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金鱼背鳍发育相关基因筛选及其在胚胎发育中的功能研究

金鱼背鳍发育相关基因筛选及其在胚胎发育中的功能研究

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作者：严鑫扬州大学

学位级别：硕士

鱼鳍分为奇鳍和偶鳍,其中偶鳍沿鱼类躯体两侧成对分布,包括胸鳍和腹鳍;奇鳍沿着身体正中线生长,包括背鳍、尾鳍、臀鳍等。在进化史上,奇鳍早于偶鳍出现,两者拥有相似的形态学特征。研究发现,鱼类偶鳍与四足动物的四肢同源,相关基因如fgf... 详细信息

鱼鳍分为奇鳍和偶鳍,其中偶鳍沿鱼类躯体两侧成对分布,包括胸鳍和腹鳍;奇鳍沿着身体正中线生长,包括背鳍、尾鳍、臀鳍等。在进化史上,奇鳍早于偶鳍出现,两者拥有相似的形态学特征。研究发现,鱼类偶鳍与四足动物的四肢同源,相关基因如fgf、Wnt和Hox等在两者的发育过程中具有相似的表达模式和功能。尽管偶鳍的发育生物学研究已相对清楚,但其起源仍是一个谜。目前,偶鳍起源有以下三种假说:鳃弓起源、鳍褶起源以及奇鳍遗传模式模块共同选择起源。青鳉（Oryziaslatipes）中的最新研究显示,一个保守的SHH基因顺式作用元件（ZRS增强子）既参与胸鳍的发育也对背鳍发育有重要影响,这成为支持偶鳍与奇鳍具有相同发育起源的最新证据。这提示,进一步研究鱼类背鳍的发育机制不仅可为鱼类附肢发育提供新的内涵也有助于进一步揭示偶鳍的进化起源。鉴于金鱼（Carassius auratus）中同时存在有背鳍和无背鳍的品种,是研究鱼类背鳍发育的理想材料。本研究首先对文种金鱼琉金（Ryukin）和蛋种金鱼望天（Celestial）的胚胎发育过程进行了观察和比较,进而通过全长转录组测序和比较转录组分析,筛选了若干文种和蛋种金鱼特有的转录本和差异表达基因,在此基础上对XXIV型胶原蛋白α1（col24a1）、成纤维细胞生长因子7（fgf7）及其受体（fgfr2）在文种琉金、蛋种望天和草种草金三种金鱼胚胎发育过程中的表达模式和功能进行了初步研究,主要研究结果如下:1.蛋种金鱼背鳍不发育的根本原因是背鳍褶不发育。对文种金鱼琉金和蛋种金鱼望天分别进行人工授精,并置24摄氏度环境下进行孵化,根据草种金鱼的胚胎发育和胚后发育分期和时间进行显微观察和拍照。比较发现,琉金和望天的胚胎发育速率与草金相当,各发育阶段的特征也十分一致,但望天背鳍褶的发育与草金和琉金完全不同。琉金胚胎发育至视泡闭合期（OVC期）时,奇鳍褶从尾部向背部延展,并最终止于第8体节处;望天胚胎发育至OVC时期,奇鳍褶并不向背部延展,而是仅终止于尾部第22体节处。在之后的胚胎发育过程中,琉金背鳍褶在背鳍条形成后逐渐消失,望天背鳍褶和背鳍条均始终未见发育。因此,我们推测金鱼背鳍发育的前提是背鳍褶发育,蛋种金鱼背鳍丢失的根本原因可能是某些基因发生突变导致背鳍褶不能正常发育所致。2.全长转录组测序为金鱼胚胎发育生物学研究提供了海量的基因转录本序列资源。在琉金和望天胚胎发育显微观察的基础上,分别取琉金和望天的受精卵、14体节期和35%OVC期胚胎提取总RNA并等量混合,利用PacBio Sequl平台进行全长转录组测序。经聚类去冗余和校正,琉金和望天分别测序产生了 122576和117201条一致序列,且均有超过95%的一致序列比对到参考基因组上。在此基础上,进一步进行校正、聚类去冗余得到54106和54218条高质量同源异构体,其中超过90%的异构体为已知基因的新转录本或来自新基因。琉金和望天共有异构体仅占各自异构体数量的28%,大部分异构体为两品种所特有。这一方面与PacBio Sequl平台测序的饱和度不足有关,但也反映出琉金和望天之间存在大量的转录本序列差异。与参考基因组已注释转录本相比,全长转录组测序得到的转录本序列长度更长、结构更完整,并且预测了大量的可变剪切事件和可变多聚腺苷酸化位点。这为金鱼胚胎发育生物学研究提供了十分有价值的基因转录本序列资源。3.比较转录组分析鉴定了琉金和望天胚胎发育同一时期的差异表达基因。根据皮尔逊相关系数分析后发现,同一品种同一时期的重复间相关性极高,不同品种的同一时期间相关性也很高,但同一品种的不同时期的相关性却很低,这说明大量基因随着金鱼胚胎发育过程而存在时序性表达。同一发育阶段,琉金和望天间存在大量差异表达基因,如合子期望天相比于琉金有3339个基因表达上调,3306个基因表达下调;在35%视泡闭合期望天相比于琉金有1643个基因表达上调,3162个基因表达下调。富集分析未见显著富集的GO条目（P＞0.05）,但在代谢过程、细胞外基质（ECM）受体相互作用等多个通路显著富集（P＜0.05）。鉴于ECM在细胞的迁移转化中发挥重要作用,我们对ECM中的差异表达基因进行了进一步研究。Col24a1基因和fgf7及其受体fgfr2可能在背鳍褶发育中发挥重要作用。金鱼中至少存在3个XXIV型胶原蛋白α1链基因（col24a1）,本文中分别记为col24a1-1、col24a1-2和col/4a1-3。序列比较显示,3个col24a1基因在序列上存在较大区别。通过核心克隆和序列末端快速扩增（RACE）分别获得2188bp、2920bp和800bp的基因片段。在琉金、望天和草金中col24a1-1和col24a1-2的表达水平较高,而col24a1-3的表达水平较低,且col24a1-1主要在

