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抗肿瘤新药enzastaurin的药理学及其临床研究进展

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中国药房 2011年第38期22卷 3613-3616页

作者：李冠军董桂青李宇玥金仲品山东滨州市中心医院滨州市251700 滨州医学院基础学院烟台市246003 滨州职业学院滨州市256600

目的:介绍抗肿瘤新药enzastaurin的药理学及其临床研究进展。方法:根据文献调研,综述抗肿瘤新药enzastaurin的药理学及其临床研究。结果与结论:enzastaurin是由美国礼来公司研发的一种双吲哚马来酰亚胺类口服抗肿瘤新药。主要药理作用... 详细信息

目的:介绍抗肿瘤新药enzastaurin的药理学及其临床研究进展。方法:根据文献调研,综述抗肿瘤新药enzastaurin的药理学及其临床研究。结果与结论:enzastaurin是由美国礼来公司研发的一种双吲哚马来酰亚胺类口服抗肿瘤新药。主要药理作用是抑制蛋白激酶C(PKC),其中以抑制PKCβ亚型为主,对另外11种亚型也有抑制作用。最近临床研究显示,其对多种恶性实体瘤及血液系统恶性肿瘤,尤其是难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤具有较好的防治作用,显示出良好的用药安全性、耐受性和药效性,是目前前景看好的抗恶性肿瘤新药。

关键词： enzastaurin 蛋白激酶C 弥漫性大B细胞淋巴瘤

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抗癌药enzastaurin

药学进展 2008年第10期32卷 474-476页

作者：杨臻峥晋展

蛋白激酶C(PKC)的过度表达与多种癌症相关,其中PKCβ与血管内皮生长因子(VEGF)诱导的肿瘤发展、血管生成密切关联.enzastaurin(LY-317615)是由美国礼来公司开发的一种双吲哚马来酰亚胺类抗癌药,能选择性地抑制PKCβ.在多种临床前动物模... 详细信息

蛋白激酶C(PKC)的过度表达与多种癌症相关,其中PKCβ与血管内皮生长因子(VEGF)诱导的肿瘤发展、血管生成密切关联.enzastaurin(LY-317615)是由美国礼来公司开发的一种双吲哚马来酰亚胺类抗癌药,能选择性地抑制PKCβ.在多种临床前动物模型中显示出强效的抗肿瘤活性,在治疗晚期癌症病人的临床试验中也获得了较好的效果.

关键词： enzastaurin 抗癌药蛋白激酶抑制剂抗血管生成

蛋白激酶C抑制药enzastaurin对吉非替尼耐药的人非小细胞肺癌细胞株生长的影响

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中国药师 2014年第4期17卷 529-533页

作者：沈云婕朱珺顾嘉钦沙慧芳上海交通大学附属胸科医院药剂科上海200030 上海交通大学附属胸科医院胸部肿瘤研究所上海200030

目的：观察新型靶向制剂enzastaurin单独或联合吉非替尼对耐药人非小细胞肺癌细胞株的影响,设计合理的治疗药物组合。方法：CCK8法检测细胞增殖,Chou-Talalay联用指数法判定联合用药效果,流式细胞仪检测细胞周期变化。结果：单药吉非替... 详细信息

目的：观察新型靶向制剂enzastaurin单独或联合吉非替尼对耐药人非小细胞肺癌细胞株的影响,设计合理的治疗药物组合。方法：CCK8法检测细胞增殖,Chou-Talalay联用指数法判定联合用药效果,流式细胞仪检测细胞周期变化。结果：单药吉非替尼及enzastaurin作用NCI-H460耐药肺癌细胞72 h的半数抑制浓度（IC50）分别为6.99μmol·L-1（95%CI 3.55~13.79μmol·L-1）,7.25μmol·L-1（95%CI 4.77~1.02μmol·L-1）。两药联合应用对肺癌细胞的抑制作用增强（P 〈0.05）,同时给药组抑制效果更显著（P〈0.01）。同时给药组、序贯给药组（先用吉非替尼）和序贯给药组（先用enzastaurin）吉非替尼对H460细胞的IC50值分别为0.006μmol·L-1（95%CI 0.002~0.020μmol·L-1）,0.02μmol·L-1（95%CI 0.011~0.037μmol·L-1）,0.085μmol·L-1（95%CI 0.042~0.170μmol·L-1）。联合指数法显示在吉非替尼浓度0.05μmol·L-1以上时,同时给药组联合指数均〈1。细胞周期分布实验结果显示同时给药组可显著提高G0/G1期细胞比例（P〈0.05）,阻滞细胞于G1期。结论：蛋白激酶C抑制药enzastaurin与EGFR抑制药吉非替尼联用具有较好的协同作用,两药联合应用可能是出现吉非替尼耐药的非小细胞肺癌后续治疗的一个新选择。

