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Messages from the Border: Novel Insights in Signal Transduction Pathways Involved in Tumor Invasion and Metastasis

Journal of Cancer Therapy 2015年第2期6卷 199-212页

作者： Michele Ciccarelli Mariarosaria Rusciano Daniela Sorriento Angela Serena Maione Maria Soprano Guido Iaccarino Maddalena Illario Department of Medicine and Surgery University of Salerno Salerno Italy Department of Clinical and Translational Medicine Federico II University Napoli Italy IBP CNR Napoli Italy IOS e Coleman Napoli Italy

Cancer is a multistep process encompassing the transformation of normal epithelial cells to the stromal invasion and metastasis, with these last considered the final stage of the disease. Tumor invasiveness is based on creation of a specific peri-tumoral environment which on turn depends upon epithelial-stromal interactions, degradation of extracellular matrix and reorganization of fibrillar components. Even though several aspects of the stromal and cellular remodeling have been elucidated and described, such as the epithelial-mesenchymal transition (EMT) and extracellular matrix degradation, all the underlying molecular mechanism are far to be elucidated in their complexity. In this review we focused on new actors such as microRNAs, G protein coupled receptor kinases (grks) and Calcium/calmodulin-dependent protein kinase (CaMKs) known to be involved in several important physiological processes like development, cell differentiation and cell signaling, and more recently linked to tumor progression and invasion.

关键词： Metastasis Angiogenesis miRNA grks CaMKs

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实验性关节炎大鼠脾淋巴细胞前列腺素受体亚型和G蛋白偶联受体激酶亚型的表达特点及CP-25的作用

实验性关节炎大鼠脾淋巴细胞前列腺素受体亚型和G蛋白偶联受体激...

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作者：汪扬安徽医科大学

学位级别：硕士

类风湿性关节炎(RA)是全世界主要的慢性破坏性疾病,其特征在于关节肿胀,滑膜炎症、软骨和骨质破坏。虽然RA的致病机因和病理生理学至今尚未明了,但研究表明在RA的发病机制中,淋巴细胞作用至关重要。机体免疫器官主要分为中枢免疫器官和... 详细信息