关键词：金鱼背鳍褶发育转录组分析 col24a1 fgf7

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miR-381-3p对多发性骨髓瘤骨髓间质干细胞成骨分化的作用及机制研究

miR-381-3p对多发性骨髓瘤骨髓间质干细胞成骨分化的作用及机制研...

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作者：邱玲西南医科大学

学位级别：硕士

目的:虽然miRNAs在间充质干细胞（MSCs）的成骨过程中发挥重要作用,但miR-381-3p对MBDMSCs成骨分化的影响尚不清楚,本研究进一步明确miR-381-3p对多发性骨髓瘤骨髓间质干细胞成骨分化的影响。方法:对骨髓瘤骨病患者和正常对照组的间充... 详细信息

目的:虽然miRNAs在间充质干细胞（MSCs）的成骨过程中发挥重要作用,但miR-381-3p对MBDMSCs成骨分化的影响尚不清楚,本研究进一步明确miR-381-3p对多发性骨髓瘤骨髓间质干细胞成骨分化的影响。方法:对骨髓瘤骨病患者和正常对照组的间充质干细胞进行分离、培养、鉴定并用地塞米松诱导分化并进行相关的验证。用miR-381-3p mimic、miR-381-3p-inhibitor和fgf7 si RNA转染MBDMSCs,调控miR-381-3p或fgf7的表达。通过生物信息学方法搜寻,并通过荧光素酶报告基因实验进行了验证,预测和证实了miR-381-3p和fgf7之间的直接结合。采用RTq PCR、茜素红S染色和westernblot方法检测miR-381-3p对MBDMSCs成骨分化的影响。结果:分离的骨髓间充质干细胞形态正常,CD44、CD90和CD105标记物阳性,CD34和CD45标记物阴性。诱导后钙沉积和ALP、OC和OPN的相对m RNA表达水平显著增强,Mi R-381-3p在MBDMSCs中的表达上调,抑制miR-381-3p可显著促进成骨分化,反之亦然。此外,miR-381-3p可以直接靶向fgf7,负调控fgf7的表达。此外,fgf7的干扰减弱了钙沉积的增加,并且减弱了由于mir-381-3p下调导致的ALP,OC和OPN的相对m RNA的表达升高。此外,共转染si-fgf7,显著降低了miR-381-3p-inhibitor诱导的fgfR2、p-MEK和p-ERK1/2的相对蛋白表达的增强。结论:miR-381-3p直接靶向fgf7,通过MEK/ERK信号通路调控MBDMSCs中的成骨分化。