关键词：非小细胞肺癌吉非替尼耐药性蛋白激酶C抑制药 enzastaurin

Staurosporine衍生物协同ATRA应用于ATRA耐药的APL细胞的研究

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Staurosporine衍生物协同ATRA应用于ATRA耐药的APL细胞的研究

作者：梁萃上海交通大学

学位级别：硕士

尽管急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia,APL）的预后已有很大改善,但APL复发患者对全反式维甲酸（all-trans retinoic acid,ATRA）耐药仍有待解决。在本研究中,staurosporine衍生物UCN-01及enzastaurin以人体内可达的的浓度分别与ATRA联合应用,可诱导ATRA耐药的APL细胞系NB4-R1及NB4-R2终末分化和/或凋亡。UCN-01是PKC抑制剂,而enzastaurin是PKCβ的特异性抑制剂。其它PKC选择性抑制剂或另一种PKCβ抑制剂与ATRA组合均不能模拟UCN-01/enzastaurin和ATRA合用的细胞效应,而且enzastaurin和ATRA也不抑制PKCβ,由此PKC/PKCβ可能不参与联合用药诱导的分化和/或凋亡。UCN-01/enzastaurin与ATRA联合应用均可显著提高CCAAT/增强子结合蛋白β（CCAAT/enhancer binding proteinβ,C/EBPβ）和/或PU.1的蛋白质水平,并活化MEK/ERK。enzastaurin与ATRA合用还可降解PML-RARα。U0126（MEK特异性抑制剂）不仅抑制UCN-01/enzastaurin和ATRA合用诱导的分化,而且恢复了C/EBPβ和/或PU.1的蛋白质水平。然而,RAF-1抑制剂不抑制UCN-01/enzastaurin和ATRA合用活化的MEK和诱导的分化。因此,UCN-01/enzastaurin和ATRA合用通过不依赖于RAF-1的MEK/ERK信号通路,调节C/EBPβ和/或PU.1的蛋白水平,诱导分化。enzastaurin与ATRA合用使线粒体跨膜电位下降,但不激活caspase-3、-6和-7,并且caspase3/7和caspase 6特异性抑制剂不抑制enzastaurin与ATRA合用诱导的细胞凋亡。因此,enzastaurin与ATRA合用诱导的细胞凋亡是线粒体依赖,而caspase非依赖的。以上结果为两种组合的小鼠体内研究提供理论依据,并可能为ATRA耐药的APL患者的提供一新的治疗方法。

关键词：急性早幼粒细胞白血病全反式维甲酸分化 MEK UCN-01 enzastaurin 凋亡

Staurosporine及其衍生物增强ATRA诱导AML（非APL）细胞分化的研究

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Staurosporine及其衍生物增强ATRA诱导AML（非APL）细胞分化的研究

作者：师蕾上海交通大学

学位级别：硕士

全反式维甲酸（All-trans-Retinoic Acid,ATRA）在急性早幼粒细胞白血病（Acute Promyelocytic Leukemia,APL）的治疗中取得了极大成功,但对其它类型的急性髓系白血病（acute myelocytic leukemia,AML）疗效不佳。我们已有的研究证实,A... 详细信息