类风湿性关节炎(RA)是全世界主要的慢性破坏性疾病,其特征在于关节肿胀,滑膜炎症、软骨和骨质破坏。虽然RA的致病机因和病理生理学至今尚未明了,但研究表明在RA的发病机制中,淋巴细胞作用至关重要。机体免疫器官主要分为中枢免疫器官和外周免疫器官两部分。中枢免疫器官包括胸腺和骨髓等,在胚胎发育早期出现;外周免疫器官包括脾脏和淋巴结等,在胚胎发育中出现较迟。免疫细胞种类繁多,包括T淋巴细胞、B淋巴细胞和树突状细胞等。RA患者血清中PGE2水平显著增加,值得关注的是PGE2通过G蛋白偶联的前列腺素E2受体信号传导途径调节细胞内环磷酸腺苷(cAMP)的水平。G蛋白偶联受体激酶(grks)作为G蛋白偶联受体(GPCRs)的重要负调控因子,引起的GPCR磷酸化促进了arrestins与GPCR的结合,使GPCR脱敏。课题组前期研究结果发现在佐剂性关节炎(AA)大鼠和胶原性关节炎(CIA)大鼠中,GRK2的表达均发生显著性变化;但GRK2对T淋巴细胞中EP信号尤其是对EP4信号的调节未见报道。新型活性单体药物-芍药苷-6-氧-苯磺酸酯(代号CP-25,专利号ZL201210030616.4)是课题组前期对芍药苷(Pae)进行酯化修饰后得到的新型活性单体,表现出较强的抗炎和免疫调节作用。研究表明CP-25可以通过调节PGE2-EP4-cAMP和TNF-α-TNFR1-TRADD-TRAF2-NF-κB信号通路改善RA症状,CP-25还可以通过调节由BAFF和TNF-α-TRAF2-NF-κB信号通路介导的经典的和非经典的NF-κB信号通路来适度调节B细胞功能发挥抗炎和免疫作用,同时研究还发现CP-25可以改善AA大鼠整体指标和降低促炎因子分泌水平显著改善RA症状。本研究拟在AA大鼠模型上以AA大鼠胸腺和脾脏组织为主要研究对象观察了grks和EP受体亚型的表达特点,并在脾脏来源的T细胞中运用流式细胞术、免疫荧光、ELISA和免疫共沉淀等技术深入研究了AA大鼠炎症状态下T细胞功能的变化及CP-25的作用机制,进一步揭示了CP-25的抗炎免疫作用和特点。目的:观察AA大鼠胸腺和脾脏组织EP受体亚型及grks的表达特点,揭示AA大鼠炎症状态脾脏来源T细胞的功能变化,为阐明CP-25调节T细胞功能提供理论依据。方法:AA模型由完全弗氏佐剂诱导产生,成模后第17天炎症开始出现。实验分组如下:正常组(Normal group)、AA模型组(AA group)和CP-25(50 mg/kg)组(CP-25 group),每组8只大鼠。所有给药组按大鼠体重计算给药剂量(50 mg/kg),从第17天开始,每天灌胃给药一次,连续给药13天。正常组与模型组根据大鼠体重给予相同溶剂羧甲基纤维素钠溶液平行对照灌胃给药。每3天测量一次足爪肿胀度。处死前一天禁食,股动脉放血,分离胸腺和脾脏组织,称量各组大鼠胸腺和脾脏的重量,计算各组大鼠胸腺指数和脾脏指数;取胸腺和脾脏组织,制作切片进行病理学检查,包括脾脏组织HE染色、胸腺和脾脏组织免疫组化染色;免疫组化法观察GRK2,3,5,6和EP1,2,3,4在各组胸腺和脾脏组织中的分布与表达;Western Blot观察GRK2,3,5,6和EP1,2,3,4在各组中的表达水平;免疫荧光激光共焦法检测各组中GRK2与EP2以及GRK2和EP4的共表达。为了检测AA大鼠炎症状态T细胞功能的变化及CP-25的作用,我们首先体外用ConA刺激T细胞,然后加入CP-25(10 mol/L),CCK8法检测脾脏T细胞增殖能力及CP-25的作用影响,随后用ELISA法检测T细胞特异性分泌的炎症因子白细胞介素-2(IL-2)和干扰素-γ(IFN-γ)水平;然后采用流式分选技术,得到纯度较高的T细胞,采用ELISA法检测T细胞内cAMP水平,最后用免疫荧光激光共焦法检测各组T细胞中GRK2的表达水平,免疫荧光激光共焦法联合流式细胞术检测各组T细胞中EP4的表达水平。结果:1.CP-25对AA大鼠整体指标的影响在AA大鼠发病第17天开始可以明显观察到大鼠足爪肿胀度较正常组明显上升;HE检查大鼠脾脏组织发现模型组大鼠脾脏与正常组相比白髓与红髓界限模糊,可见明显的白髓增生,出现生发中心,红髓增生,淤血增多;AA大鼠胸腺和脾脏较正常组大鼠明显肿大,胸腺指数和脾脏指数显著升高。CP-25可以显著降低AA大鼠足爪肿胀度,改善白髓与红髓间界限,减少粒细胞浸润,并且可显著降低AA大鼠胸腺和脾脏指数。2.CP-25对AA大鼠胸腺和脾脏组织中grks和EPs表达的影响免疫组化法检测AA大鼠胸腺和脾脏组织中grks和EPs,结果发现GRK2,EP2和EP4的表达明显升高,且蛋白只表达于脾脏的红髓区域和胸腺的皮质部位;Western blot检测结果发现AA大鼠胸腺和脾脏组织中GRK2,EP2和EP4的表达明显升高;Q-PCR检测发现AA大鼠脾脏组织的GRK2和EP4

关键词：类风湿关节炎 grks EPs T细胞脾脏胸腺 CP-25

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犀角地黄汤合银翘散对流感病毒性肺炎小鼠肺组织grks-βAR-Gsα信号通路的影响

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世界中西医结合杂志 2018年第4期13卷 487-491,496页

作者：赵琦席榕张淑静齐晓宇陈晓鸣张俊杰郑建铖朱名扬李础含吴莹北京中医药大学生命科学学院北京100029

目的以流感病毒性肺炎小鼠作为模型,检测犀角地黄汤合银翘散(XDY)对小鼠肺组织中grks-βAR-Gsα通路的影响,以明确其改善肺血管通透性的分子机制。方法将50只雄性Balb/C小鼠按体重随机分为5组,每组10只,分别为正常组、病毒组和犀角地黄... 详细信息