关键词：多发性骨髓瘤骨髓间充质干细胞 miR-381-3p fgf7 MEK/ERK

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Fibroblast growth factors 7 is involved in ESCs decidualization via ERK and JNK signal pathway

Fibroblast growth factors 7 is involved in ESCs decidualizat...

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第十一届全国免疫学学术大会

作者： Zhou Wen-Jie Hospital & Institute of Obstetrics and Gynecology

Objective:Decidualization is an essential preparation of human endometrium for implantation,including spatiotemporal genetic,morphological and functional changes of endometrial stromal cells(ESCs),however,the molecular mechanisms of it are not well *** growth factor(fgf) 7,which are expressed in stromal cells,proves to exert a paracrine effect during the process of implantation and has crucial proliferation *** and Methods:We did histological analysis of fgf7 in tissues of normal decidua,abnormal decidua(from RPL women) as well as normal endometrium,and examined the expression and function of fgf7 in in vitro decidualized ESCs models and various types of primary cultured stromal *** expression of fgf7 was detected in DSCs,abnormal DSCs and ESCs by *** levels of decidualization were estimated by *** ERK and JNK signaling were examined by in-cell Western in these cells with or without addition of anti-fgf7 neutralizing *** the proliferation abilities of decimalized ESCs,normal ESCs and DSCs were detected by Brd U cell proliferation assay ***:fgf7 expression in ESCs was significantly increased after decidualization stimulated by 8-Br-c AMP or the combination of progesterone and 17β-***7 stimulated the stromal cells proliferation and phosphorylation of ERK and *** the ERK and JNK pathway by using specific inhibitors(U0126 and SP600125) partly neutralized the effects of fgf7 on cells *** addition,adding anti-fgf7 neutralizing antibody amplified the existing decreased effect on cells ***:fgf7 is involved in the ESCs decidualization through the ERK and JNK signal pathway.

关键词： decidualization endometrial stromal cell(ESC) fgf7 ERK JNK

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MiR-541调控纳米SiO2致大鼠肺纤维化中上皮—间充质转化(EMT)的作用机制研究

MiR-541调控纳米SiO2致大鼠肺纤维化中上皮—间充质转化(EMT)的作...

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作者：劳灿山东南大学

学位级别：硕士

纳米二氧化硅(silicon dioxide, SiO2)由于其独特的理化性质被广泛应用于涂料、化妆品、催化剂、建筑材料、生物医学等多个领域,人群职业暴露的机会不断增加,其生物安全性仍不明确。近年来动物实验表明,纳米Si02短期暴露可引起严重的肺... 详细信息