全反式维甲酸（All-trans-Retinoic Acid,ATRA）在急性早幼粒细胞白血病（Acute Promyelocytic Leukemia,APL）的治疗中取得了极大成功,但对其它类型的急性髓系白血病（acute myelocytic leukemia,AML）疗效不佳。我们已有的研究证实,ATRA与staurosporine可以协同诱导ATRA耐药的APL细胞株——NB4-R1和NB4-R2细胞分化,但两药联合并不改变APL的重要致病蛋白——PML-RARα的蛋白含量,提示两药协同诱导细胞分化可能不涉及PML-RARα的调控。由此猜测,ATRA与Staurosporine联合应用可能对无PML-RARα融合蛋白的非APL的AML有效。我们以急性单核细胞性白血病细胞株——U937、慢性粒细胞白血病红白变细胞株——K562和急性髓系白血病M2b型细胞株——Kasumi为体外模型,研究ATRA和Staurosporine联合应用的细胞效应及其可能分子机制。研究显示,在对ATRA低度敏感的U937细胞中,2nmol/l Staurosporine可增强ATRA诱导的粒细胞分化;但是,Staurosporine和ATRA联合应用不能诱导对ATRA无反应的K562细胞和Kasumi细胞分化。随后,我们研究Staurosporine增强ATRA诱导U937细胞分化的可能分子机制。由于staurosporine是一强效广谱的PKC抑制剂,因此,我们首先研究它们对PKC的作用。研究发现,2nmol/l Staurosporine以及两药联合均不改变U937细胞的PKC活性,但高浓度Staurosporine（＞10nmol/l）确实可以抑制该细胞的PKC活性;同时,针对U937细胞内PKC不同亚型的选择性PKC抑制剂,如UCN-01,Go6976,和Rottlerin,均不能增强ATRA诱导U937细胞分化。由此,PKC可能并不参与Staurosporine增强ATRA诱导U937细胞分化的调控。进一步我们以ATRA诱导粒细胞分化的重要信号转导途径和蛋白为研究对象,研究Staurosporine增强ATRA诱导U937细胞分化的可能分子机制。C/EBPβ和C/EBPε是粒系终末分化重要的转录因子,并参与ATRA诱导APL细胞向粒细胞分化的调控。研究发现,Staurosporine显著增强ATRA对以上两种转录因子蛋白含量的上调作用。MEK/ERK信号转导途径是细胞因子以及ATRA诱导粒细胞分化所必需的。我们研究显示,Staurosporine和两药联合应用均可活化MEK和ERK;以MEK特异性抑制剂U0126阻抑MEK活性,可抑制Staurosporine对ATRA诱导U937细胞分化的增强效应;同时,也阻抑Staurosporine对ATRA促进的C/EBPβ和C/EBPε蛋白含量上调的增强作用。综上所述,Staurosporine增强ATRA诱导非APL的AML细胞分化可能仅局限于对ATRA低敏感的细胞;并且,可能不依赖于PKC,而是通过MEK/ERK信号转导途径,调控C/EBPβ和C/EBPε蛋白水平。在前一部分工作中,我们发现PKC非选择性抑制剂Staurosporine可以增强ATRA诱导的U937细胞分化。由于以上药物并不改变U937细胞内的PKC活性,而且PKC其他亚型抑制剂也不能模拟staurosporine的细胞效应。由此猜测,staurosporine的细胞效应可能与其特异性的化学结构相关。Staurosporine不仅是非特异性的PKC抑制剂,它还可抑制细胞内其它激酶（如肌球蛋白轻链激酶、CaM激酶和PKG等）的活性,迄今无法应用于临床治疗。enzastaurin（LY-317615）是一种双吲哚马来酰亚胺类抗癌药,它是Staurosporine的无手性衍生物。临床I期试验证实,enzastaurin为安全无毒性的药物,并在临床Ⅱ期和Ⅲ期试验中显示出抗肿瘤效应;更重要的是,它具有多种与staurosporine类似的生物学功能。本研究发现,enzastaurin具有与staurosporine同等的增强ATRA诱导U937细胞向粒系分化的效应;并且enzastaurin也显著增强ATRA对C/EBPβ和C/EBPε的蛋白含量的上调作用。MEK的特异性强效抑制剂Trametinb可以抑制enzastaurin对ATRA诱导U937细胞分化的增强效应;同时,也阻抑enzastaurin对ATRA促进的C/EBPβ蛋白含量上调的增强作用。以上结果说明,和staurosporine相似,enzastaurin也是通过MEK/ERK信号转导通路介导的C/EBPβ的调控,增强ATRA诱导的U937细胞分化。

关键词：全反式维甲酸细胞分化星型孢菌素 MEK/ERK U937细胞 enzastaurin