目的以流感病毒性肺炎小鼠作为模型,检测犀角地黄汤合银翘散(XDY)对小鼠肺组织中grks-βAR-Gsα通路的影响,以明确其改善肺血管通透性的分子机制。方法将50只雄性Balb/C小鼠按体重随机分为5组,每组10只,分别为正常组、病毒组和犀角地黄汤高、中、低剂量组。每组除正常组外,均以A/FM/1/34(H1N1)病毒株滴鼻感染。1 h后,正常组、病毒组用蒸馏水灌胃,2次/d;其余三组分别用高、中、低剂量的XDY灌胃,2次/d。在感染后的第3天、第5天分别摘眼球处死小鼠,荧光定量PCR检测各组小鼠肺组织β-AR mRNA含量;Western blot检测肺组织GRK2、Gsα的蛋白表达水平。结果第3天:与病毒组相比,XDY中剂量组GRK2蛋白表达水平显著下降(P0.05);第5天:与病毒组相比,XDY中剂量组GRK2蛋白表达水平仍显著下降(P<0.01),β-AR含量显著升高(P<0.001),Gsα的表达明显升高(P<0.05),差异有统计学意义。结论流感病毒感染后,犀角地黄汤合银翘散可通过抑制GRK2蛋白表达,升高β-AR、Gsα含量,改善流感病毒肺炎小鼠肺血管通透性,从而发挥抗炎作用。

关键词：犀角地黄汤合银翘散流感病毒荧光定量PCR Western blot grks β-AR Gsα

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Role of different grks in activation of β-AR stimulated CaMKII

Role of different GRKs in activation of β-AR stimulated CaM...

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中国生理学会第23届全国会员代表大会暨生理学学术大会

作者： Barbara Williams Howard A Rockman Department of Medicine Duke University Medical Center DurhamNC 27710USA Department of Physiology Basic Medical SchoolTianjin Medical University Department of Medicine Department of Cell Biology and Department of Molecular Genetics and MicrobiologyDuke University Medical CenterDurhamNC 27710USA

Background:Ca/calmodulin-dependent protein kinaseⅡ(CaMKⅡ) is a known downstream target of followingβ-adrenergic receptor(β-AR) stimulation.We have recently shown that stimulation ofβ-ARs leads to an increase in CaMKⅡactivity through its ability to recruit to the membrane aβ-arrestin-CaMKⅡcomplex.β-Arrestin recruitment to activatedβ-ARs requires phosphorylation of the receptor by a G protein-coupled receptor kinase (GRK),which are key modulators ofβ-AR signaling and desensitization.Of the seven isoforms of grks,four of them,namely GRK2,GRK3,GRK5 and GRK6,are expressed in mammalian heart.In this study we tested in the in vivo heart whether a certain subset of grks are required forβ-AR activation of CaMKⅡ.Methods:Adult male or female mice WT,GRK2,3,5,6 knockout and GRK(-) mice(transgenic mice with cardiac-specific overexpression of a mutantβ-AR that lacks GRK phosphorylation sites) were used in this experiment.Mice were administered with saline or 5 mg/kg isoproterenol(β-AR agonist,ISO) by i.***.infusion for 5 min.Heart left ventricle were excised and immediately frozen in liquid nitrogen and stored at -80℃for later biochemical assays.Western Blot was used to detect the expression of CaMK II,phospho-CaMK II(Thr286).CaMK II activity of ventricular homogenates was measured by a CaMK II assay kit based on ELISA principle.Results:After ISO administration,the levels of phosphorylated CaMK II(pCaMK II;the active form of CaMK II) markedly increased in hearts of WT,GRK2, GRK3,and GRK6 knockout mice,whereas ISO-mediated CaMK II phosphorylation was markedly blunted in hearts from GRK5 knockout mice,indicating that GRK5 is necessary for theβ-AR stimulated CaMK II activation (n=5,P<0.05 fold induction by ISO of GRK5 knockout mice vs WT).As expected,in mouse hearts containing mutantβ-ARs lacking GRK phosphorylation sites(β-AR GRK(-)),no significant increase in ISO stimulated pCaMK II expression was observed(n=5,P<0.05 vs WT).Furthermore,CaMK II activity detected by ELISA method in the heart extracts from WT and GRK2,GRK3,and GRK6

关键词： grks CaMKII beta-adrenergic receptor

来源： cnki会议评论

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