纳米二氧化硅(silicon dioxide, SiO2)由于其独特的理化性质被广泛应用于涂料、化妆品、催化剂、建筑材料、生物医学等多个领域,人群职业暴露的机会不断增加,其生物安全性仍不明确。近年来动物实验表明,纳米Si02短期暴露可引起严重的肺部炎症乃至动物死亡,长期暴露则可致肺纤维化。因其纤维化的机制尚不完全清楚,且人群多为低剂量长期暴露,是否可引起肺纤维化尚未有足够的证据,所以揭示纳米Si02致肺纤维化发生的分子机制可以其慢性、亚慢性毒性评价提供科学依据,也可其致肺纤维化作用提供早期敏感标志物及有效作用靶点。肺纤维化是一类由多种病因引起的肺组织损伤、肺泡结构破坏、成纤维细胞聚集、细胞外基质沉积及肺组织结构异常重塑的不可逆性疾病。肺泡Ⅱ上皮细胞可通过上皮-间充质转化(Epithelial-Mesenchymal Transition,EMT)转变为成肺成纤维细胞／肌成纤维细胞,是肺纤维化发生发展的重要细胞生物学事件。游离Si02、博来霉素、百草枯、放射性物质所致肺纤维化及特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)均被证实与EMT相关,纳米Si02致肺纤维化的过程也可能发生EMT. EMT的发生与多种细胞生长因子如转化生长因子-β(Transforming Growth Factor beta, TGF-β)、纤维母细胞生长因子(Fibroblast Growth Factor,fgf)、胰岛素样生长因子(Insulin-like Growth Factor, IGF)、结缔组织生长因子(Connective Tissue Growth Factor、CTGF)等密切相关,TGF-β被认为是EMT最关键的诱导因子。TGF-βⅢ型受体(TGF-βreceptor type Ⅲ, TGF-β R Ⅲ)是TGF-β通路的辅助受体,与TGF-β有很高的亲和力,其功能是通过与TGF-p结合后将TGF-p传递给TGF-β R Ⅰ和TGF-β R Ⅱ从而增强TGF-β信号通路。纤维母细胞生长因子7 (Fibroblast Growth Factor 7, fgf7)是fgf家族中重要的一员,在急性肺损伤中具有促进肺泡上皮细胞增生、分化的作用。TGF-β R Ⅲ及fgf7的过表达与肺纤维化中EMT的发生有关。微小RNA(microRNAs, miRNAs)作为重要的转录后调控因子近年来被证实与多种肺纤维化疾病密切相关,miRNAs是EMT主要的中控因子,在EMT发生发展中起重要作用。本课题组前期的研究表明,纳米Si02经气管一次性灌注后可致大鼠肺损伤,染尘7d、15d、30d主要表现为间质性肺炎,染尘60d、90d主要表现为肺间质纤维化;高通量测序结果表明miR-541是纳米Si02染尘60d、90d大鼠肺组织中表达下调的miRNA,推测miR-541可能通过调控EMT在纳米Si02致大鼠肺间质纤维化中发挥作用。为阐明miR-541在纳米Si02致大鼠肺纤维化中的生物学作用及明确miR-541与TGF-β信号通路、EMT关系,本研究将从整体动物和体外细胞两个水平来探讨其分子机制,实验结果如下：1.用TargetScan数据库对miR-541进行靶基因预测,结果显示预测靶基因共83个。用GO和KEGG数据库对83个预测靶基因进行基因富集和信号通路分析发现,miR-541在TGF-β受体信号通路和细胞分化的调控比较显著。根据本课题组前期的病理结果及上述生物信息学分析结果,本研究将TGF-β R Ⅲ、fgf7确定为miR-541重要的预测靶基因;miR-541可通过调控TGF-β受体信号通路和fgf通路在肺泡上皮细胞的分化过程中发挥作用。2. RT-qPCR结果显示,在纳米Si02染尘7d、15d、30d、60d、90d大鼠肺组织中miR-541及E-cad mRNA的表达水平与对照组比较均显著下调(差异倍数≤-2),随染尘时间延长呈下调趋势(P7d、15d、30d显著下调,差异有统计学意义(Pfgf7 mRNA在各染尘时间点的表达与对照组比较均显著上调(Pfgf7、TGF-β1、α-SMA、COL Ⅲ mRNA的表达水平随染尘时间变化均呈上调趋势(P7d、15d、30d显著上调,差异有统计学意义(P<0.05)。Western Blot结果表明,E-cad蛋白的表达水平在染尘60d、90d与对照组比较显著下调(P<0.05

关键词：纳米SiO2 肺纤维化 miR-541 EMT TGF-β RⅢ TGF-β信号通路 fgf7

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fgfR2在肝细胞中功能的研究

FGFR2在肝细胞中功能的研究

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作者：孙智超复旦大学

学位级别：硕士

第一部分FXR在肝细胞对fgfR2调控的研究核受体法尼醇受体(farnesoid X receptor, FXR)在胆汁酸反馈调节机制中起着重要作用。胆汁酸能够激活FXR继而直接促进寡核受体(short heterodimer partner-1, SHP)的转录活性抑制胆汁酸经典合成步... 详细信息

