端粒功能并促进骨肉瘤细胞增殖。

关键词： gadd45a 骨肉瘤端粒端粒替代延长途径

p53和gadd45a蛋白在胰腺癌组织中的表达及临床病理学意义

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中国医学科学院学报 2005年第5期27卷 628-632页

作者：董明周建平孔凡民郭克建田雨霖董雨亭中国医科大学附属第一医院普通外科沈阳110001

目的探讨胰腺浸润性导管癌(IDC)组织中p53和gadd45a蛋白表达及临床病理学意义。方法采用免疫组织化学方法检测59例胰腺IDC标本中p53和gadd45a蛋白的表达情况,分析其与临床病理学参数之间的关系。结果p53蛋白表达阳性率为67.8%(40/59),Ga... 详细信息

目的探讨胰腺浸润性导管癌(IDC)组织中p53和gadd45a蛋白表达及临床病理学意义。方法采用免疫组织化学方法检测59例胰腺IDC标本中p53和gadd45a蛋白的表达情况,分析其与临床病理学参数之间的关系。结果p53蛋白表达阳性率为67.8%(40/59),gadd45a蛋白为42.4%(25/59)。gadd45a蛋白表达则与患者年龄无关。不同组织学分化程度和不同TNM分期癌组织中p53蛋白表达差异无显著性;不同TNM分期癌组织中gadd45a蛋白表达差异无显著性,但不同组织学分化程度癌组织中则差异有显著性(χ2=10.052,P=0.007)。p53(+)组和gadd45a(+)组中位生存时间分别短于p53(-)组和gadd45a(-)组(χ2=0.09,P=0.764;χ2=0.14,P=0.704)。结论p53和gadd45a在胰腺癌组织中均有较高表达。p53和gadd45a蛋白的过表达可能与胰腺癌的恶性生物学行为有关。两者单独或联合表达与胰腺癌患者的预后无关。

关键词：胰腺癌 p53 gadd45a