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EmbB and EmbC regulate the sensitivity of Mycobacterium abscessusto echinomycin

mLife 2024年第3期3卷 459-470页

作者： Jing He Yamin Gao Jingyun Wang H.M.Adnan Hameed Shuai Wang Cuiting Fang Xirong Tian Jingran Zhang Xingli Han Yanan Ju Yaoju Tan Junying Ma Jianhua Ju Jinxing Hu Jianxion Liu Tianyu Zhang Institute of Physical Science and Information Technology Anhui UniversityHefeiChina State Key Laboratory of Respiratory Disease Guangzhou Institutes of Biomedicine and HealthChinese Academy of SciencesGuangzhouChina Guangdong-Hong Kong-Macao Joint Laboratory of Respiratory Infectious Diseases Guangzhou Institutes of Biomedicine and HealthChinese Academy of SciencesGuangzhouChina China-New Zealand Joint Laboratory on Biomedicine and Health Guangzhou Institutes of Biomedicine and HealthChinese Academy of SciencesGuangzhouChina University of Chinese Academy of Sciences BejingChina School of Pharmacy Institute of Marine DrugGuangxi University of Traditional Chinese MedicineNanningChina CAS Key Laboratory of Tropical Marine Bio-Resources and Ecology RNAM Center for Marine MicrobiologyGuangdong Key Laboratory of Marine Materia MedicaSouth China Sea Institute of OceanologyChinese Academy of SciencesGuangzhouChina School of Life Sciences University of Science and Technology of ChinaHefeiChina State Key Laboratory of Respiratory Disease Guangzhou Chest HospitalGuangzhouChina

Treatment of Mycobacterium abscessus(Mab)infections is very challenging due to its intrinsic resistance to most available ***,it is crucial to discover novel anti-Mab *** this study,we explored an intrinsic resistance mechanism through which Mab resists echinomycin(ECH).ECH showed activity against Mab at a minimum inhibitory concentration(MIC)of 2μg/ml.A embC strain in which the embC gene was knocked out showed hypersensitivity to ECH(MIC:0.0078-0.0156μg/ml).The MICs of ECH-resistant strains screened with reference to AembC ranged from 0.25 to 1μg/*** in EmbB,including D306A,D306N,R350G,V555l,and G581S,increased the Mab's resistance to ECH when overexpressed in AembC individually(MIC:0.25-0.5μg/ml).These EmbB mutants,edited using the CRISPR/Cpf1 system,showed heightened resistance to ECH(MIC:0.25-0.5μg/ml).The permeability of these Mab strains with edited genes and overexpression was reduced,as evidenced by an ethidium bromide accumulation assay,but it remained significantly higher than that of the parent *** summary,our study demonstrates that ECH exerts potent anti-Mab activity and confirms that EmbB and EmbC are implicated in Mab's sensitivity to *** in EmbB may partially compensate foralossof EmbCfunction.

关键词： echinomycin EmbB EmbC functional compensation Mycobacterium abscessus

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echinomycin抑制格列卫敏感及其耐药K562细胞生长的研究

Echinomycin抑制格列卫敏感及其耐药K562细胞生长的研究

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作者：许严伟河南大学

学位级别：硕士

格列卫是目前治疗慢性髓细胞性白血病(CML)的新型化疗药物,其治疗机制是选择性抑制白血病细胞中专有的Bcr-Abl表达酪氨酸激酶,具有临床副作用低、疗效高的优点,但肿瘤细胞对格列卫耐药是临床治疗的最大障碍。因此,开发与格列卫作用机理... 详细信息

格列卫是目前治疗慢性髓细胞性白血病(CML)的新型化疗药物,其治疗机制是选择性抑制白血病细胞中专有的Bcr-Abl表达酪氨酸激酶,具有临床副作用低、疗效高的优点,但肿瘤细胞对格列卫耐药是临床治疗的最大障碍。因此,开发与格列卫作用机理不同、能克服肿瘤细胞对格列卫耐药性的新型药物成为当前CML治疗的迫切需要。我们从微生物中发现代号为2215#放线菌的发酵产物对肿瘤细胞有较高的生物活性,经结构鉴定其为酯肽类抗生素-echinomycin。我们通过MTT检测法和流式细胞术研究了echinomycin对不同细胞生长的影响,采用western-blot和RT-PCR等方法对echinomycin的作用机制进行了深入研究。结果显示:(1)echinomycin能高效的抑制K562和K562/Glv细胞的生长,IC50分别为0.82ng/ml和0.87ng/ml,但对正常的Vero(非洲绿猴肾细胞)和LO2(人正常肝细胞)细胞生长影响较小。(2)echinomycin对ERK1/2、AKT、Bcr-Abl有不同程度的下调作用。(3)echinomycin在格列卫耐药K562细胞中能明显抑制S1P、P-gp和缺氧诱导因子(HIF-1)。以上结果表明,echinomycin对肿瘤细胞有选择性杀伤作用,它可以通过靶向Bcr-Abl蛋白激酶,影响AKT、ERK1/2导致肿瘤细胞的凋亡,也能下调S1P介导的P-gp表达逆转K562/Glv细胞对格列卫耐药,为一较有前景的肿瘤治疗候选化合物。

关键词： echinomycin P-糖蛋白酪氨酸激酶鞘氨醇激酶机制 K562/Glv(耐格列卫的K562细胞)

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Evaluation of hypoxia inducible factor targeting pharmacological drugs as antileishmanial agents

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Asian Pacific Journal of Tropical Medicine 2016年第7期9卷 633-638页

作者： Marina Dal’Bo Pelegrini Juliana Biar Pereira Solange dos Santos Costa Myriam Janeth Salazar Terreros Adriana Degrossoli Selma Giorgio Department of Animal Biology Biology InstituteUniversidade Estadual de CampinasCampinasSao PauloBrazil

Objective:To evaluate whether hypoxia inducible factor(HIF-1α) targeting pharmacological drugs,echinomycin,resveratrol and CdCl_2 which inhibit HIF-1α stimulation,and mimosine,which enhances the stability of HIF-1α present antileishmanial ***:The leishmanicidal effect of drugs was evaluated in mouse macrophages and Balb/c mouse model for cutaneous ***:Resveratrol and CdCl_2 reduced the parasite load [IC50,(27.3±2.25) μM and(24.8±0.95) μM,respectively].The IC50 value of echinomycin was(22.7±7.36) nM and mimosine did not alter the parasite load in primary *** macrophage viability IC50 values for resveratrol,echinomycin and CdCl_2 and mimosine were >40 μM,>100 nM,> 200 μM and>2 000 μM,*** vivo no differences between cutaneous lesions from control,resveratrol-and echinomycin-treated Balb/c mice were ***:Resveratrol,echinomycin and CdCl_2 reduce parasite survival in *** HIF-1α targeting pharmacological drugs require further study to more fully determine their anti-Leishmania potential and their role in therapeutic strategies.

关键词： Leishmaniosis Hypoxia inducible factor Resveratrol echinomycin CdCl2 Mimosine

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