第一部分FXR在肝细胞对fgfR2调控的研究核受体法尼醇受体(farnesoid X receptor, FXR)在胆汁酸反馈调节机制中起着重要作用。胆汁酸能够激活FXR继而直接促进寡核受体(short heterodimer partner-1, SHP)的转录活性抑制胆汁酸经典合成步骤的第一步限速酶7α-胆固醇羟化酶(cholesterol7a-hydroxylase, CYP7A1)的表达,从而抑制胆汁酸的合成。此外,FXR也可以通过直接调控纤维生长因子fgf15(鼠)/fgf19(人)的表达来调节CYP7A1介导的胆汁酸合成通路。本文首次发现纤维细胞因子受体(Fibroblast growth factor receptor2,fgfR2)能够被FXR调控表达。用FXR的激动剂处理Hep3B细胞以及小鼠原代肝细胞4h和24h后,fgfR2的mRNA都显著上升并且在处理24h后的小鼠原代肝细胞中检测到fgfR2蛋白水平也明显增加。在体内试验表明,灌胃喂食FXR激动剂WAY-362450一天和一周的C57BL/6J小鼠中肝脏中检测到fgfR2的mRNA的表达量增加,而一周后fgfR2的蛋白也有明显的升高。而在FXR-KO小鼠里,fgfR2的表达量并没有太大变化。但是荧光素酶试验在fgfR2基因启动子上并没有找到FXR转录结合位点,可能存在其他位置。综上所述,本研究发现,在肝细胞中胆汁酸激活的核受体FXR能够调控fgfR2的表达,可能影响胆汁酸代谢以及肝细胞增殖。进一步实验目前正在进行中。第二部分fgfR2及其配体fgf7在肝细胞中调控CYP7A1的研究胆汁酸在对营养物质的消化,吸收及转运过程中发挥重要作用。胆汁酸的稳态,对维持正常的生理功能具有重要意义。7α-胆固醇羟化酶(cholesterol7α-hydroxylase, CYP7A1)作为胆汁酸经典调控第一步限速酶,其转录活性能够被许多核受体以及细胞因子调控,进而调节胆汁酸的合成。纤维细胞生长因子7(Fibroblast growth factor7,fgf7)属于细胞生长因子家族,能够特异性的激活受体fgfR2,能够促进表皮细胞的生长,血管新生以及伤口愈合。有文献研究,肝急性损伤以及肝纤维化中激活的肝星状细胞能够分泌fgf7,促进肝细胞增殖与存活。本研究首先发现激活的肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSC)分泌的fgf7能够抑制肝细胞中CYP7A1的表达水平。首先,在小鼠CC14诱导的肝纤维化模型中,观察到fgf7显著增加,其受体fgfR2没有变化,而CYP7A1表达降低。体外fgf7处理小鼠肝原代肝细胞以及肝癌细胞Hep3B,都能够显著抑制CYP7A1的表达,并且存在明显的浓度和时间依赖性。敲除Hep3B中的fgfR2,fgf7对CYP7A1的抑制效果被解除。加入JNK1/2抑制剂也能够废除该抑制作用;同时fgf7处理Hep3B也能明显检测到JNK1/2的磷酸化显著增加。进一步研究表明,人源肝星状细胞株LX2检测到能够分泌fgf7,其培液培养的Hep3B能够抑制其中CYP7A1的表达,而加入fgf7中和性抗体该抑制效果消失。以上结果提示,肝星状细胞分泌的fgf7能够通过fgfR2及下游的JNK1/2途径抑制CYP7A1的表达。本文发现了在肝纤维化病理条件下一条胆汁酸合成调控的新途径,这对抑制胆汁酸过高引起的毒性作用以及保护肝再生修复可能起到重要作用。

关键词：胆汁酸 FXR fgfR2 fgf7 CYP7A1 肝星状细胞肝纤维化

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